專利名稱：用于確定體液中物質(zhì)濃度的系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于確定體液中關(guān)注物質(zhì)濃度的系統(tǒng)。本發(fā)明的系統(tǒng)(例如)適于連續(xù) 確定存在于體液中的關(guān)注物質(zhì)的濃度，例如，血液或組織間液中葡萄糖的濃度。
背景技術(shù)：
有時(shí)需要確定體液中特別關(guān)注物質(zhì)的存在和/或濃度，例如用于診斷目的或者為 了確定用于治療已確診疾病或病癥的醫(yī)療藥量。舉例而言，患有胰島素依賴型糖尿病的人 需要知道存在于血液中的葡萄糖水平以確定在特定時(shí)間需要注射的胰島素劑量。因此，患 有胰島素依賴型糖尿病的人必須每天多次測量血糖水平。這通常通過刺穿皮膚和小血管， 從所形成的傷口壓出少量血樣和將血樣饋送到血糖測量裝置來進(jìn)行。由于以這種方式抽取 少量血樣較為不便且有時(shí)較疼，因此患有胰島素依賴型糖尿病的患者忽視按照需要頻次來 測量血糖水平，且可能完全不執(zhí)行測量或者一天僅執(zhí)行一次或兩次測量都是不罕見的。因 此需要提供一種確定血糖水平的方法，其比上文所述的常規(guī)方法更方便且疼痛更輕。為此，已做出許多嘗試來提供測量血糖濃度的非侵入型光學(xué)方法。這些方法中的 某些描述于 WO 2007/072300 和 WO 2006/003551 中。WO 2007/072300公開了一種用于在活體受試者中非侵入地測量葡萄糖濃度的系 統(tǒng)和方法，其包括熱發(fā)射光譜(TES)裝置，光學(xué)相關(guān)斷層掃描(OCT)裝置或者近紅外漫反射 (NIDR)裝置。TES生成指示葡萄糖吸收度的信號，從該信號確定血糖濃度且OCT裝置生成 指示活體受試者的一部分的散射系數(shù)的信號，從該信號確定血糖濃度。WO 2006/003551公開了一種對位于多個(gè)不同關(guān)注體積中的物質(zhì)或生物結(jié)構(gòu)進(jìn)行 非侵入光譜分析的光譜系統(tǒng)。該光譜系統(tǒng)使用大量各式探頭，探頭連接到基站，基站提供光 譜光源和光譜分析裝置。在WO 2007/072300和WO 2006/003551中公開的系統(tǒng)都具有以下缺點(diǎn)諸如血糖這樣的物質(zhì)濃度的非侵入光學(xué)測量不如侵入測量準(zhǔn)確，由此犧牲測量準(zhǔn)確性來使得使用者 更容易執(zhí)行測量。US 7，277，740公開了一種在活體內(nèi)對分析物濃度進(jìn)行免試劑確定的系統(tǒng)。該系 統(tǒng)包括光發(fā)射器，其用于生成單色初始光；散射光經(jīng)皮傳感器，其包括入射光導(dǎo)和檢測光 導(dǎo)；波長選擇性檢測裝置，其連接到檢測光導(dǎo)用于檢測二次光的拉曼散射組分；以及，評估 裝置，其用于從二次光的拉曼散射組分來確定分析物濃度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種用于確定關(guān)注物質(zhì)濃度的系統(tǒng)，該系統(tǒng)易于操作。本發(fā)明的另一目的在于提供一種用于確定關(guān)注物質(zhì)濃度的系統(tǒng)，該系統(tǒng)能提供關(guān) 注物質(zhì)濃度的連續(xù)活體測量。本發(fā)明的再一目的在于提供一種用于確定關(guān)注物質(zhì)濃度的系統(tǒng)，該系統(tǒng)能提供關(guān) 注物質(zhì)濃度的準(zhǔn)確測量。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，通過提供一種用于確定體液內(nèi)關(guān)注物質(zhì)濃度的系統(tǒng)來實(shí) 現(xiàn)上述和其它目的，該系統(tǒng)包括-探頭，其適于定位成與待分析的體液直接接觸，所述探頭限定分析體積，分析體積至 少部分地由半透膜朝向體液劃界，半透膜允許來自體液的關(guān)注物質(zhì)進(jìn)入分析體積， -第一導(dǎo)光裝置，其被布置成向分析體積引導(dǎo)初始光，以及 -第二導(dǎo)光裝置，其被布置成引導(dǎo)二次光遠(yuǎn)離分析體積。探頭適于定位成與待分析的體液直接接觸。因此，本發(fā)明的系統(tǒng)侵入地操作，因?yàn)?必需執(zhí)行侵入行為來獲得待分析的體液的合適樣品。這可通過將探頭侵入地定位成與體液 直接接觸而獲得。或者，可單獨(dú)地獲得樣品且隨后將樣品定位成與探頭直接接觸。在后一 種情況下，可利用單獨(dú)設(shè)備獲得樣品且隨后將樣品供應(yīng)到本發(fā)明的系統(tǒng)?；蛘?，可由導(dǎo)管或 類似物收集，導(dǎo)管或類似物直接連接到本發(fā)明的系統(tǒng)，在此情況下，采樣器械和本發(fā)明的系 統(tǒng)形成相同設(shè)備的部分，本發(fā)明的系統(tǒng)自身非侵入地布置。探頭限定分析體積，該分析體積至少部分地由半透膜朝向體液劃界。在本發(fā)明的 情形下，術(shù)語“半透”應(yīng)被理解為表示允許一些物質(zhì)穿過該膜而不允許其它物質(zhì)穿過該膜。 優(yōu)選地，膜允許諸如葡萄糖的關(guān)注物質(zhì)穿過，而基本上不允許體液的其它元素或成分穿過。 因此，關(guān)注物質(zhì)透過半透膜且進(jìn)入分析體積內(nèi)，而保持體液的其它成分在分析體積之外，從 而可在分析體積中對關(guān)注物質(zhì)進(jìn)行分析以確定關(guān)注物質(zhì)的濃度。有利地，探頭被布置成與待分析的體液直接接觸，因?yàn)殛P(guān)注物質(zhì)濃度是在對體液 直接執(zhí)行測量的基礎(chǔ)上而被確定的，而不是基于非侵入型光學(xué)測量。從而獲得更精確的測量。該系統(tǒng)還包括第一導(dǎo)光裝置和第二導(dǎo)光裝置。第一導(dǎo)光裝置被布置成向分析體積 引導(dǎo)初始光，且第二導(dǎo)光裝置被布置成引導(dǎo)二次光遠(yuǎn)離分析體積。第一導(dǎo)光裝置與第二導(dǎo) 光裝置可完全分開，例如以兩個(gè)獨(dú)立光導(dǎo)的形式，每個(gè)光導(dǎo)向分析體積/從分析體積引導(dǎo) 光?；蛘?，第一導(dǎo)光裝置與第二導(dǎo)光裝置可至少部分地組合，例如以Y形結(jié)構(gòu)的形式，其中 僅一個(gè)光導(dǎo)進(jìn)入分析體積，所述光導(dǎo)用于引導(dǎo)初始光進(jìn)入分析體積和引導(dǎo)二次光遠(yuǎn)離分析 體積。在此情況下，光導(dǎo)在分析體積外分成第一光導(dǎo)和第二光導(dǎo)，第一光導(dǎo)用于向光導(dǎo)的組 合部分引導(dǎo)初始光，第二光導(dǎo)用于引導(dǎo)二次光遠(yuǎn)離光導(dǎo)的組合部分。本發(fā)明的系統(tǒng)優(yōu)選地以下面的方式操作。探頭被布置成與體液接觸，從而允許關(guān) 注物質(zhì)經(jīng)由半透膜進(jìn)入分析體積。初始光由第一導(dǎo)光裝置向分析體積供應(yīng)，由此在分析體 積中存在的關(guān)注物質(zhì)分子上造成散射，例如，拉曼散射。以此方式產(chǎn)生的二次光經(jīng)由第二導(dǎo) 光裝置引導(dǎo)遠(yuǎn)離分析體積。然后可使用對二次光的光譜(例如拉曼光譜)的分析來確定關(guān)注 物質(zhì)的濃度。因此，提供一種系統(tǒng)，其適于提供關(guān)注物質(zhì)濃度的精確確定。而且，該系統(tǒng)可容易 地與諸如導(dǎo)管的連續(xù)采樣系統(tǒng)組合，且因此無需在每次必需執(zhí)行測量時(shí)刺穿皮膚。該系統(tǒng)還可包括至少一個(gè)激光器或適于發(fā)出基本上單色光的其他合適光源，用于 發(fā)出初始光，所述激光器連接到第一導(dǎo)光裝置。根據(jù)此實(shí)施例，由至少一個(gè)激光器提供初始 光，且激光器形成該系統(tǒng)的部分。激光器可永久地附著到第一導(dǎo)光裝置的與分析體積相對 布置的端部，和/或其可連接到第一導(dǎo)光裝置。或者，激光器或任何其它合適初始光源，可 連接到該系統(tǒng)，而不形成該系統(tǒng)的部分。在此情況下，光源可為可互換的和/或其可由使用者選擇，例如，以匹配特定需要，諸如特定關(guān)注物質(zhì)的分析。在系統(tǒng)包括至少一個(gè)激光器的情況下，激光器中的至少一個(gè)可為脈沖激光器。脈 沖激光器可有利地適于發(fā)出脈沖寬度短于Ips (諸如短于lOOfs，諸如在飛秒范圍)的脈沖。 由于以下原因，使用適于發(fā)出很短脈沖寬度的脈沖的脈沖激光器是有利的。激光脈沖的脈 沖寬度越短，由激光脈沖覆蓋的波長范圍就越寬。因此，使用脈沖寬度足夠短的脈沖激光提 供足夠?qū)捯灾辽倩旧细采w關(guān)注物質(zhì)的整個(gè)拉曼光譜的波長分布。因此，無需掃描波長或 調(diào)諧輸入光源以便獲得拉曼光譜。作為替代或作為補(bǔ)充，激光器中的至少一個(gè)可為連續(xù)波(cw)激光器。根據(jù)此實(shí)施 例，CW激光器可用作泵浦激光器以提高關(guān)注物質(zhì)的分子拉曼水平的總數(shù)(population)。由 此增強(qiáng)了用于確定關(guān)注物質(zhì)濃度的信號，且改進(jìn)了信雜比。由此，獲得關(guān)注物質(zhì)濃度更可靠 的確定。根據(jù)此實(shí)施例，可使用相干反斯托克斯拉曼光譜學(xué)(CARS)來確定關(guān)注物質(zhì)的濃度。
探頭可適于侵入地定位，諸如在皮下或在血管中，例如在靜脈內(nèi)或動脈內(nèi)。探頭適 于侵入地定位是有利的，因?yàn)樵谶@樣的情況下，探頭布置緊靠采樣位置。由此可使系統(tǒng)的響 應(yīng)時(shí)間最短。在探頭適于位于皮下的情況下，體液可有利地為組織間液，且在探頭適于位于血 管中的情況下，體液可有利地為血液。該系統(tǒng)還可包括適于檢測拉曼散射光的檢測裝置，所述檢測裝置連接到第二導(dǎo)光 裝置。根據(jù)此實(shí)施例，用于檢測和可能分析拉曼散射光的檢測裝置形成該系統(tǒng)的部分。該系統(tǒng)還可包括布置于分析體積內(nèi)部的至少一個(gè)反射性表面。根據(jù)此實(shí)施例，進(jìn) 入分析體積的初始光從反射性表面反射。由此，其在分析體積內(nèi)行進(jìn)一定距離，該距離大約 為無反射性表面情況下行進(jìn)距離的兩倍長。由此，增加了初始光從關(guān)注物質(zhì)分子散射的幾 率，且可獲得增強(qiáng)的信號。反射性表面中的至少一個(gè)可具備結(jié)構(gòu)化金屬表面，例如微結(jié)構(gòu)化金屬表面。結(jié)構(gòu) 化金屬表面優(yōu)選地為適合于吸附關(guān)注物質(zhì)分子的類型。在此情況下，利用表面增強(qiáng)的拉曼 光譜(SERS)可獲得增強(qiáng)的拉曼信號。由此，能檢測到關(guān)注物質(zhì)的存在，即使是很低濃度。結(jié)構(gòu)化金屬表面可有利地由貴金屬形成，諸如金、銀、銅或鉬。半透膜可布置于探頭的壁部中，優(yōu)選地布置于距探頭端部一定距離處。根據(jù)此實(shí) 施例，探頭的端部未被半透膜覆蓋。第一導(dǎo)光裝置和/或第二導(dǎo)光裝置可包括光纖。作為替代或補(bǔ)充，第一導(dǎo)光裝置 和/或第二導(dǎo)光裝置可為或包括用于向/從分析體積引導(dǎo)適當(dāng)類型的初始/二次光的任何 其它合適裝置。關(guān)注物質(zhì)可為葡萄糖。在此情況下，本發(fā)明的系統(tǒng)可有利地用于測量血糖水平，例 如，為了確定給予人(例如，患有胰島素依賴型糖尿病的人)的藥物(例如，胰島素)量。體液為血液、組織間液或者包含關(guān)注物質(zhì)的任何其它合適體液。該系統(tǒng)還可包括布置于探頭分析體積中的金屬微結(jié)構(gòu)。金屬微結(jié)構(gòu)可(例如)呈小 物體(例如，納米粒子)的形式，其被涂覆到分析體積內(nèi)部。金屬微結(jié)構(gòu)優(yōu)選地為適合于吸附 關(guān)注物質(zhì)分子的類型。在此情況下，進(jìn)入分析體積的體液中存在的關(guān)注物質(zhì)分子中的一些 被金屬微結(jié)構(gòu)吸附，且源自這些分子的拉曼信號被顯著地增強(qiáng)，因?yàn)樗鼈円鸨砻嬖鰪?qiáng)的 拉曼光譜(SERS )效應(yīng)。由此，能檢測到關(guān)注物質(zhì)的存在，即使是很低濃度。
金屬微結(jié)構(gòu)可為或包括貴金屬，諸如金、銀、銅或者鉬。該半透膜可形成第一導(dǎo)光裝置和/或第二導(dǎo)光裝置的部分?？商峁┯砂胪覆牧现?成的中空纖維來有利地實(shí)現(xiàn)此實(shí)施例，由此該中空纖維構(gòu)成半透膜。然后可將光學(xué)芯定位 于中空纖維內(nèi)部使得在該光學(xué)芯與半透膜之間限定一空間。該空間可包含空氣或合適液 體，例如鹽水溶液。選擇光學(xué)芯的材料使得光學(xué)芯具有比包含于光學(xué)芯與半透膜之間限定 的空間中的材料更高的折射率，光學(xué)芯、中空纖維和布置于光學(xué)芯與半透膜之間的材料組 合形成光波導(dǎo)。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，通過提供用于確定體液內(nèi)關(guān)注物質(zhì)濃度的系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)上 述和其它目的，該系統(tǒng)包括-分析部件，其適于定位成與待分析的體液直接接觸，所述分析部件限定分析體積， -第一導(dǎo)光裝置，其被布置成向分析體積引導(dǎo)初始光，以及 -第二導(dǎo)光裝置，其被布置成引導(dǎo)二次光遠(yuǎn)離分析體積， 其中該分析體積具備金屬微結(jié)構(gòu)，其適于吸附關(guān)注物質(zhì)分子。應(yīng)當(dāng)指出的是本領(lǐng)域技術(shù)人員將易于認(rèn)識到結(jié)合本發(fā)明第一方面所描述的任何 特點(diǎn)也可與本發(fā)明的第二方面組合，反之亦然。分析部件是該系統(tǒng)的部分，其被布置成在系統(tǒng)操作期間與待分析的體液直接接 觸。分析部件可為探頭，如在上文中參考本發(fā)明的第一方面所述，但其可替代地為系統(tǒng)的不 形成頭部或端部的部分。舉例而言，分析部件可為布置于光纖中部的部分。分析體積由分 析部件限定，優(yōu)選地形成分析部件的部分。該分析體積具備金屬微結(jié)構(gòu)，金屬微結(jié)構(gòu)適于吸附關(guān)注物質(zhì)分子。因此，當(dāng)分析 部件被布置成與待分析的體液接觸時(shí)，關(guān)注物質(zhì)分子進(jìn)入分析體積。分子中的一些然后可 被金屬微結(jié)構(gòu)吸附。當(dāng)初始光經(jīng)由第一導(dǎo)光裝置向分析體積引導(dǎo)時(shí)，初始光在吸附的分子 上散射且二次、散射光經(jīng)由第二導(dǎo)光裝置引導(dǎo)遠(yuǎn)離分析體積。然后分析散射光以確定體液 中關(guān)注物質(zhì)的濃度。由于初始光從吸附的分子散射，這種分析可使用表面增強(qiáng)的拉曼光譜 (SERS)執(zhí)行，如先前所述。由此，獲得相對較強(qiáng)的信號，允許檢測關(guān)注物質(zhì)的很小濃度。該系統(tǒng)還可包括半透膜，半透膜被布置成至少部分地朝向待分析的體液劃界分析 體積。如上文所述，這種半透膜允許關(guān)注物質(zhì)分子穿過且進(jìn)入分析體積，但阻止可能會造成 較大背景信號的較大分子進(jìn)入分析體積。在某些情形中，這會提高信雜比。但是，作為替代， 金屬微結(jié)構(gòu)可被布置成與待分析的體液直接接觸，而無需在它們之間的半透膜。這將在下 文中進(jìn)一步描述。該金屬微結(jié)構(gòu)可布置于第一導(dǎo)光裝置和/或第二導(dǎo)光裝置的端部。根據(jù)此實(shí)施 例，第一導(dǎo)光裝置和/或第二導(dǎo)光裝置可有利地為光纖，光纖具有直接安裝于其端部上的 金屬微結(jié)構(gòu)。在此情況下，金屬微結(jié)構(gòu)可為直接生長于導(dǎo)光裝置端部上的金屬單層?；蛘?， 該金屬微結(jié)構(gòu)可略微更厚?？梢栽S多不同方式形成金屬微結(jié)構(gòu)。如上文所提到的那樣，其可為直接生長于導(dǎo) 光裝置端部上的單層?；蛘?，其可為涂覆到分析體積內(nèi)部上的納米粒子。作為另一替代，金 屬微結(jié)構(gòu)可直接涂覆于導(dǎo)光裝置端部上，例如通過濺射、化學(xué)氣相沉積(CVD)或另一合適的 技術(shù)。作為又一替代，其可為涂覆到導(dǎo)光裝置端部上的圖案化金屬層，例如使用掩膜技術(shù)或 者光刻技術(shù)。最后，其可為使用合適技術(shù)涂覆到導(dǎo)光裝置端部上的半透明金屬層。
作為將金屬微結(jié)構(gòu)布置于第一導(dǎo)光裝置和/或第二導(dǎo)光裝置端部的替代，金屬微 結(jié)構(gòu)可布置于第一導(dǎo)光裝置與第二導(dǎo)光裝置之間。根據(jù)此實(shí)施例，初始光可經(jīng)由第一導(dǎo)光 裝置向金屬微結(jié)構(gòu)的一個(gè)部分引導(dǎo)，且二次光經(jīng)由第二導(dǎo)光裝置引導(dǎo)遠(yuǎn)離金屬微結(jié)構(gòu)的另 一相對布置的部分。第一導(dǎo)光裝置與第二導(dǎo)光裝置可形成相同光纖的部分。根據(jù)此實(shí)施例，初始光和 二次光可由相同光纖引導(dǎo)?；蛘撸治霾考刹贾糜诠饫w中部。在此情況下，初始光經(jīng)由光 纖的第一部分向分析體積引導(dǎo)，且二次光經(jīng)由光纖的第二部分引導(dǎo)遠(yuǎn)離分析體積。該系統(tǒng)還可包括布置在分析體積內(nèi)部或鄰近分析體積的至少一個(gè)反射性表面。如 上文所述，由此使初始光穿過分析體積兩次，由此增加了初始光在關(guān)注物質(zhì)分子上散射的 幾率?？捎山饘傥⒔Y(jié)構(gòu)形成分析體積。根據(jù)此實(shí)施例，金屬微結(jié)構(gòu)被布置成與待分析的 體液直接接觸。在分析部件侵入地定位的情況下，金屬微結(jié)構(gòu)應(yīng)優(yōu)選地由生物相容性材料 制成，即與其中預(yù)期布置該分析部件的組織類型相容的材料。


現(xiàn)將參看附圖更詳細(xì)地描述本發(fā)明，在附圖中圖1是根據(jù)本發(fā)明的第一實(shí)施例的系統(tǒng)的示意圖。圖2是根據(jù)本發(fā)明的第二實(shí)施例的系統(tǒng)的示意圖。圖3是根據(jù)本發(fā)明的第三實(shí)施例的系統(tǒng)的示意圖。圖4示出用于根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)的探頭的第一實(shí)例。圖5示出用于根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)的探頭的第二實(shí)例。圖6示出用于根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)的探頭的第三實(shí)例。圖7示出用于根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)中的探頭的第四實(shí)例。圖8是根據(jù)本發(fā)明的第四實(shí)施例的系統(tǒng)的示意圖。圖9是根據(jù)本發(fā)明的第五實(shí)施例的系統(tǒng)的示意圖。圖10是根據(jù)本發(fā)明的第六實(shí)施例的系統(tǒng)的示意圖。圖11是根據(jù)本發(fā)明的第七實(shí)施例的系統(tǒng)的示意圖。圖12是根據(jù)本發(fā)明的第八實(shí)施例的系統(tǒng)的示意圖。圖13是根據(jù)本發(fā)明的第九實(shí)施例的系統(tǒng)的示意圖。圖14是根據(jù)本發(fā)明的第十實(shí)施例的系統(tǒng)的示意圖。
具體實(shí)施例方式圖1是根據(jù)本發(fā)明的第一實(shí)施例的系統(tǒng)1的示意圖。系統(tǒng)1包括探頭2，探頭2部 分地布置于皮下，即在皮膚表面3下方。由此，探頭2被布置成與組織4直接接觸，組織4 包括在此區(qū)域存在的組織間液。應(yīng)當(dāng)指出的是探頭2可替代地置于血管中或者與例如經(jīng)由 導(dǎo)管單獨(dú)采樣的合適體液接觸。在探頭2內(nèi)限定分析體積5。分析體積5部分地由半透膜6朝向組織間液劃界。 半透膜6允許諸如葡萄糖這樣的關(guān)注物質(zhì)穿過，而不允許體液的其它成分穿過半透膜6。因 此，特定關(guān)注物質(zhì)分子存在于分析體積5中。8
系統(tǒng)1還包括第一光導(dǎo)7和第二光導(dǎo)8，二者都具有置于分析體積5中的端部7a、 8a。第一光導(dǎo)7被布置成向分析體積5引導(dǎo)初始光9。在分析體積5中，初始光9從關(guān)注物 質(zhì)的分子散射，例如由于拉曼散射，從而產(chǎn)生以散射光10形式的二次光。第二光導(dǎo)8被布 置成遠(yuǎn)離分析體積且朝向檢測單元和/或分析單元引導(dǎo)二次光11，在檢測單元和/或分析 單元中檢測和/或分析二次、散射光11且用作確定待分析體液中關(guān)注物質(zhì)濃度的基礎(chǔ)。圖2是根據(jù)本發(fā)明的第二實(shí)施例的系統(tǒng)1的示意圖。在圖2中的系統(tǒng)非常類似于 圖1的系統(tǒng)，且系統(tǒng)1的操作將因此不在此處詳細(xì)地描述。圖2的系統(tǒng)還包括置于分析體 積5中與光導(dǎo)7、8的端部7a、8a位置相對的反射性表面12。因此，經(jīng)由第一光導(dǎo)7進(jìn)入分 析體積5且并未立即散射的初始光9從反射性表面12反射。由此，初始性光9再次行進(jìn)分 析體積5的距離，從而使給定光子被關(guān)注物質(zhì)分子散射的幾率加倍。由此獲得增強(qiáng)的信號。如上文所述，反射性表面12可具備結(jié)構(gòu)化金屬表面。在此情況下，關(guān)注物質(zhì)的分 子可在結(jié)構(gòu)化金屬表面處吸附，由此可使用表面增強(qiáng)的拉曼光譜(SERS)來獲得以若干數(shù)量 級增強(qiáng)的拉曼信號。這允許檢測即使很低濃度的關(guān)注物質(zhì)。圖3是根據(jù)本發(fā)明的第三實(shí)施例的系統(tǒng)1的示意圖。圖3的系統(tǒng)1非常類似于圖 2的系統(tǒng)1。但是，在圖3的實(shí)施例中，光導(dǎo)7、8的端部7a、8a布置于與半透膜6位置相對 應(yīng)且在皮膚表面3下方的位置。圖4至圖7示出用于根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)的探頭2，半透膜6以不同方式布置。在圖4中，半透膜6布置于距探頭2的端部13 —定距離處且形成為探頭2中的‘窗口，。在圖5中半透膜6也布置于距探頭2的端部13 —定距離處。但在此情況下，半透 膜6延伸探頭2的整個(gè)圓周。在圖6中，半透膜6延伸探頭2的整個(gè)圓周，且其延伸到端部13，但并不在端部13 上延伸。在圖7中，半透膜6形成探頭2的端部13，但其并不布置于探頭2的側(cè)壁上。圖8是根據(jù)本發(fā)明的第四實(shí)施例的系統(tǒng)1的示意圖。圖8的系統(tǒng)1非常類似于圖 3的系統(tǒng)。但其中，反射性表面12與所述探頭2的端部13成一定角度布置于分析體積5 中。反射性表面12可呈多個(gè)表面的形式，或者其可為具有基本上圓柱形狀的單個(gè)表面。圖9是根據(jù)本發(fā)明的第五實(shí)施例的系統(tǒng)1的示意圖。圖9的系統(tǒng)1包括以光學(xué)芯 14形式的光導(dǎo)，光學(xué)芯14布置于半透材料制成的中空纖維15中。中空纖維15的端部16 布置于皮膚表面3下方，由此中空纖維15的半透膜材料與組織4直接接觸。因此，允許關(guān) 注物質(zhì)(例如葡萄糖)的分子進(jìn)入限定于光學(xué)芯14與中空纖維15之間的空間。由此，此空 間構(gòu)成分析體積5。而且，由半透中空纖維15劃界的分析體積5形成比光學(xué)芯14折射率低的區(qū)域。由 此，分析體積5可充當(dāng)包覆層。在此情況下，光學(xué)芯14和分析體積15組合地形成同心光波 導(dǎo)，其可用于朝向端部16引導(dǎo)初始光以及遠(yuǎn)離端部16引導(dǎo)二次光。到達(dá)分析體積5的初 始光在關(guān)注物質(zhì)分子上散射，例如拉曼散射。散射光經(jīng)由光學(xué)芯14與分析體積5形成的波 導(dǎo)遠(yuǎn)離分析體積且朝向檢測和/或分析設(shè)備引導(dǎo)。這類似于上文所述的實(shí)施例。圖9所示的系統(tǒng)1具有以下優(yōu)點(diǎn)初始光可在關(guān)注物質(zhì)分子上散射的區(qū)域相對較 大。由此，可獲得更強(qiáng)信號，且能檢測關(guān)注物質(zhì)的較小濃度。
分析體積5，特別是布置靠近端部16的部分可具備金屬微結(jié)構(gòu)，例如以布置于分 析體積5內(nèi)部的納米粒子的形式。在此情況下，關(guān)注物質(zhì)分子可在金屬微結(jié)構(gòu)表面上吸附。 當(dāng)初始光到達(dá)分析體積5時(shí)，其將在吸附的關(guān)注物質(zhì)分子上散射，且可使用表面增強(qiáng)的拉 曼光譜(SERS)來確定關(guān)注物質(zhì)的濃度，如先前所述。由此，可獲得更強(qiáng)信號，且能檢測關(guān)注 物質(zhì)的更小濃度。圖10是根據(jù)本發(fā)明的第六實(shí)施例的系統(tǒng)1的示意圖。圖10的系統(tǒng)1包括光纖17， 光纖17包括芯18和包覆層19。金屬微結(jié)構(gòu)20附著于光纖17的端部21。金屬微結(jié)構(gòu)20 可為合適金屬單層，或者其可為略微更厚的層。金屬微結(jié)構(gòu)20可為圖案化金屬層，例如通 過光刻技術(shù)涂覆，或者其可為通過濺射、化學(xué)氣相沉積(CVD)或者另一合適技術(shù)涂覆的層。 作為替代或作為補(bǔ)充，其可為合適金屬的半透明層和/或納米粒子層。金屬微結(jié)構(gòu)20優(yōu)選 地相對多孔，從而限定較大表面。圖10的系統(tǒng)優(yōu)選地以下面的方式操作。光纖17的至少端部21與金屬微結(jié)構(gòu)20 一起被定位成與待分析的體液接觸。該系統(tǒng)可侵入地布置，例如在皮下，如在先前所述的實(shí) 施例中，或者，其可被布置成與先前獲得的樣品接觸。因此，金屬微結(jié)構(gòu)20被布置成與體液 直接接觸，由此與關(guān)注物質(zhì)分子接觸。由此，關(guān)注物質(zhì)分子可吸附在金屬微結(jié)構(gòu)表面上。初始光由光纖17向金屬微結(jié)構(gòu)20引導(dǎo)。在這里，初始光在已吸附于金屬微結(jié)構(gòu) 20表面上的關(guān)注物質(zhì)分子上散射，優(yōu)選地拉曼散射。散射光由光纖17引導(dǎo)遠(yuǎn)離金屬微結(jié)構(gòu) 20和朝向檢測和/或分析單元。在這里，確定關(guān)注物質(zhì)的濃度。由于初始光在吸附于金屬 微結(jié)構(gòu)上的關(guān)注物質(zhì)分子上散射，因此這種確定可使用表面增強(qiáng)的拉曼光譜(SERS)進(jìn)行。 如上文所述，由此可獲得更強(qiáng)信號，允許檢測關(guān)注物質(zhì)的更小濃度。圖11是根據(jù)本發(fā)明的第七實(shí)施例的系統(tǒng)1的示意圖。圖11的系統(tǒng)1非常類似于 圖10的系統(tǒng)，因此在這里將不再更詳細(xì)地描述它。但是，圖11的系統(tǒng)1包括布置與金屬微 結(jié)構(gòu)20相鄰的反射性表面12。因此，穿過金屬微結(jié)構(gòu)20但未在吸附于金屬微結(jié)構(gòu)20上 的關(guān)注物質(zhì)分子上散射的初始光的部分將被反射性表面12反射。由此，反射的光將再次行 進(jìn)穿過金屬微結(jié)構(gòu)20。由此，光在吸附的關(guān)注物質(zhì)分子上散射的幾率基本增加到2倍。因 此，獲得更強(qiáng)信號，允許檢測關(guān)注物質(zhì)更小的濃度。圖12是根據(jù)本發(fā)明的第八實(shí)施例的系統(tǒng)1的示意圖。圖12的系統(tǒng)1類似于圖10 中的系統(tǒng)1。在圖12中，光纖12的部分被移除且金屬微結(jié)構(gòu)20布置于移除材料的位置。 應(yīng)當(dāng)指出的是可移除在此位置的所有纖維材料，在此情況下，僅金屬微結(jié)構(gòu)20保持光纖17 的兩個(gè)部分17a、17b在一起?；蛘?，可僅移除纖維材料的部分，例如光纖17的一個(gè)或多個(gè) 區(qū)段，或者，僅移除包覆材料19，留下芯18。圖12的系統(tǒng)1優(yōu)選地以下面的方式操作。金屬微結(jié)構(gòu)20所在的光纖17部分被 布置成與待分析的體液接觸。該光纖17可侵入地布置，例如在皮下，如上文所述，或者，其 可被布置成與先前獲得的樣品接觸。在光纖17侵入地布置的情況下，可設(shè)想到在兩個(gè)位置 穿透皮膚表面，光纖17的第一部分17a通過穿透點(diǎn)之一突伸，且光纖17的第二部分17b通 過另一穿透點(diǎn)突伸，由此侵入地定位金屬微結(jié)構(gòu)20且與體液接觸，從而與關(guān)注物質(zhì)接觸。然后關(guān)注物質(zhì)分子可吸附于金屬微結(jié)構(gòu)20上，如上文所述，且金屬微結(jié)構(gòu)20限定 分析體積。初始光經(jīng)由光纖17的第一部分17a朝向金屬微結(jié)構(gòu)20引導(dǎo)。一些初始光在吸附的關(guān)注物質(zhì)分子上散射，且散射的光經(jīng)由光纖17的第二部分17b引導(dǎo)遠(yuǎn)離金屬微結(jié)構(gòu)20。 使用表面增強(qiáng)的拉曼光譜(SERS)來分析散射光，如上文所述。圖13是根據(jù)本發(fā)明的第九實(shí)施例的系統(tǒng)1的示意圖。圖13的系統(tǒng)1類似于圖9 的系統(tǒng)1。圖13的系統(tǒng)1包括第一光導(dǎo)7與第二光導(dǎo)8，第一光導(dǎo)7被布置成朝向分析體 積5引導(dǎo)初始光，且第二光導(dǎo)8被布置成引導(dǎo)二次光遠(yuǎn)離分析體積5。第二光導(dǎo)8由半透材 料制成，即允許關(guān)注物質(zhì)的分子穿過第二光導(dǎo)8且進(jìn)入到分析體積5內(nèi)。圖13的系統(tǒng)1優(yōu)選地以下面的方式操作。系統(tǒng)1的端部16被布置成與待分析的 體液接觸。由此，允許關(guān)注物質(zhì)分子通過第二光導(dǎo)8進(jìn)入分析體積5，如上文所述。然后，經(jīng) 由第一光導(dǎo)7向分析體積5引導(dǎo)初始光。在分析體積5中，初始光在關(guān)注物質(zhì)分子上散射， 優(yōu)選地拉曼散射，且散射的二次光經(jīng)由第二光導(dǎo)8引導(dǎo)遠(yuǎn)離分析體積5。圖14是根據(jù)本發(fā)明的第十實(shí)施例的系統(tǒng)1的示意圖。圖14的系統(tǒng)1類似于圖12 的系統(tǒng)。在圖14的系統(tǒng)1中，僅移除了包覆層19的部分，且將金屬微結(jié)構(gòu)20布置于此位 置。金屬微結(jié)構(gòu)20形成分析體積，且該系統(tǒng)1如上文參看圖12所述操作。
權(quán)利要求
1.一種用于確定體液中關(guān)注物質(zhì)濃度的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括-探頭，其適于定位成與待分析的體液直接接觸，所述探頭限定分析體積，該分析體積 至少部分地由半透膜朝向所述體液劃界，所述半透膜允許來自體液的關(guān)注物質(zhì)進(jìn)入所述分 析體積，-第一導(dǎo)光裝置，其被布置成向所述分析體積引導(dǎo)初始光，以及 -第二導(dǎo)光裝置，其被布置成引導(dǎo)二次光遠(yuǎn)離所述分析體積。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其還包括用于發(fā)出初始光的至少一個(gè)激光器，所述激 光器連接到第一導(dǎo)光裝置。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中所述激光器中的至少一個(gè)為脈沖激光器。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其中所述脈沖激光器適于發(fā)出脈沖寬度短于Ips的脈沖。
5.如權(quán)利2至4中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述激光器中的至少一個(gè)為連續(xù)波激光器。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述探頭適于侵入地定位。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求6所述的系統(tǒng)，其中所述探頭適于定位于皮下。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求6所述的系統(tǒng)，其中所述探頭適于定位于血管中。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其還包括適于檢測拉曼散射光的檢測裝 置，所述檢測裝置連接到所述第二導(dǎo)光裝置。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其還包括布置于分析體積內(nèi)部的至少一 個(gè)反射性表面。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的系統(tǒng)，其中所述反射性表面中的至少一個(gè)具備結(jié)構(gòu)化金屬表面。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述半透膜布置于所述探頭的壁部中。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的系統(tǒng)，其中所述半透膜布置于距所述探頭端部一定距離處。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述第一導(dǎo)光裝置和/或第二導(dǎo)光 裝置包括光纖。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述關(guān)注物質(zhì)是葡萄糖。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述體液是血液。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述體液是組織間液。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其還包括布置于所述探頭的分析體積中 的金屬微結(jié)構(gòu)。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述半透膜形成所述第一導(dǎo)光裝置 和/或所述第二導(dǎo)光裝置的部分。
20.一種用于確定關(guān)注物質(zhì)濃度的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括分析部件，其適于定位成與待分析的體液直接接觸，所述分析部件限定分析體積， 第一導(dǎo)光裝置，其被布置成向所述分析體積引導(dǎo)初始光，以及 第二導(dǎo)光裝置，其被布置成引導(dǎo)二次光遠(yuǎn)離所述分析體積，其中所述分析體積具備金屬微結(jié)構(gòu)，金屬微結(jié)構(gòu)適于吸附關(guān)注物質(zhì)的分子。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的系統(tǒng)，其還包括半透膜，該半透膜被布置成至少部分地朝 向待分析的體液劃界所述分析體積。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的系統(tǒng)，其中所述金屬微結(jié)構(gòu)布置于所述第一導(dǎo)光裝 置和/或所述第二導(dǎo)光裝置的端部處。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的系統(tǒng)，其中所述金屬微結(jié)構(gòu)是金屬單層。
24.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的系統(tǒng)，其中所述金屬微結(jié)構(gòu)布置于所述第一導(dǎo)光裝 置與所述第二導(dǎo)光裝置之間。
25.根據(jù)權(quán)利要求20至M中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述第一導(dǎo)光裝置與所述第二 導(dǎo)光裝置形成相同光纖的部分。
26.根據(jù)權(quán)利要求20至25中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其還包括布置在所述分析體積內(nèi)部 或所述分析體積鄰近的至少一個(gè)反射性表面。
27.根據(jù)權(quán)利要求20至沈中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述分析體積由所述金屬微結(jié) 構(gòu)形成。
全文摘要
本發(fā)明提供一種通過光學(xué)方法來確定體液中關(guān)注物質(zhì)(例如葡萄糖)的濃度的系統(tǒng)(1)。該系統(tǒng)(1)包括探頭(2)，探頭(2)適于定位成與待分析體液直接接觸，例如，在皮下，在血管中或者與樣品直接接觸。探頭(2)限定分析體積(5)，該分析體積(5)至少部分地由半透膜(6)朝向體液劃界，半透膜(6)允許關(guān)注物質(zhì)進(jìn)入分析體積(5)。該系統(tǒng)(1)還包括第一導(dǎo)光裝置(7)和第二導(dǎo)光裝置(8)，第一導(dǎo)光裝置(7)被布置成向分析體積(5)引導(dǎo)初始光(9)，第二導(dǎo)光裝置(8)被布置成引導(dǎo)二次光(11)遠(yuǎn)離分析體積(5)。初始光(9)被散射，優(yōu)選地被拉曼散射，且該散射光譜用于確定關(guān)注物質(zhì)的濃度。
文檔編號G01N21/00GK102046073SQ200980119739
公開日2011年5月4日 申請日期2009年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月31日
發(fā)明者H·J·彼得森, H·迪拉克, K·M·帕施 申請人:P和V顧問有限責(zé)任兩合公司