專利名稱：包含次級輸出信號的基于斜率的補(bǔ)償?shù)闹谱鞣椒?br> 包含次級輸出信號的基于斜率的補(bǔ)償相關(guān)申請的參考本申請要求2010年6月7日提交的、名稱為“Slope-Based CompensationIncluding Secondary Output Signals (包含次級輸出信號的基于斜率的補(bǔ)償)”的美國臨時(shí)申請N0.61/351，988的優(yōu)先權(quán)，在此引入該美國臨時(shí)申請的全部內(nèi)容作為參考。
背景技術(shù)：
生物傳感器系統(tǒng)提供對于例如全血、血清、血漿、尿液、唾液、間質(zhì)液(interstitial fluid)或細(xì)胞內(nèi)液(intracellular fluid)等生物流體的分析。一般而言，這樣的系統(tǒng)包括用于分析與測試傳感器接觸的樣品的測量裝置。通常，該樣品處于液體形式，并且除了可以是生物流體之外，也可以是生物流體的衍生物，例如提取物、稀釋物、濾出液或復(fù)原的沉淀物(reconstituted precipitate)等。通過生物傳感器系統(tǒng)執(zhí)行的上述分析確定了生物流體中的一種或多種分析物例如醇、葡萄糖、尿酸、乳酸鹽/酯、膽固醇、膽紅素、游離脂肪酸、甘油三酯、蛋白質(zhì)、酮、苯丙氨酸或酶的存在和/或濃度。該分析在對生理學(xué)異常的診斷和治療中可能有用。例如，糖尿病患者可以使用生物傳感器系統(tǒng)來確定全血中的葡萄糖水平，以便對飲食和/或用藥做出調(diào)整。生物傳感器系統(tǒng)可以被設(shè)計(jì)成用于分析一種或多種分析物并且可以使用不同體積的生物流體。一些系統(tǒng)可以分析單滴全血,例如按體積從0.25至15微升(μ L)。生物傳感器系統(tǒng)可以是利用臺式(bench-top)測量裝置、便攜式測量裝置以及類似測量裝置來實(shí)現(xiàn)的。便攜式測量裝置可以是手持的，且能夠?qū)悠分械囊环N或多種分析物進(jìn)行定性和/或定量。便攜式測量系統(tǒng)的例子包括紐約州塔里敦市(Tarrytown,New York)的拜爾健康護(hù)理有限責(zé)任公司(Bayer Healthcare)的Ascensia 、Breeze 和EHte 計(jì)量儀，而臺式測量系統(tǒng)的例子包括可從德克薩斯州奧斯汀市(Austin, Texas)的CH儀器公司(CH Instruments)得到的電化學(xué)工作站。在電化學(xué)生物傳感器系統(tǒng)中，分析物濃度是由電信號確定的，該電信號是當(dāng)將輸入信號施加于樣品時(shí)，由分析物或響應(yīng)于分析物的物種的氧化/還原反應(yīng)或氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生的。該輸入信號可以是電位或電流，并且可以是恒定的、變化的或者它們的組合，例如當(dāng)以DC(直流)信號偏移來施加AC(交流)信號時(shí)。該輸入信號可以作為單個(gè)脈沖而應(yīng)用，或可以是多個(gè)脈沖、序列或循環(huán)的形式。酶或類似物種可以添加到樣品中以增強(qiáng)在氧化還原反應(yīng)期間內(nèi)從第一物種到第二物種的電子轉(zhuǎn)移。該酶或類似物種可以與單種分析物起反應(yīng)，從而為所產(chǎn)生的輸出信號的一部分提供特異性。可以使用介體來維持該酶的氧化態(tài)。電化學(xué)生物傳感器系統(tǒng)通常包括這樣的測量裝置:該測量裝置具備與測試傳感器中的電導(dǎo)體連接的電觸點(diǎn)。這樣的電導(dǎo)體可以由例如固體金屬、金屬膏、導(dǎo)電碳、導(dǎo)電碳膏、導(dǎo)電聚合物等導(dǎo)電材料制造。該電導(dǎo)體一般與延伸至樣品貯存池中的工作電極、反電極、參考電極和/或其他電極連接。一個(gè)或多個(gè)電導(dǎo)體也可以延伸到樣品貯存池中以提供上述那些電極未能提供的功能。該測量裝置將輸入信號通過電觸點(diǎn)施加給測試傳感器的電導(dǎo)體。這些電導(dǎo)體將該輸入信號通過上述電極傳送至存在于樣品貯存池內(nèi)的樣品中。分析物的氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生了響應(yīng)于輸入信號的電輸出信號。來自條帶(strip)的該電輸出信號可以是電流(利用電流分析法或伏安法時(shí)產(chǎn)生的)、電位(利用電位測定法/電流測定法時(shí)產(chǎn)生的)或累積的電荷(利用電量分析法時(shí)產(chǎn)生的)。該測量裝置可以具備用于測量輸出信號和將輸出信號與生物流體中的一種或多種分析物的存在和/或濃度關(guān)聯(lián)起來的處理能力。在電量分析法中，將電位施加于樣品上以用于徹底地氧化或還原該分析物。一種利用電量分析法的生物傳感器系統(tǒng)在美國專利第6，120，676號中被描述過。在電流分析法中，恒定電位(電壓)的電信號被施加于測試傳感器的電導(dǎo)體上，且被測量的輸出信號是電流。利用電流分析法的生物傳感器系統(tǒng)在美國專利第5，620，579號；第5，653，863號；第6，153, 069號和第6，413, 411號中被描述過。在伏安法中，變化的電位被施加于生物流體的樣品上。在門控電流分析法和門控伏安法中，可以使用脈沖輸入，如同專利文獻(xiàn)W02007/013915和W02007/040913中分別描述的那樣。在許多生物傳感器系統(tǒng)中，測試傳感器可以適用于在生命有機(jī)體的外部或內(nèi)部予以使用，或者可以部分地進(jìn)入生命有機(jī)體內(nèi)部予以使用。當(dāng)在生命有機(jī)體外部予以使用時(shí)，生物流體的樣品可以被引入到該測試傳感器的樣品貯存池中?？梢栽诖治龅臉悠繁灰胫?、被引入之后或被引入期間內(nèi)將該測試傳感器放入到測量裝置中。當(dāng)測試傳感器進(jìn)入或部分地進(jìn)入生命有機(jī)體內(nèi)部時(shí)，該測試傳感器可以是連續(xù)不斷地浸入樣品中或該樣品可以間歇性地被引入到條帶中。該測試傳感器可以包括這樣的貯存池:其部分地隔離一些量的樣品，或?qū)悠肥情_放的。當(dāng)處于開放形式時(shí)，該條帶可以采取被放置成與生物流體接觸的纖維或其他結(jié)構(gòu)形式。同樣，樣品可以連續(xù)不斷地流過該條帶(例如用于連續(xù)監(jiān)測)，或是間斷性的(例如用于間歇監(jiān)測)，以供分析。生物傳感器系統(tǒng)在對生物流體進(jìn)行分析的期間可以提供包括一個(gè)或多個(gè)誤差的分析輸出信號。這些誤差可能在異常的輸出信號中被反映出來，例如當(dāng)輸出信號的一個(gè)部分或多個(gè)部分或整個(gè)輸出信號未響應(yīng)于或不正確地響應(yīng)于樣品中的分析物濃度時(shí)。這些誤差可能來自一個(gè)或多個(gè)因素，例如樣品的物理性質(zhì)、樣品的環(huán)境狀況、系統(tǒng)的工作條件等等。樣品的物理性質(zhì)包括紅細(xì)胞壓積(紅血球)濃度、干擾物質(zhì)等等。干擾物質(zhì)包括抗壞血酸、尿酸、對乙酰氨基酚等等。樣品的環(huán)境狀況包括溫度等等。系統(tǒng)的工作條件包括:當(dāng)樣品量不是足夠大時(shí)造成的未充滿情況、樣品的緩慢填充情況、在樣品與傳感器條帶中的一個(gè)或多個(gè)電極之間的間歇電觸點(diǎn)、與分析物相互作用的試劑的降解，等等。也可能存在有其他的引起誤差的因素或因素組合。分析輸出信號被生物傳感器系統(tǒng)用來測定該樣品中的分析物的濃度。除了確定出分析輸出信號之外，可以從樣品或其他方面確定出次級輸出信號，并且該次級輸出信號可以被生物傳感器系統(tǒng)用來減少分析中的誤差。這樣的次級輸出信號可以是由用于測定樣品中的分析物濃度的上述電極或由附加電極來決定的。附加電極可以包括與用于測定樣品中的分析物濃度的那些電極一樣的試劑成分、或不同的試劑成分，或不具有試劑成分。次級輸出信號也可以是根據(jù)熱電偶等來確定的。例如，可以使用與干擾物起反應(yīng)的試劑成分，或者可以使用不具備試劑成分的電極，來研究樣品的一種或多種物理性質(zhì)例如全血紅細(xì)胞壓積。生物傳感器系統(tǒng)的測量性能是在準(zhǔn)確度和/或精確度方面進(jìn)行定義的。在準(zhǔn)確度和/或精確度方面的提高就提供了該系統(tǒng)的在測量性能方面的改善以及在偏倚(bias)方面的降低。準(zhǔn)確度可以用該傳感器系統(tǒng)的分析物讀數(shù)與參考分析物讀數(shù)進(jìn)行比較時(shí)出現(xiàn)的偏倚來表示，越大的偏倚值表示越小的準(zhǔn)確度。精確度可以用多次分析物讀數(shù)的偏倚相對于平均值的差異或離散度來表示。偏倚是關(guān)于生物流體的分析物濃度由生物傳感器系統(tǒng)確定的一個(gè)或多個(gè)值與一個(gè)或多個(gè)公認(rèn)參考值之間的差別。所以，分析中的一個(gè)或多個(gè)誤差導(dǎo)致了由生物傳感器系統(tǒng)測定的分析物濃度的偏倚。偏倚可以用“絕對偏倚”或“百分比偏倚”來表示。絕對偏倚可以用測量單位例如mg/dL(毫克/分升)來表示，而百分比偏倚可以用絕對偏倚值相對于參考值的百分比來表示。在ISO標(biāo)準(zhǔn)(IS0-2003E)下，使用絕對偏倚來表示小于75毫克/分升的葡萄糖濃度中的誤差，而使用百分比偏倚來表示75毫克/分升以上的葡萄糖濃度中的誤差?！敖M合偏倚”項(xiàng)(表示為偏倚/百分比偏倚)表示用于小于75毫克/分升的葡萄糖濃度的絕對偏倚和用于75毫克/分升以上的葡萄糖濃度的百分比偏倚。對于分析物濃度的公認(rèn)參考值可以是利用參考儀器獲得的，該參考儀器例如是可從俄亥俄州黃泉市(Yellow Springs, Ohio)的 YSI Inc.公司獲得的 YSI2300 STAT PLUSx,紅細(xì)胞壓積偏倚指的是關(guān)于包含不同紅細(xì)胞壓積水平的樣品，由參考儀器得到的參考葡萄糖濃度與由生物傳感器系統(tǒng)得到的葡萄糖實(shí)驗(yàn)讀數(shù)之間的差異。參考值與從該系統(tǒng)得到的值之間的差異是由具體全血樣品之間的變化的紅細(xì)胞壓積水平引起的，并且一般可以表示為由下列等式給出的百分比:1^Hct-Bias (即百分比Hct偏倚)=100% X (Gm-Gref)/GMf，其中Gn^PGref分別是關(guān)于任一紅細(xì)胞壓積水平的所測定葡萄糖濃度讀數(shù)和參考葡萄糖濃度讀數(shù)。1^Hct-Bias的絕對值越大，則樣品的紅細(xì)胞壓積水平(表示為％ Hct:紅血球體積/樣品體積的百分比)在所測定的葡萄糖濃度的準(zhǔn)確度和/或精確度方面就下降得就越多。例如，如果所要分析的是包含同樣的葡萄糖濃度但是紅細(xì)胞壓積水平分別為20%、40%、60%的全血樣 品，那么該系統(tǒng)基于一套校準(zhǔn)常數(shù)(例如包含40%紅細(xì)胞壓積的全血樣品的斜率和截距)將會報(bào)告出三個(gè)不同葡萄糖讀數(shù)。因此，即使全血葡萄糖濃度都是一樣的，但是系統(tǒng)也會報(bào)告出20%紅細(xì)胞壓積的全血樣品比40%紅細(xì)胞壓積的全血樣品包含更多葡萄糖，且60 %紅細(xì)胞壓積的全血樣品比40 %紅細(xì)胞壓積的全血樣品包含更少的葡萄糖?！凹t細(xì)胞壓積靈敏度”是在分析時(shí)樣品的紅細(xì)胞壓積水平的改變對偏倚值的影響程度的體現(xiàn)。紅細(xì)胞壓積靈敏度可以定義為每單位百分比紅細(xì)胞壓積的組合偏倚的數(shù)值，也就是bias/% -bias per% Hct (每單位％ Hct的偏倚/百分比偏倚)。許多生物傳感器系統(tǒng)包括一個(gè)或多個(gè)方法來校正與分析相關(guān)的誤差。從帶有誤差的分析獲得的濃度值可能是不準(zhǔn)確的。因此，對這些分析進(jìn)行校正的能力可以提高所獲取的濃度值的準(zhǔn)確度及精確度。誤差校正系統(tǒng)可以補(bǔ)償一個(gè)或多個(gè)誤差，例如與參考溫度或參考紅細(xì)胞壓積值不同的樣品溫度或樣品紅細(xì)胞壓積水平。傳統(tǒng)的誤差補(bǔ)償系統(tǒng)各有利弊，都不是很理想。傳統(tǒng)的系統(tǒng)通常定向于對特定類型的誤差(例如溫度，或者紅細(xì)胞壓積)進(jìn)行檢測和響應(yīng)。這樣的系統(tǒng)一般不具備對多個(gè)誤差來源進(jìn)行補(bǔ)償?shù)哪芰蛲瑫r(shí)使用分析輸出信號和次級輸出信號進(jìn)行補(bǔ)償?shù)哪芰?。這些系統(tǒng)通常也缺乏基于從特定樣品得到的輸出信號來改變對誤差的補(bǔ)償?shù)哪芰ΑＲ虼?，傳統(tǒng)的生物傳感器系統(tǒng)可以提供的分析結(jié)果中的所測定的分析物濃度值，沒有達(dá)到所期望的測量性能限度的范圍。因而，對改善的生物傳感器系統(tǒng)一直存在需求，尤其是需要那些能夠?qū)悠分械姆治鑫餄舛忍峁┰絹碓綔?zhǔn)確和/或精確的測定結(jié)果的系統(tǒng)。本發(fā)明的系統(tǒng)、裝置和方法克服了與傳統(tǒng)生物傳感器系統(tǒng)相關(guān)的至少一項(xiàng)缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種生物傳感器系統(tǒng)，其利用響應(yīng)于一個(gè)或多個(gè)誤差(該誤差會使所測定的分析物濃度發(fā)生偏倚)的一個(gè)或多個(gè)指數(shù)函數(shù)(index function)，調(diào)整了用于根據(jù)分析輸出信號和/或次級輸出信號來測定生物樣品中的分析物濃度的相關(guān)性。偏倚可以用從一個(gè)或多個(gè)誤差參數(shù)得到的斜率偏差以及歸一化斜率偏差來表示。斜率偏差可以利用從上述誤差參數(shù)得到的一個(gè)或多個(gè)指數(shù)函數(shù)來確定。指數(shù)函數(shù)的一個(gè)或多個(gè)項(xiàng)可以包括從分析輸出信號提取的誤差參數(shù)或獨(dú)立于分析輸出信號的誤差參數(shù)。在對樣品中的分析物濃度進(jìn)行測定的方法中，產(chǎn)生了響應(yīng)于樣品中分析物濃度的輸出信號。確定了從至少一個(gè)誤差參數(shù)得到的至少一個(gè)斜率偏差，并且根據(jù)至少一個(gè)分析輸出信號和至少一個(gè)斜率補(bǔ)償?shù)仁絹泶_定樣品中的分析物濃度。所述斜率補(bǔ)償?shù)仁巾憫?yīng)于至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)，并且包括至少一個(gè)參考相關(guān)性和至少一個(gè)斜率偏差。所述斜率補(bǔ)償?shù)仁娇梢员挥脕?通過利用斜率補(bǔ)償?shù)仁叫Ｕ蠢眯甭恃a(bǔ)償?shù)仁蕉鴾y定的分析物濃度，來測定樣品中的分析物濃度。樣品中的分析物濃度可以通過如下方式予以測定:利用斜率補(bǔ)償?shù)仁剑瑢⒎治鲚敵鲂盘柵c生物樣品中的分析物濃度關(guān)聯(lián)起來的相關(guān)性進(jìn)行調(diào)整。樣品中的分析物濃度可以通過如下方式來予以測定:利用斜率補(bǔ)償?shù)仁剑瑢λ鲋辽僖粋€(gè)分析輸出信號進(jìn)行調(diào)整。所述至少一個(gè)斜率偏差可以根據(jù)預(yù)測因子函數(shù)f (predictor)來確定。f (predictor)包括指數(shù)函數(shù)并且將至少一個(gè)誤差參數(shù)與所述斜率偏差值關(guān)聯(lián)起來。上述反應(yīng)可以是電化學(xué)的氧化還原反應(yīng)。用于測定樣品中的分析物濃度的生物傳感器系統(tǒng)包括測量裝置和測試傳感器。測量裝置具有處理器，該處理器連接到傳感器接口和存儲介質(zhì)。測試傳感器具有與由該傳感器形成的貯存池鄰接的樣品接口。處理器通過傳感器接口確定響應(yīng)于樣品中分析物濃度的輸出信號值。處理器從誤差參數(shù)確定至少一個(gè)斜率偏差值，并且利用所述至少一個(gè)斜率偏差值和至少一個(gè)存在于存儲介質(zhì)中的參考相關(guān)性來補(bǔ)償該輸出信號值。生物傳感器系統(tǒng)利用響應(yīng)于誤差參數(shù)的至少一個(gè)斜率偏差值來調(diào)整分析物濃度與輸出信號之間的相關(guān)性。處理器響應(yīng)于從樣品接口獲得的輸出信號，根據(jù)經(jīng)過斜率調(diào)整的相關(guān)性來確定分析物濃度。在用于測定樣品中的分析物濃度的另一種方法中，從樣品中產(chǎn)生了 一個(gè)或多個(gè)輸出信號。確定了至少一個(gè)復(fù)合指數(shù)函數(shù)，其中該復(fù)合指數(shù)函數(shù)響應(yīng)于從次級輸出信號獲得的誤差參數(shù)。樣品中的分析物濃度是根據(jù)輸出信號響應(yīng)于所述至少一個(gè)復(fù)合指數(shù)函數(shù)來確定的。通過研究下面的附圖和詳細(xì)描述，本發(fā)明的其他系統(tǒng)、方法、特征及優(yōu)勢對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將會是或?qū)兊蔑@而易見的。所有這些額外的系統(tǒng)、方法、特征和優(yōu)勢都應(yīng)當(dāng)被包括在本說明書內(nèi)且落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。


本發(fā)明通過參照下列附圖和描述可以被更透徹地理解。附圖中的元件不一定必須按比例，重點(diǎn)是用于解釋本發(fā)明的原理。圖1A表示的是用于測定樣品中的分析物濃度的方法。圖2A表示的是包括多個(gè)脈沖的門控脈沖序列，其中輸入信號被施加給工作電極和反電極。圖2B表示的是包括多個(gè)脈沖的門控脈沖序列，其中輸入信號被施加給工作電極和反電極，并且其中第二輸入信號被施加給附加電極以產(chǎn)生次級輸出信號。圖2C描繪的是利用附加電極從包括0% -Hct、20% -Hct、45% -Hct或70% -Hct的多個(gè)血樣中測量的次級輸出信號電流。圖3A描繪的是Λ S與響應(yīng)于比率指數(shù)(ratio index) R5/4的指數(shù)函數(shù)的相關(guān)性。圖3B描繪的是百分比偏倚與將比率誤差參數(shù)(R5/4)與斜率關(guān)聯(lián)起來的指數(shù)函數(shù)之間的相關(guān)性。圖3C描繪的是基于斜率的指數(shù)函數(shù)和基于截距的指數(shù)函數(shù)，這些指數(shù)函數(shù)把由附加電極測量的次級輸出信號電流的誤差參數(shù)與樣品的％ -Hct關(guān)聯(lián)起來。圖4A顯示的是包括不同的葡萄糖濃度且紅細(xì)胞壓積含量分別為0% -Hct,20% -Hct、45% -Hct和70% -Hct的多個(gè)全血樣品的偏倚的降低。圖4B描繪的是Scal、Shyp、AS、ACOT、Acal及ΛΑ之間的關(guān)系。圖5Α顯示的是針對含有不同的葡萄糖濃度且紅細(xì)胞壓積含量分別為0% -Hct,20% -Hct,45% -Hct和70 % -Hct的多個(gè)全血樣品，Λ S/Seal和由附加電極得到的次級輸出信號電流(Hct)之間的關(guān)系。圖5B顯示的是由補(bǔ)償實(shí)現(xiàn)的組合偏倚的降低。圖5C比較了對于同樣的全血樣品，利用不同的指數(shù)函數(shù)進(jìn)行斜率補(bǔ)償而得到的組合偏倚的降低。圖6A顯示了八3/^和指數(shù)函數(shù)之間的關(guān)系，該指數(shù)函數(shù)包括溫度和從附加電極得到的次級輸出信號電流(Hct)作為誤差參數(shù)。圖6B顯示的是由補(bǔ)償實(shí)現(xiàn)的組合偏倚的降低，該補(bǔ)償是利用指數(shù)函數(shù)來進(jìn)行的，該指數(shù)函數(shù)使用了溫度和由附加電極測量的次級輸出信號電流。圖6C描繪的是復(fù)合指數(shù)函數(shù)和Λ S/Scal之間的相關(guān)性。圖6D顯示的是利用復(fù)合指數(shù)函數(shù)進(jìn)行補(bǔ)償而實(shí)現(xiàn)的組合偏倚的降低。圖6Ε描繪的是復(fù)合指數(shù)函數(shù)和Λ S/Scal之間的相關(guān)性。圖6F顯示的是利用復(fù)合指數(shù)函數(shù)進(jìn)行補(bǔ)償而實(shí)現(xiàn)的組合偏倚的降低。圖7Α描繪的是用于測定生物流體樣品中的分析物濃度的生物傳感器系統(tǒng)的簡圖。
具體實(shí)施例方式生物傳感器系統(tǒng)利用指數(shù)函數(shù)對用于根據(jù)輸出信號來測定生物樣品中的分析物濃度的相關(guān)性進(jìn)行調(diào)整，這樣的指數(shù)函數(shù)是從分析輸出信號的中間信號提取的和/或是從次級輸出信號得到的。中間信號可以是分析輸出信號的一個(gè)或多個(gè)部分，或諸如此類。次級輸出信號響應(yīng)于生物樣品的物理特性或環(huán)境特性。除了該補(bǔ)償系統(tǒng)在對復(fù)雜生物樣品進(jìn)行分析時(shí)提供了實(shí)質(zhì)的好處之外，該補(bǔ)償系統(tǒng)還可以被用來改善其他類型的分析的測量性倉泛。與利用輸出信號得到的分析物濃度相關(guān)的百分比偏倚可以用從一個(gè)或多個(gè)誤差參數(shù)得到的一個(gè)或多個(gè)斜率偏差來表示。輸出信號的含誤差部分被反映在輸出信號的假定斜率與參考相關(guān)性的斜率之間的偏差中。通過從一個(gè)或多個(gè)誤差參數(shù)確定反映出該斜率偏差的一個(gè)或多個(gè)值，分析的測量性能可以得到提高。預(yù)測因子函數(shù)、指數(shù)函數(shù)和/或復(fù)合指數(shù)函數(shù)對應(yīng)于分析物濃度與輸出信號之間的相關(guān)性因分析中一個(gè)或多個(gè)誤差而引起的百分比偏倚。針對分析物濃度分析中的一個(gè)或多個(gè)誤差，預(yù)測因子函數(shù)對所測量的分析物濃度進(jìn)行補(bǔ)償。這樣的誤差會導(dǎo)致所測定的分析物濃度的偏差，因此降低了所測定的分析物濃度的準(zhǔn)確度和/或精確度。可以使用一個(gè)或多個(gè)預(yù)測因子函數(shù)。完全地與總的斜率偏差相關(guān)聯(lián)的預(yù)測因子函數(shù)將會提供對分析物濃度的最終的總的誤差補(bǔ)償。這種假定的、完全相關(guān)聯(lián)的預(yù)測因子函數(shù)可被用于補(bǔ)償分析中的全部誤差，而不需要知道造成總的斜率偏差且進(jìn)而造成了所測定的分析物濃度的偏倚的確切原因。預(yù)測因子函數(shù)包括至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)，而且該(這些)指數(shù)函數(shù)中的一個(gè)或多個(gè)可以是復(fù)合的。指數(shù)函數(shù)響應(yīng)于至少一個(gè)誤差參數(shù)。指數(shù)函數(shù)可以是與誤差參數(shù)(例如紅細(xì)胞壓積或溫度)相關(guān)聯(lián)的計(jì)算值，并且代表這個(gè)誤差參數(shù)對偏倚的影響。指數(shù)函數(shù)可以在實(shí)驗(yàn)上被確定為相對于參考斜率的偏差與誤差參數(shù)之間的曲線圖的回歸式或其他等式。因此，指數(shù)函數(shù)代表該誤差參數(shù)對斜率偏差的影響。復(fù)合指數(shù)函數(shù)包括用加權(quán)系數(shù)修正后的項(xiàng)的組合。復(fù)合指數(shù)函數(shù)內(nèi)所包括的各項(xiàng)可以利用一個(gè)或多個(gè)排除測試來選出。誤差參數(shù)可以是響應(yīng)于輸出信號中的一個(gè)或多個(gè)誤差的任何值。誤差參數(shù)可以是從對分析物的分析中得到的值，例如從分析輸出信號得到的中間信號；或者誤差參數(shù)可以是從獨(dú)立于分析輸出信號的次級輸出信號得到的值，例如來自熱電偶電流或電壓、附加電極電流或電壓等等。因此，誤差參數(shù)可以是從分析過程的輸出信號直接或間接地提取得到的和/或獨(dú)立于分析輸出信號而獲得的。其他的誤差參數(shù)可以是從這些或其他的分析輸出信號或次級輸出信號確定的。任意誤差參數(shù)可以被用來形成用于構(gòu)成指數(shù)函數(shù)的一個(gè)或一些項(xiàng)，例如如同在2008年12月6日提交的、名稱為“Slope-Based Compensation(基于斜率的補(bǔ)償)”的國際專利申請公布第W02009/108239號等中描述的那樣。利用指數(shù)函數(shù)和斜率偏差值進(jìn)行誤差校正的更多細(xì)節(jié)處理也可以在這篇公布文獻(xiàn)中找到。斜率偏差可以被歸一化以便減小輸出信號的變化在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的影響，改善輸出信號的變動的區(qū)別，使輸出信號的測量結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)化，或是達(dá)到上述優(yōu)點(diǎn)的組合等等。既然斜率偏差可以被歸一化，那么指數(shù)函數(shù)也可以用斜率偏差與參考相關(guān)性的斜率之間的關(guān)系式來表示。在歸一化過程中，用變量對斜率偏差、指數(shù)函數(shù)或其他參數(shù)進(jìn)行調(diào)整(相乘、相除等等)，從而減小該參數(shù)的變化在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的影響，改善該參數(shù)的變動的區(qū)別，使參數(shù)的測量結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)化，或者是達(dá)到以上優(yōu)點(diǎn)的組合等等。預(yù)測因子函數(shù)或指數(shù)函數(shù)與斜率偏差之間的相關(guān)性越大，則分析過程中對誤差進(jìn)行校正的作用越好。當(dāng)指數(shù)函數(shù)包括由加權(quán)系數(shù)修正的項(xiàng)的組合時(shí),該指數(shù)函數(shù)是復(fù)合的。上述組合優(yōu)選是線性組合，但為各項(xiàng)提供了加權(quán)系數(shù)的其他組合方法也可以被使用。每項(xiàng)可以包括一個(gè)或多個(gè)誤差參數(shù)。使用預(yù)測因子函數(shù)和復(fù)合指數(shù)函數(shù)來進(jìn)行分析物分析的更細(xì)節(jié)處理可以在2009年12月8日提交的、名稱為“Complex Index Functions (復(fù)合指數(shù)函數(shù))”的國際申請第PCT/US2009/067150號中查到。圖1A表現(xiàn)的是用于測定生物流體樣品中的分析物濃度的方法。在步驟102中，生物傳感器系統(tǒng)響應(yīng)于生物流體樣品中的分析物的氧化/還原(氧化還原)反應(yīng)而產(chǎn)生次級輸出信號和/或分析輸出信號。在步驟104中，該生物傳感器系統(tǒng)測量出次級輸出信號和分析輸出信號。在步驟106中，根據(jù)輸出信號和包括至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)的斜率補(bǔ)償?shù)仁絹泶_定分析物濃度。斜率補(bǔ)償?shù)仁娇梢耘c至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)以及輸出信號一起使用，從而根據(jù)輸出信號來測定樣品中的分析物濃度，或者，斜率補(bǔ)償?shù)仁娇梢员挥脕硇Ｕ治鑫餄舛?，并且與傳統(tǒng)的生物傳感器相比可以提供更好的測量性能。在步驟108中，分析物濃度可以被顯示出來，可以被存儲以供日后查閱，和/或可以被用于額外的計(jì)算。在圖1A的步驟102中，生物傳感器系統(tǒng)響應(yīng)于生物流體樣品中的分析物的氧化/還原(氧化還原)反應(yīng)而產(chǎn)生分析輸出信號和次級輸出信號。該輸出信號可以利用電化學(xué)傳感器或光學(xué)傳感器系統(tǒng)來產(chǎn)生。在圖1A的步驟104中，生物傳感器系統(tǒng)測量出次級輸出信號和/或分析輸出信號。該系統(tǒng)可以連續(xù)地或間歇地測量輸出信號。例如，該生物傳感器系統(tǒng)在門控安培輸入信號的各脈沖的期間內(nèi)間歇地測量分析輸出信號，從而在每個(gè)脈沖期間內(nèi)記錄了多個(gè)電流值。次級輸出信號可以在分析輸出信號被測量之前、期間或之后進(jìn)行測量。該系統(tǒng)可以將輸出信號顯示于顯示器上，和/或可以將一個(gè)或多個(gè)輸出信號或輸出信號的某些部分存儲于存儲元件上。圖2A表現(xiàn)的是包括多個(gè)脈沖的門控脈沖序列，其中輸入信號被施加給工作電極和反電極。由脈沖引起的分析輸出信號電流值被描繪于各脈沖之上。中間信號電流值被描繪成實(shí)心圓。每一個(gè)i值都是響應(yīng)于輸入信號的分析輸出信號的電流值。i值的下標(biāo)的第一個(gè)數(shù)字表示脈沖序號，下標(biāo)的第二個(gè)數(shù)字表示當(dāng)電流值被測量時(shí)輸出信號的次序。例如，
I2,3表示在第二個(gè)脈沖中測量的第三個(gè)電流值。如圖2A所描繪，指數(shù)函數(shù)可以包括從中間的分析輸出信號提取的比率。例如，中間信號值可以在單個(gè)的脈沖信號衰減周期內(nèi)相比，以提供脈沖內(nèi)的比率，例如比率R3 = i3,3/i3 i，R4= i4 3/i4 i等等。在另一實(shí)例中，中間信號值可以在分離的脈沖信號衰減周期之間相比，例如比率 R3/2 = i3,3/i2,3, R4/3 = i4,3/i3,3 等等。如圖2A所描繪，指數(shù)函數(shù)也可以包括從分析輸出信號提取的比率的組合。在一個(gè)實(shí)例中，指數(shù)函數(shù)可以包括比率之間的比率，例如比率Rati03/2 = R3/R2，比率Ratio4/3 =R4/R3等等。在另一個(gè)實(shí)例中，指數(shù)函數(shù)可以包括指數(shù)的組合。例如，復(fù)合指數(shù)Index-1可以被表示為Index-1 = R4/3_Ratio3/2。在另一個(gè)實(shí)例中，復(fù)合指數(shù)Index-2可以表示為Index-2 = (R4/3)p-(Ratio3/2)%其中 p 和 q 分別為正數(shù)。圖2B表現(xiàn)的是包括多個(gè)脈沖的門控脈沖序列，其中輸入信號被施加給工作電極和反電極，并且其中第二輸入信號被施加給附加電極以產(chǎn)生次級輸出信號。被施加給附加電極的輸入信號是在分析輸入信號完成之后被施加的，但是也可以在其他時(shí)間里被施加。圖2C描繪的是利用附加電極從包括0%、20%、45%或70% -Hct的多個(gè)血樣中測量的次級輸出信號電流。在這一情況下，相關(guān)性是由二次多項(xiàng)式的形式來表現(xiàn)的，但是也可以使用線性相關(guān)性或其他相關(guān)性。例如，由測試傳感器的附加電極從大約20% -Hct含量的血樣測量到的次級輸出信號電流大約是2500mV。因此，從附加電極得到的電流值可以被用于如下指數(shù)函數(shù)中:該指數(shù)函數(shù)將從附加電極測量得到的電流值與樣品的％ -Hct關(guān)聯(lián)起來。復(fù)合指數(shù)函數(shù)的例子表示如下:f (CIndex) =(Hct) + (a3) (R4/3) + (a4) (R5/4) + (a5) (R6/5) + (a6)(R6/4) + (a7) (Hct) (Graw) + (a8) (R4/3) (Graw) + (a9) (R5/3) (Graw) + (a10) (R6/5) (Graw)+ (an)(R6/4) (Graw) + (a12) (Temp) (Hct) + (a13) (Temp) (R5/3) + (a14) (Temp) (R6/5) + (a15) (Hct)(R5/4) + (a16) (Hct) (R6/5) + (a17) (Hct) (R6/4) +...，其中ai是常數(shù)，a2至a17分別是加權(quán)系數(shù)，Graw是沒有經(jīng)過補(bǔ)償?shù)臉悠分兴鶞y定的分析物濃度，Temp是溫度，而Hct是來自附加電極的電流。每一個(gè)加權(quán)系數(shù)(a2至a17)后面是它的相關(guān)的項(xiàng)。在這個(gè)復(fù)合指數(shù)函數(shù)中至少存在三種基本類型的項(xiàng):(I)從分析輸出信號提取得到的單個(gè)比率指數(shù)，例如R3/2和R4/3 ;(2)從分析輸出信號提取得到的比率指數(shù)與溫度、Hct電流和/或Gmw之間的交互作用項(xiàng)，例如(Temp) (R5/3)和(R4/3) (Graw);以及(3)溫度、Hct或Graw。各項(xiàng)可以包括除誤差參數(shù)以外的值，包括Gmw在內(nèi)。也可以使用其他項(xiàng)，包括但不限于如前文描述的復(fù)合指數(shù)函數(shù)。當(dāng)這些項(xiàng)被替換為適當(dāng)?shù)闹禃r(shí)，復(fù)合指數(shù)函數(shù)就可以被解出從而提供復(fù)合指數(shù)值?？梢詫Χ鄠€(gè)項(xiàng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，從而確定一個(gè)或多個(gè)常數(shù)和加權(quán)系數(shù)。包括MINITAB (MINTAB，I NC.，State College, PA)的統(tǒng)計(jì)軟件包可以被用來執(zhí)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。要包含在復(fù)合指數(shù)函數(shù)中的項(xiàng)可以是通過一個(gè)或多個(gè)數(shù)學(xué)方法挑選的，以確定各潛在項(xiàng)的排除值。于是，一個(gè)或多個(gè)排除測試被應(yīng)用到排除值中以識別要從復(fù)合指數(shù)函數(shù)中排除的項(xiàng)。例如，標(biāo)志著如果從復(fù)合指數(shù)函數(shù)中排除該項(xiàng)則會對復(fù)合指數(shù)函數(shù)與斜率偏差之間的相關(guān)性造成影響的概率的P值可以在排除測試下被用作排除值以排除復(fù)合指數(shù)函數(shù)中的一些項(xiàng)。因此，從復(fù)合指數(shù)函數(shù)中移除一些不會意外地影響復(fù)合指數(shù)函數(shù)與斜率偏差之間的相關(guān)性的項(xiàng)，這能夠讓復(fù)合指數(shù)函數(shù)與斜率偏差之間具有所需的相關(guān)性。利用排除值和測試以選擇用于復(fù)合指數(shù)函數(shù)的項(xiàng)的更細(xì)節(jié)論述可以在2009年12月8日提交的、名稱為“Complex Index Functions (復(fù)合指數(shù)函數(shù))”的國際申請第PCT/US2009/067150 號中查到。常數(shù)可以由回歸式或其他數(shù)學(xué)方法來確定。雖然在復(fù)合指數(shù)函數(shù)中顯示了單個(gè)常數(shù)，但常數(shù)不是必須的；可以使用多于一個(gè)的常數(shù)，并且常數(shù)可以等于O。因此，復(fù)合指數(shù)函數(shù)中可以含有也可以不含有一個(gè)或多個(gè)常數(shù)。在構(gòu)成預(yù)測因子函數(shù)時(shí)一個(gè)或多個(gè)常數(shù)也可以與復(fù)合指數(shù)函數(shù)相結(jié)合，例如后文中所述的常數(shù)Iv雖然可以使用一個(gè)具有加權(quán)系數(shù)的項(xiàng)，但復(fù)合指數(shù)函數(shù)包括至少兩個(gè)由加權(quán)系數(shù)修正的項(xiàng)。加權(quán)系數(shù)是除了I或O以外的數(shù)值。優(yōu)選地，包括誤差參數(shù)的各項(xiàng)是用加權(quán)系數(shù)修正的。更優(yōu)選的是，復(fù)合指數(shù)函數(shù)的各個(gè)非常數(shù)項(xiàng)都是用加權(quán)系數(shù)修正的。加權(quán)系數(shù)可以具有正值或負(fù)值。加權(quán)系數(shù)可以是通過對從多個(gè)分析物濃度、不同的紅細(xì)胞壓積水平、不同的溫度等的組合中收集得到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理來確定。由于至少兩項(xiàng)是由加權(quán)系數(shù)修正的，因此響應(yīng)于同一誤差類型的不同項(xiàng)可以在復(fù)合指數(shù)函數(shù)中相互協(xié)同地結(jié)合。例如，如果R5/4實(shí)質(zhì)上描述的是處于高紅細(xì)胞壓積(大約40%到大約70% )的樣品中的紅細(xì)胞壓積含量，而從附加電極得到的電流值實(shí)質(zhì)上描述的是處于低紅細(xì)胞壓積(大約10%到大約40% )的樣品中的紅細(xì)胞壓積含量，則加權(quán)系數(shù)可以分配這些項(xiàng)的適當(dāng)“混合”以提供所需的對測量性能的提高。此外，任意一個(gè)不好的項(xiàng)(例如從附加電極得到的錯(cuò)誤讀數(shù))對分析的測量性能會造成不利影響的可能性會被降低。在圖1A的步驟106中，樣品中的分析物濃度可以根據(jù)輸出信號以及包括至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)的斜率補(bǔ)償?shù)仁絹泶_定。指數(shù)函數(shù)可以形成預(yù)測因子函數(shù)的一部分，也可以是復(fù)合的。指數(shù)函數(shù)可以將斜率或截距與誤差參數(shù)關(guān)聯(lián)起來。除了參考相關(guān)性等式之外，指數(shù)函數(shù)也可以被預(yù)先確定并保存在生物傳感器系統(tǒng)中。誤差參數(shù)值可以在分析之前、期間或之后予以確定。圖3A描繪的是Λ S與響應(yīng)于指數(shù)R5/4誤差參數(shù)的指數(shù)函數(shù)之間的相關(guān)性。圖3Β描繪的是百分比偏倚與指數(shù)R5/4(誤差參數(shù))之間的相關(guān)性，其中回歸等式是指數(shù)函數(shù)。在圖3B中，比率參數(shù)R5/4表示的是由分析物響應(yīng)于含有7個(gè)脈沖的門控電流分析法脈沖序列中第四脈沖和第五脈沖而產(chǎn)生的分析輸出信號電流之間的關(guān)系。比率誤差參數(shù)R5/4是從分析輸出信號確定的誤差參數(shù)的例子。圖3C描繪的是基于斜率和截距的指數(shù)函數(shù)，這些指數(shù)函數(shù)將由附加電極測量的次級輸出信號電流的誤差參數(shù)與樣品中的％ -Hct關(guān)聯(lián)起來。由附加電極測量的電流是根據(jù)次級輸出信號而確定的誤差參數(shù)的例子。因此，圖2C可以被用來根據(jù)附加電極的次級輸出信號電流確定全血樣品的％ -Hct,而圖3C中的關(guān)系可以用來確定在不同的％ -Hct下的斜率和截距。斜率補(bǔ)償?shù)仁嚼眯甭势詈头治鲚敵鲂盘杹硖峁┙?jīng)過補(bǔ)償后的樣品中的分析物濃度。斜率補(bǔ)償?shù)仁娇梢岳弥辽僖粋€(gè)表示斜率偏差的指數(shù)函數(shù)與分析輸出信號值的結(jié)合來提供經(jīng)過補(bǔ)償后的分析物濃度。斜率補(bǔ)償?shù)仁揭部梢允褂闷渌瘮?shù)和/或其他值來表示斜率偏差。斜率補(bǔ)償?shù)仁絻?yōu)選通過如下方式對誤差進(jìn)行補(bǔ)償:對輸出信號與已知的分析物濃度之間的參考相關(guān)性進(jìn)行調(diào)整，以提供經(jīng)過補(bǔ)償?shù)幕蚪?jīng)過校正的分析物濃度。如同之前參照圖2C中討論的那樣，處于來自附加電極的電流的形式的次級輸出信號可以被認(rèn)為是描述全血樣品的紅細(xì)胞壓積含量的誤差參數(shù)。樣品中的紅細(xì)胞壓積含量可以被認(rèn)為是誤差參數(shù)，因?yàn)闈舛戎抵械恼`差可能起因于在與參考相關(guān)性被確定時(shí)所對應(yīng)的紅細(xì)胞壓積含量不同的紅細(xì)胞壓積含量下進(jìn)行的分析。樣品中的紅細(xì)胞壓積含量可以根據(jù)任意來源(例如電極、計(jì)算估計(jì)值等)予以確定。因此，f (Index)Hc;t將紅細(xì)胞壓積樣品含量關(guān)聯(lián)到在如下二者之間的斜率的偏差:一者是在參考紅細(xì)胞壓積含量下確定的參考相關(guān)性斜率，另一者是在進(jìn)行分析時(shí)的紅細(xì)胞壓積含量下將會提供受紅細(xì)胞壓積影響的分析物濃度的線的假定斜率。同樣地，g(Index)Hc;t將紅細(xì)胞壓積樣品含量關(guān)聯(lián)到在如下二者之間的截距的偏差:一者是在參考紅細(xì)胞壓積含量下確定的參考相關(guān)性截距，另一者是在進(jìn)行分析時(shí)的紅細(xì)胞壓積含量下將會提供受紅細(xì)胞壓積影響的分析物濃度的線的假定截距。用于紅細(xì)胞壓積的斜率指數(shù)函數(shù)f (Index)lfct和/或用于紅細(xì)胞壓積的截距指數(shù)函數(shù)g(IndeX)Hc;t可以與參考相關(guān)性等式一起被保存在生物傳感器系統(tǒng)中。利用以截距和基于紅細(xì)胞壓積的指數(shù)函數(shù)進(jìn)行歸一化的斜率補(bǔ)償?shù)仁娇梢圆扇∫韵滦问?
Acorr = (i_Intx%_Hct)/Sx%_Hct = (1-1ntmil^g (Index) Hct) (Snml^f (Index) Hct)(等式A)，其中Intx%_Hrt是在χ-% Hct處的截距，Sx%_Het是在χ-% Hct處的斜率，Intnml是歸一化的截距，g (Index)lfct是針對％ -Hct的基于截距的指數(shù)函數(shù)，Snml是歸一化的斜率，并且f (Index)Hc;t是針對％ -Hct的基于斜率的指數(shù)函數(shù)。因此，指數(shù)函數(shù)被用來將紅細(xì)胞壓積同時(shí)關(guān)聯(lián)到斜率和截距。該關(guān)系以歸一化斜率Snml = S/Sref_Hct的形式以及附加的歸一化截距Intnml = Int/IntMf_Hrt來表示可歸因于紅細(xì)胞壓積影響的斜率偏差。該關(guān)系也假定百分比紅細(xì)胞壓積-Hct)是僅有的誤差來源，并且歸一化是針對參考％ -Hct進(jìn)行的。然而，超過一個(gè)的誤差源很可能引起斜率偏差和截距偏差。所以，斜率歸一化是針對偏離的斜率(不管來源于紅細(xì)胞壓積或是來源于其他誤差來源)而言的，并且由Scal這個(gè)總的參考相關(guān)性斜率進(jìn)行歸一化。圖4A對于包括不同的葡萄糖濃度并且紅細(xì)胞壓積含量分別為0%、20%、45%和70% -Hct的多個(gè)全血樣品，顯示了組合偏倚的降低。在從分析的一開始算起大約5.7秒之后，來自附加電極的電流被測量。分析是在大約25.3±0.5°C下進(jìn)行的，并且使用45%-Hct值作為中心。關(guān)于等式A，使用了下列關(guān) 系:Snml = Sx% _Hct/S45% _Hct = f (Index)act = -6E-05 (Hct) 2_0.0089 (Hct)+1.5293，以及Intnml = Intx%_Hct/Int45%_Hct = g (Index)act = -0.2143* (Hct)+11.528，其中(Hct)表示從附加電極得到的單位為mV的輸出信號，而S45%_Het和Int45%_Hc;t是在選定的中心紅細(xì)胞壓積45% -Hct處的標(biāo)定斜率和截距。在25°C的理想條件下，上述補(bǔ)償使得大約100%的分析落入±10%組合偏倚限度的范圍內(nèi)。組合偏倚限度是性能限度，其反映了分析落入到從參考值偏離的所選邊界的范圍內(nèi)的百分比。對于在分析輸出信號與分析物濃度之間存在線性關(guān)系或近線性關(guān)系的生物傳感器系統(tǒng)，可以通過將誤差合并到相對于參考相關(guān)性的斜率偏差中來簡化系統(tǒng)誤差。圖4B顯不的是Seal、Shyp、Δ S> Acorr > Acal ΔΑ之間的關(guān)系。線A表不參考相關(guān)性,其具有斜率Scal,且將從生物傳感器系統(tǒng)得到的電流值形式的輸出信號關(guān)聯(lián)到從YSI或其他參考儀器得到的樣品分析物濃度值。線A的參考相關(guān)性當(dāng)用在生物傳感器系統(tǒng)對樣品的分析中時(shí)，可能包括具有一個(gè)或多個(gè)誤差(該誤差會提供不準(zhǔn)確和/或不精確的分析物濃度值)的分析輸出信號電流值。線B表示經(jīng)過誤差補(bǔ)償?shù)南嚓P(guān)性，其具有斜率Shyp,且將從生物傳感器系統(tǒng)得到的電流值關(guān)聯(lián)到從參考儀器得到的樣品分析物濃度值。經(jīng)過誤差補(bǔ)償?shù)南嚓P(guān)性已被調(diào)整或修正以減少或本質(zhì)上除去一個(gè)或多個(gè)誤差。AS是這些相關(guān)性線之間的斜率偏差，并且可以被表示為差值或可以由其他數(shù)學(xué)運(yùn)算符表示。ΛΑ是關(guān)于所測量的分析物濃度值，在未補(bǔ)償或未校正時(shí)(Aeal)與誤差已被補(bǔ)償或校正時(shí)(Acorr)之間的差值。因此，利用AS的斜率補(bǔ)償?shù)仁娇梢员槐硎救缦?
,I — IntAcorr = & + Δ5 (等式 I)其中Ac^是校正后的分析物濃度，i是從生物傳感器系統(tǒng)得到的輸出信號的值，Int是來自參考相關(guān)性等式的截距，Seal是來自參考相關(guān)性等式的斜率，Λ S則表示Scal與對應(yīng)于無誤差地提供了樣品分析物濃度的分析輸出信號值的線的假定斜率(Shyp)之間的斜率偏差。參考相關(guān)性等式的Int和Scal值可以被實(shí)施為生物傳感器系統(tǒng)內(nèi)的項(xiàng)目編號分配(program number assignment, PNA)表、其他檢查表等。該等式可以通過歸一化從而除去Int項(xiàng)來予以簡化?？梢允褂闷渌陌ㄖ辽僖粋€(gè)斜率偏差值和分析輸出信號的斜率補(bǔ)償?shù)仁健Ｔ诒旧暾埲恼f明書和權(quán)利要求書中出現(xiàn)的等式中可能包括“=”符號，該符號被用來表不等價(jià)、關(guān)系、預(yù)測等等。沒有補(bǔ)償或校正的話，則特定的分析輸出信號值將會提供的樣品分析物濃度與Scal參考相關(guān)性線的不同大于與Shyp誤差補(bǔ)償線的不同。由Shyp誤差補(bǔ)償線中得到的Acmr值提供了更準(zhǔn)確的樣品分析物濃度的值。因此，等式I利用λ S將電流值、UP Int轉(zhuǎn)化為經(jīng)過補(bǔ)償?shù)姆治鑫餄舛戎礎(chǔ)cot-用這種方法，百分比偏倚可以通過AS而關(guān)聯(lián)至等式I。百分比偏倚值可以通過AS的對百分比偏倚的關(guān)聯(lián)向偏倚分布的中心移動。既然AS響應(yīng)于偏倚，則變化的AS影響了保留在經(jīng)過補(bǔ)償?shù)臉悠贩治鑫餄舛葍?nèi)的偏倚的量。如果AS的值是從樣品經(jīng)實(shí)驗(yàn)得到的且被代入等式I中，則那些樣品中所測定的分析物濃度的偏倚將會被完全補(bǔ)償?；蛘撸绻妙A(yù)測因子函數(shù)替換AS，則補(bǔ)償?shù)仁綄λ鶞y定的分析物濃度中的偏倚進(jìn)行校正的能力將會取決于從預(yù)測因子函數(shù)產(chǎn)生的值與AS關(guān)聯(lián)得有多好。在等式I中，預(yù)測因子函數(shù)f (predictor)可以代替AS。因此，等式I可以被重新書寫如下:
權(quán)利要求
1.一種用于測定生物樣品中的分析物濃度的方法，其特征在于: 從所述生物樣品中產(chǎn)生至少一個(gè)分析輸出信號； 從所述生物樣品中產(chǎn)生至少一個(gè)次級輸出信號； 根據(jù)所述至少一個(gè)次級輸出信號，確定響應(yīng)于至少一個(gè)誤差參數(shù)的至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)；以及 根據(jù)所述至少一個(gè)分析輸出信號并根據(jù)響應(yīng)于所述至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)的斜率補(bǔ)償?shù)仁?，來測定所述生物樣品中的分析物濃度，其中所述斜率補(bǔ)償?shù)仁桨ㄖ辽僖粋€(gè)參考相關(guān)性和至少一個(gè)斜率偏差。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步特征在于:根據(jù)所述至少一個(gè)分析輸出信號，優(yōu)選根據(jù)所述分析輸出信號的中間信號，確定響應(yīng)于所述至少一個(gè)誤差參數(shù)的所述至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)。
3.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中測定所述生物樣品中的分析物濃度包括:利用所述斜率補(bǔ)償?shù)仁?，對未利用所述斜率補(bǔ)償?shù)仁蕉鴾y定出來的分析物濃度進(jìn)行校正。
4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步特征在于:利用所述斜率補(bǔ)償?shù)仁剑瑢⑺龇治鲚敵鲂盘柵c所述生物樣品中的分析物濃度關(guān)聯(lián)起來的相關(guān)性進(jìn)行調(diào)整。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步特征在于:所測定的分析物濃度的百分比偏倚為±10.4,并且優(yōu)選為±5.4。
6.如前述權(quán)利要求中任 一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步特征在于:所述斜率補(bǔ)償?shù)仁巾憫?yīng)于所述至少一個(gè)誤差參數(shù)的截距偏差。
7.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步特征在于:所述至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)響應(yīng)于所述至少一個(gè)誤差參數(shù)的斜率偏差或響應(yīng)于所述至少一個(gè)誤差參數(shù)的截距偏差。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其進(jìn)一步特征在于:響應(yīng)于所述次級輸出信號，調(diào)整所述至少一個(gè)誤差參數(shù)的斜率偏差或所述至少一個(gè)誤差參數(shù)的截距偏差。
9.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步特征在于:所述指數(shù)函數(shù)是預(yù)測因子函數(shù)的一部分或是復(fù)合指數(shù)函數(shù)，其中所述斜率補(bǔ)償?shù)仁巾憫?yīng)于所述復(fù)合指數(shù)函數(shù)或響應(yīng)于所述預(yù)測因子函數(shù)。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述預(yù)測因子函數(shù)響應(yīng)于總的斜率偏差。
11.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步特征在于:所述至少一個(gè)斜率偏差響應(yīng)于所述分析物濃度的百分比偏倚，或者是根據(jù)所述至少一個(gè)輸出信號來確定的。
12.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步特征在于: 產(chǎn)生至少兩個(gè)次級輸出信號；以及 根據(jù)所述至少兩個(gè)次級輸出信號，確定響應(yīng)于至少兩個(gè)誤差參數(shù)的所述至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中 所述生物樣品是全血， 所述分析物濃度的百分比偏倚來自于所述全血的紅細(xì)胞壓積含量， 所述至少兩個(gè)誤差參數(shù)中的一者是從所述分析輸出信號得到的， 所述至少兩個(gè)誤差參數(shù)中的另一者是從所述次級輸出信號得到的，并且其中所述指數(shù)函數(shù)響應(yīng)于所述至少兩個(gè)誤差參數(shù)。
14.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步特征在于:所述斜率補(bǔ)償?shù)仁桨◤乃龇治鲚敵鲂盘柡退龃渭壿敵鲂盘柕玫降恼`差參數(shù)。
15.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用于測定所述生物樣品中的分析物濃度的方法，其是由生物傳感器系統(tǒng)執(zhí)行的。
16.本文中所公開的每個(gè)新的特征。
17.一種用于測定生物樣品中的分析物濃度的方法，其包括: 從所述生物樣品中產(chǎn)生至少一個(gè)輸出信號； 根據(jù)所述至少一個(gè)輸出信號，確定響應(yīng)于至少一個(gè)誤差參數(shù)的至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)；以及 根據(jù)所述至少一個(gè)輸出信號并根據(jù)響應(yīng)于所述至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)的斜率補(bǔ)償?shù)仁?，來測定所述生物樣品中的分析物濃度，其中所述斜率補(bǔ)償?shù)仁桨ㄖ辽僖粋€(gè)參考相關(guān)性和至少一個(gè)斜率偏差。
18.如權(quán)利要求1 7所述的方法，還包括:從中間信號和次級輸出信號中的至少一者提取所述至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，其中測定所述生物樣品的分析物濃度包括:利用所述斜率補(bǔ)償?shù)仁剑瑢⑺鲚敵鲂盘柵c所述生物樣品中的分析物濃度關(guān)聯(lián)起來的相關(guān)性進(jìn)行調(diào)整。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所測定的分析物濃度的百分比偏倚為±10.4。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所測定的分析物濃度的百分比偏倚為±5.4。
22.如權(quán)利要求17所述的方法，其中測定所述生物樣品中的分析物濃度包括:利用所述斜率補(bǔ)償?shù)仁剑瑢ξ蠢盟鲂甭恃a(bǔ)償?shù)仁蕉鴾y定出來的分析物濃度進(jìn)行校正。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所測定的分析物濃度的百分比偏倚為±10.4。
24.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所測定的分析物濃度的百分比偏倚為±5.4。
25.如權(quán)利要求17所述的方法，其中測定所述生物樣品中的分析物濃度包括:利用所述斜率補(bǔ)償?shù)仁?，對所述至少一個(gè)輸出信號進(jìn)行調(diào)整。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所測定的分析物濃度的百分比偏倚為±10.4。
27.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所測定的分析物濃度的百分比偏倚為±5.4。
28.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述斜率補(bǔ)償?shù)仁巾憫?yīng)于所述至少一個(gè)誤差參數(shù)的截距偏差。
29.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)響應(yīng)于所述至少一個(gè)誤差參數(shù)的斜率偏差和所述至少一個(gè)誤差參數(shù)的截距偏差中的至少一者。
30.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述指數(shù)函數(shù)是預(yù)測因子函數(shù)的一部分和復(fù)合指數(shù)函數(shù)這二者中的至少一者，其中所述斜率補(bǔ)償?shù)仁巾憫?yīng)于所述復(fù)合指數(shù)函數(shù)或響應(yīng)于所述預(yù)測因子函數(shù)。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述預(yù)測因子函數(shù)響應(yīng)于總的斜率偏差。
32.如權(quán)利要求30所述的方法，還包括:響應(yīng)于排除測試，選擇將要包含于所述復(fù)合指數(shù)函數(shù)中的項(xiàng)。
33.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述至少一個(gè)斜率偏差響應(yīng)于所述分析物濃度的百分比偏倚，或者是根據(jù)所述至少一個(gè)輸出信號來確定的。
34.一種用于測定生物樣品中的分析物濃度的方法，其包括: 從所述生物樣品中產(chǎn)生至少一個(gè)分析輸出信號； 從所述生物樣品中產(chǎn)生至少一個(gè)次級輸出信號； 根據(jù)所述至少一個(gè)次級輸出信號，確定響應(yīng)于至少一個(gè)誤差參數(shù)的至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)； 根據(jù)所述至少一個(gè)分析輸出信號且利用響應(yīng)于所述至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)的斜率補(bǔ)償?shù)仁剑瑏碚{(diào)整用于測定所述生物樣品中的分析物濃度的相關(guān)性，其中所述斜率補(bǔ)償?shù)仁桨ㄖ辽僖粋€(gè)參考相關(guān)性和至少一個(gè)斜率偏差；以及 根據(jù)所述至少一個(gè)分析輸出信號和所述相關(guān)性，來測定所述生物樣品中的分析物濃度。
35.如權(quán)利要求 34所述的方法,還包括:根據(jù)所述至少一個(gè)分析輸出信號,確定響應(yīng)于所述至少一個(gè)誤差參數(shù)的所述至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)。
36.如權(quán)利要求34所述的方法，還包括:根據(jù)所述分析輸出信號的中間信號，確定響應(yīng)于所述至少一個(gè)誤差參數(shù)的所述至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)。
37.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所測定的分析物濃度的百分比偏倚為±10.4。
38.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所測定的分析物濃度的百分比偏倚為±5.4。
39.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述斜率補(bǔ)償?shù)仁巾憫?yīng)于所述至少一個(gè)誤差參數(shù)的截距偏差。
40.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)響應(yīng)于所述至少一個(gè)誤差參數(shù)的斜率偏差和所述至少一個(gè)誤差參數(shù)的截距偏差中的至少一者。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，還包括:響應(yīng)于所述次級輸出信號，調(diào)整所述斜率偏差和所述截距偏差。
42.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述指數(shù)函數(shù)是預(yù)測因子函數(shù)和復(fù)合指數(shù)函數(shù)中的至少一者。
43.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述預(yù)測因子函數(shù)響應(yīng)于總的斜率偏差。
44.如權(quán)利要求42所述的方法，還包括:響應(yīng)于排除測試，選擇將要包含于所述復(fù)合指數(shù)函數(shù)中的項(xiàng)。
45.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述至少一個(gè)斜率偏差響應(yīng)于所述分析物濃度的百分比偏倚，或者是根據(jù)所述至少一個(gè)輸出信號來確定的。
46.如權(quán)利要求34所述的方法，還包括: 產(chǎn)生至少兩個(gè)次級輸出信號；以及 根據(jù)所述至少兩個(gè)次級輸出信號，確定響應(yīng)于至少兩個(gè)誤差參數(shù)的所述至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)。
47.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述斜率補(bǔ)償?shù)仁桨◤乃龇治鲚敵鲂盘柡退龃渭壿敵鲂盘柕玫降恼`差參數(shù)。
48.如權(quán)利要求34所述的方法，其中 所述生物樣品是全血， 所述分析物濃度的百分比偏倚來自于所述全血的紅細(xì)胞壓積含量，所述至少兩個(gè)誤差參數(shù)中的一者是從所述分析輸出信號得到的， 所述至少兩個(gè)誤差參數(shù)中的另一者是從所述次級輸出信號得到的，并且其中 所述指數(shù)函數(shù)響應(yīng)于所述至少兩個(gè)誤差參數(shù)。
49.一種用于測定樣品中的分析物濃度的生物傳感器系統(tǒng)，其包括: 測試傳感器，其具有樣品接口，所述樣品接口與由條帶形成的貯存池鄰接；以及 測量裝置，其具有與傳感器接口相連接的處理器，所述傳感器接口與所述樣品接口進(jìn)行電氣通信，并且所述處理器與存儲介質(zhì)進(jìn)行電氣通信， 其中所述測試傳感器和所述測量裝置從所述貯存池中的生物樣品產(chǎn)生至少一個(gè)輸出信號; 其中所述處理器根據(jù)所述至少一個(gè)輸出信號，確定響應(yīng)于至少一個(gè)誤差參數(shù)的至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)；以及 其中所述處理器根據(jù)所述至少一個(gè)輸出信號并根據(jù)響應(yīng)于所述至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)的斜率補(bǔ)償?shù)仁?，來測定所述生物 樣品中的分析物濃度，其中所述斜率補(bǔ)償?shù)仁桨ㄖ辽僖粋€(gè)參考相關(guān)性和至少一個(gè)斜率偏差。
50.如權(quán)利要求49所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中所述處理器還利用所述斜率補(bǔ)償?shù)仁絹碚{(diào)整將所述輸出信號與所述生物樣品中的分析物濃度關(guān)聯(lián)起來的相關(guān)性，并且根據(jù)所述輸出信號和所述已調(diào)整過的將所述輸出信號與所述生物樣品中的分析物濃度聯(lián)起來的相關(guān)性來測定所述生物樣品中的分析物濃度。
51.如權(quán)利要求50所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中所測定的分析物濃度的百分比偏倚為+10.4。
52.如權(quán)利要求50所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中所測定的分析物濃度的百分比偏倚為+ 5.4。
53.如權(quán)利要求49所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中所述處理器還利用所述斜率補(bǔ)償?shù)仁絹硇Ｕ蠢盟鲂甭恃a(bǔ)償?shù)仁蕉鴾y定出來的分析物濃度，由此測定所述生物樣品中的分析物濃度。
54.如權(quán)利要求53所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中所測定的分析物濃度的百分比偏倚為+10.4。
55.如權(quán)利要求53所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中所測定的分析物濃度的百分比偏倚為+ 5.4。
56.如權(quán)利要求49所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中所述處理器還利用所述斜率補(bǔ)償?shù)仁絹碚{(diào)整所述至少一個(gè)輸出信號，由此測定所述生物樣品中的分析物濃度。
57.如權(quán)利要求56所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中經(jīng)過校正的分析物濃度的百分比偏倚為 +10.4ο
58.如權(quán)利要求56所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中經(jīng)過校正的分析物濃度的百分比偏倚為 ±5.4。
59.如權(quán)利要求49所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中所述指數(shù)函數(shù)是預(yù)測因子函數(shù)的一部分和復(fù)合指數(shù)函數(shù)這二者中的至少一者，其中所述斜率補(bǔ)償?shù)仁巾憫?yīng)于所述復(fù)合指數(shù)函數(shù)或響應(yīng)于所述預(yù)測因子函數(shù)。
60.如權(quán)利要求49所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中所述測試傳感器和所述測量裝置從所述生物樣品產(chǎn)生至少一個(gè)分析輸出信號和至少一個(gè)次級輸出信號； 其中所述處理器根據(jù)所述至少一個(gè)次級輸出信號，確定響應(yīng)于至少一個(gè)誤差參數(shù)的所述至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)；并且 其中所述處理器根據(jù)所述至少一個(gè)分析輸出信號來測定所述生物樣品中的分析物濃度。
61.如權(quán)利要求60所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中所述處理器根據(jù)所述至少一個(gè)分析輸出信號，確定響應(yīng)于至少一個(gè)誤差參數(shù)的所述至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)。
62.如權(quán)利要求60所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中所述處理器根據(jù)所述分析輸出信號的中間信號，確定響應(yīng)于至少一個(gè)誤差參數(shù)的所述至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)。
63.如權(quán)利要求60所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中所述斜率補(bǔ)償?shù)仁巾憫?yīng)于所述至少一個(gè)誤差參數(shù)的截距偏差。
64.如權(quán)利要求60所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中所述至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)響應(yīng)于所述至少一個(gè)誤差參數(shù)的斜率偏差和所述至少一個(gè)誤差參數(shù)的截距偏差中的至少一者。
65.如權(quán)利要求64所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中所述處理器響應(yīng)于所述次級輸出信號來調(diào)整所述斜率偏差和所述截距偏差。
66.如權(quán)利要求60所述的生物傳感器系統(tǒng)， 其中所述處理器產(chǎn)生至少兩個(gè)次級輸出信號，并且 其中所述處理器根據(jù)所述至少兩個(gè)次級輸出信號，確定響應(yīng)于至少兩個(gè)誤差參數(shù)的所述至少一個(gè)指數(shù)函數(shù)。
67.如權(quán)利要求60所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中 所述生物樣品是全血， 所述分析物濃度的百分比偏倚來自于所述全血的紅細(xì)胞壓積含量， 所述至少兩個(gè)誤差參數(shù)中的一者是從所述分析輸出信號得到的， 所述至少兩個(gè)誤差參數(shù)中的另一者是從所述次級輸出信號得到的，并且其中 所述指數(shù)函數(shù)響應(yīng)于所述至少兩個(gè)誤差參數(shù)。
68.如權(quán)利要求60所述的生物傳感器系統(tǒng)，還包括工作電極、反電極和第三電極，其中所述測試傳感器和所述測量裝置從所述第三電極產(chǎn)生所述至少一個(gè)次級輸出信號。
全文摘要
生物傳感器系統(tǒng)根據(jù)分析輸出信號和/或次級輸出信號來確定分析物濃度。該生物傳感器系統(tǒng)利用從輸出信號提取的一個(gè)或多個(gè)指數(shù)函數(shù)，來調(diào)整用于根據(jù)該輸出信號確定分析物濃度的相關(guān)性。該指數(shù)函數(shù)根據(jù)一個(gè)或多個(gè)誤差參數(shù)確定了至少一個(gè)斜率偏差或歸一化斜率偏差。分析物濃度與輸出信號之間的經(jīng)過斜率調(diào)整的相關(guān)性可以被用來根據(jù)含有可歸因于偏倚的成分的輸出信號以更高的準(zhǔn)確度和/或精確度確定分析物濃度。
文檔編號G01N33/487GK103210310SQ201180039221
公開日2013年7月17日 申請日期2011年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月7日
發(fā)明者黃迪家, 伍煥平 申請人:拜爾健康護(hù)理有限責(zé)任公司