專利名稱：具有檢測單元陣列的微電子傳感器設(shè)備的制作方法
具有檢測單元陣列的微電子傳感器設(shè)備本發(fā)明涉及具有用于檢測接觸表面處的靶粒子的檢測單元(cell)矩陣陣列的微 電子傳感器設(shè)備。而且，本發(fā)明涉及這種設(shè)備的用途。US6, 736，978B1公開了一種用于操控和監(jiān)測包含磁性粒子的樣本流體的方法和設(shè) 備。該設(shè)備包括流體通道，在所述流體通道下，GMR(巨磁電阻)元件矩陣陣列被設(shè)置用于 感測由流動樣本流體感應(yīng)的磁場。所有GMR元件串聯(lián)地電氣耦合并且與也在傳感器平面內(nèi) 延伸的磁線圈相結(jié)合。而且，從W02005/010543A1和W02005/010542A2 (其通過引用合并到本申請中)中
可獲悉一種磁傳感器設(shè)備，其可以例如用于微流體生物傳感器中以便檢測利用磁珠加標(biāo)簽 的分子，例如生物分子。該磁傳感器設(shè)備設(shè)有傳感器部件(unit)陣列，其包含用于產(chǎn)生磁 場的導(dǎo)線以及用于檢測磁化小珠產(chǎn)生的雜散場的巨磁電阻(GMR)。于是，GMR的信號指示傳 感器部件附近的小珠的數(shù)量。基于這種情況，本發(fā)明的目的是提供具有多個(gè)單元的傳感器設(shè)備的新設(shè)計(jì)，其允 許靈活的微電子集成以及經(jīng)濟(jì)有效的實(shí)現(xiàn)。這個(gè)目的是通過依照權(quán)利要求1的微電子傳感器設(shè)備和依照權(quán)利要求15的用途 來實(shí)現(xiàn)的。從屬權(quán)利要求中公開了優(yōu)選的實(shí)施例。依照本發(fā)明的微電子傳感器設(shè)備包括檢測單元行列矩陣陣列，其用于檢測接觸表 面處的靶粒子。其特征在于，每個(gè)檢測單元包括-至少一個(gè)“傳感器元件”，其用于提供與呈現(xiàn)某種激活狀態(tài)的靶粒子相應(yīng)的檢測 信號，以及-至少一個(gè)“激活元件”，其用于將靶粒子轉(zhuǎn)移到所述激活狀態(tài)。而且，所述矩陣陣列每行中的激活元件在關(guān)聯(lián)的行訪問電路中與公共的行訪問觸 點(diǎn)連接，并且該矩陣陣列每列中的傳感器元件在關(guān)聯(lián)的列訪問電路中與公共的列訪問觸點(diǎn) 連接。該微電子傳感器設(shè)備還包括-控制部件，其用于經(jīng)由關(guān)聯(lián)的行訪問觸點(diǎn)選擇性地訪問行訪問電路，以及-讀出部件，其用于經(jīng)由關(guān)聯(lián)的列訪問觸點(diǎn)選擇性地訪問列訪問電路。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“陣列，，應(yīng)當(dāng)表示被稱為“單元”的多個(gè)部件的任何任 意一維、二維或三維布置。典型地，這種陣列將是二維的并且優(yōu)選地為平面的，并且它的單 元可選地設(shè)置成規(guī)則圖案，例如網(wǎng)格圖案。而且，所述陣列的“矩陣”特征應(yīng)當(dāng)指的是將該陣列的單元從邏輯或功能上(不一 定是幾何上)分配給有限數(shù)量的分離的組(被稱為“行”)以及另一有限數(shù)量的分離的組 (被稱為“列”)，其中每個(gè)單元屬于唯一一行以及唯一一列，從而它可以通過分別代表其行 索引和列索引的兩個(gè)數(shù)字來表征。至于從數(shù)學(xué)已知的數(shù)字矩陣，典型地所有行具有相同數(shù) 量的單元，并且同樣地所有列具有相同數(shù)量的單元。通常，在規(guī)則的矩形網(wǎng)格圖案中，邏輯 矩陣組織將對應(yīng)于檢測單元的幾何矩陣布置。應(yīng)當(dāng)指出的是，術(shù)語“行”和“列，，在這里是 可互換的，即激活元件也可以分配給“列”并且傳感器元件也可以分配給“行”。所提到的“靶粒子”特別地可以包括具有可以檢測的某種屬性(例如光學(xué)密度、磁化率、電荷、熒光或放射性)的“標(biāo)簽粒子”(例如原子、分子、復(fù)合體、納米粒子、微粒等等) 和靶成分(例如生物物質(zhì)，如生物分子、復(fù)合體、細(xì)胞部分或細(xì)胞)的組合?！敖佑|表面”通常為傳感器設(shè)備的襯底與包含待檢測的靶粒子的樣本之間的界面。此外，靶粒子的“檢測”將對應(yīng)于任何定量或定性地感測靶粒子的某個(gè)特性參數(shù)的 過程，所述特性參數(shù)例如它們的質(zhì)量、電荷、磁矩、吸收系數(shù)等等。在許多情況下，該檢測應(yīng) 當(dāng)僅僅提供靶粒子處于給定敏感容積內(nèi)的信息以便允許對所述容積內(nèi)的靶粒子的總數(shù)或 濃度進(jìn)行估計(jì)。靶粒子通過激活元件轉(zhuǎn)移到“激活狀態(tài)”通常是瞬態(tài)的，即靶粒子在一定時(shí)間之后 和/或在激活元件的活動停止之后將返回到非激活狀態(tài)。而且，激活元件和/或傳感器元件的影響范圍(reach)典型地將限于附近的靶粒 子，從而每個(gè)檢測單元在接觸表面處具有關(guān)聯(lián)的敏感性容積，其中它的激活元件可以激活 靶粒子和/或它的傳感器元件可以檢測激活的靶粒子。優(yōu)選地，不同檢測單元的敏感性容 積不重疊或者僅僅最小程度地重疊?？刂撇考?或讀出部件可以由專用(模擬)電子硬件、具有關(guān)聯(lián)的軟件的數(shù)字 數(shù)據(jù)處理硬件或者兩者的混合來實(shí)現(xiàn)。最后，應(yīng)當(dāng)指出的是，將激活元件合并到具有公共行訪問觸點(diǎn)的行訪問電路中以 及將傳感器元件合并到具有公共列訪問觸點(diǎn)的列訪問電路中應(yīng)當(dāng)意味著這些合并的元件 具有至少一個(gè)連接到這些訪問電路的終端，并且這些連接的終端不能從所述陣列外部單獨(dú) 地尋址或訪問，而是只能經(jīng)由關(guān)聯(lián)的公共訪問觸點(diǎn)共同地尋址或訪問。而且，不同行的行訪 問觸點(diǎn)通常彼此電氣分離，從而可以給它們提供不同的電壓(或浮動)。類似地，不同列的 列訪問觸點(diǎn)通常也彼此電氣分離。行訪問和列訪問電路可選地可以具有可從外部訪問的另 外的觸點(diǎn)(除了所述行/列訪問觸點(diǎn)之外)，特別是接地觸點(diǎn)。所描述的微電子傳感器設(shè)備實(shí)現(xiàn)了檢測單元陣列，其中不同的激活元件和不同的 傳感器元件合并到公共的訪問電路中。這節(jié)省了將單獨(dú)的線布線到每個(gè)激活/傳感器元件 所需的大量空間，從而允許設(shè)計(jì)具有大量檢測單元的微電子傳感器設(shè)備。依照所述微電子傳感器設(shè)備中的行訪問電路的第一特定布局，每行中的激活元件 串聯(lián)連接，從而構(gòu)成關(guān)聯(lián)的行訪問電路。這意味著激活元件是行訪問電路的一部分，其中每 個(gè)激活元件包括第一和第二終端，后者連接到后繼激活元件的第一終端。如果電流通過行 訪問電路發(fā)送，那么該電流將因而流經(jīng)相應(yīng)行的每個(gè)激活元件。依照所述微電子傳感器設(shè)備中的列訪問電路的第一特定布局，每列中的傳感器元 件串聯(lián)連接，從而構(gòu)成關(guān)聯(lián)的列訪問電路。這意味著傳感器元件是列訪問電路的一部分，其 中每個(gè)傳感器元件包括第一和第二終端，后者連接到后繼傳感器元件的第一終端。由于“串 聯(lián)連接”的原因，傳感器元件的檢測信號沿著列從一個(gè)傳感器元件傳遞到相鄰的一個(gè)傳感 器元件，直到它到達(dá)所述矩陣陣列的邊界處的某個(gè)接口終端(通常為列訪問觸點(diǎn))。典型 地，每列的傳感器元件的檢測信號在該行進(jìn)過程期間將疊加(相加)，從而導(dǎo)致例如具有各 傳感器元件的不可區(qū)分的貢獻(xiàn)的單個(gè)電力輸出電壓。如果電流通過列訪問電路發(fā)送，那么 該電流將流經(jīng)相應(yīng)列的每個(gè)傳感器元件。當(dāng)組合前面提到的兩種布局時(shí)，實(shí)現(xiàn)了一種檢測單元陣列，其以公共可尋址激活 元件行以及公共可讀傳感器元件列而組織。這種組織具有以下優(yōu)點(diǎn)可以針對每個(gè)檢測單元通過(i)激活所述檢測單元所屬的激活元件行并且(ii)讀出所述檢測單元所屬的相應(yīng) 傳感器元件列而單獨(dú)地發(fā)生檢測過程。盡管在這種情況下被尋址行中的檢測單元上方的所 有靶粒子將轉(zhuǎn)移到激活狀態(tài)，但是只有同時(shí)在被讀出列上方的靶粒子將被檢測到，因而有 效地將檢測過程限制到感興趣檢測單元的敏感性容積。該設(shè)計(jì)的另一優(yōu)點(diǎn)在于，只有行和 列必須尋址，而不是每個(gè)檢測元件單獨(dú)地尋址。在具有η行和m列的矩陣陣列中，只有相對 較小數(shù)量的(n+m)行和列因而必須可訪問，以便能夠單獨(dú)地尋址nXm個(gè)檢測單元中的每一 個(gè)。在一種微電子傳感器設(shè)計(jì)中，外部終端或者接觸焊盤的數(shù)量因而可以保持在合理的范 圍內(nèi)。在所述微電子傳感器設(shè)備的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，列的傳感器元件由電導(dǎo)體連 接。因此，連接得以實(shí)現(xiàn)，其可以在微電子設(shè)備中容易地實(shí)現(xiàn)并且可以通過和累加電氣檢測 信號(例如電壓或電壓降)。電導(dǎo)體的另一優(yōu)點(diǎn)在于，它們可以被其他電線(例如連接激活 元件的線)越過而沒有高風(fēng)險(xiǎn)的不希望的串?dāng)_。依照所述微電子傳感器設(shè)備的第二基本布局，每列中的激活元件連接到公共的 “列輸出線”，并且每行中的傳感器元件連接到公共的“行輸出線”。在激活元件具有兩個(gè)終端的通常情況下，這些終端中的第一個(gè)可以連接到關(guān)聯(lián)的 行訪問電路的公共線，而第二個(gè)終端連接到關(guān)聯(lián)的列輸出線。施加在行訪問電路的所述公 共線與所述列輸出線之間的電壓將因而直接存在于關(guān)聯(lián)的行和列中的激活元件的兩個(gè)終 端處。類似地，如果傳感器元件像通常那樣具有兩個(gè)終端，那么這些終端中的第一個(gè)可 以連接到關(guān)聯(lián)的列訪問電路的公共線，而第二個(gè)終端連接到關(guān)聯(lián)的行輸出線。施加在列訪 問電路的所述公共線與所述行輸出線之間的電壓將因而直接存在于關(guān)聯(lián)的行和列中的傳 感器元件的兩個(gè)終端處。結(jié)果，可以經(jīng)由關(guān)聯(lián)的訪問觸點(diǎn)和輸出線實(shí)現(xiàn)對激活元件或傳感器元件的終端的 直接訪問。應(yīng)當(dāng)指出的是，取決于檢測單元矩陣陣列中的線的確切布線，前面提到的電壓也 可以傳播到其他的激活/傳感器元件。然而，直接施加電壓通常僅針對正確行和列中的激 活/傳感器元件的終端而實(shí)現(xiàn)。還應(yīng)當(dāng)指出的是，在行/列輸出線的情況下，術(shù)語“輸出”主要被選作唯一引用名 稱，并不暗示任何有關(guān)這些線的功能性設(shè)計(jì)的限制性假設(shè)。依照前面提到的實(shí)施例的進(jìn)一步發(fā)展，控制部件適于選擇性地訪問所提到的列輸 出線。通過尋址特定的行訪問電路和特定的列輸出線，控制部件于是可以選擇性地訪問關(guān) 聯(lián)的行和列中的單獨(dú)的激活元件。在上面的實(shí)施例的另一進(jìn)一步的發(fā)展中，讀出部件適于選擇性地訪問所提到的行 輸出線。通過尋址特定的列訪問電路和特定的行輸出線，讀出部件于是可以選擇性地訪問 關(guān)聯(lián)的行和列中的單獨(dú)的傳感器元件。發(fā)生檢測所在的接觸表面優(yōu)選地至少部分地覆蓋有用于靶粒子的結(jié)合位點(diǎn) (binding site)?！敖Y(jié)合位點(diǎn)”可以是實(shí)現(xiàn)靶粒子的希望的結(jié)合的任何設(shè)備，例如可以通過 磁力或電力吸引靶粒子的導(dǎo)體線。優(yōu)選地，結(jié)合位點(diǎn)包括可以特定地結(jié)合到某些靶粒子的 捕獲分子。這樣的捕獲分子經(jīng)常用在生物測定中以便利用抗體_抗原組合從復(fù)雜的生物化學(xué)混合物(例如血液或唾液)中特定地選擇某些感興趣的分子。因此，可以實(shí)現(xiàn)將靶粒子 固定在接觸表面處以及對于某些分子的特異性。結(jié)合位點(diǎn)可以均勻或非均勻地覆蓋接觸表面。在后一種情況下，至少一種類型的 結(jié)合位點(diǎn)可以例如存在于具有變化的密度的接觸表面上(例如存在于某些檢測單元上方 并且在別處不存在)。使用各種不同類型的結(jié)合位點(diǎn)，可以使得接觸表面的不同部分對于不 同類型的靶粒子敏感。所述傳感器設(shè)備可選地還可以包括用于主動地移動靶粒子的操控設(shè)備。該操控 設(shè)備特別地可以包括磁場發(fā)生器，例如電磁體，其用于對磁性靶粒子施加磁力(經(jīng)由場梯 度)。所述操控可以例如用來以加速的方式將靶粒子移到接觸表面。依照本發(fā)明的另一實(shí)施例，所述傳感器設(shè)備包括用于評估傳感器元件的檢測信號 的評估部件。該評估部件可以通過專用的(模擬)電子硬件、具有關(guān)聯(lián)的軟件的數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)處 理硬件或者兩者的混合來實(shí)現(xiàn)。評估過程的特定實(shí)現(xiàn)取決于由傳感器元件提供的檢測信號 的類型以及感興趣的信息。因此，檢測信號可以例如代表由磁化靶粒子產(chǎn)生的磁場的幅度， 其相對于考慮的檢測單元的接觸表面處的靶粒子濃度來評估。優(yōu)選地，檢測信號(尤其) 相對于靶粒子空間分布的非均勻性來評估，所述非均勻性有時(shí)可能不經(jīng)意地出現(xiàn)(例如通 過標(biāo)簽與樣本的不充分混合或者非均勻地附接到結(jié)合位點(diǎn)的表面)并且可能導(dǎo)致錯(cuò)誤的 結(jié)果。通過檢測這樣的非均勻性并且通過將其考慮在內(nèi)，可以實(shí)現(xiàn)更精確的檢測結(jié)果。取決于應(yīng)當(dāng)檢測的靶粒子的類型，激活元件和傳感器元件可以采取許多不同的形 式。因此，激活元件可以例如為超聲發(fā)射器或者照射靶粒子以便激發(fā)熒光、吸收、散射、受抑 全內(nèi)反射等等效應(yīng)的光源。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，所述傳感器設(shè)備的至少一個(gè)激活元件 包括磁場發(fā)生器，例如導(dǎo)體線或者多個(gè)導(dǎo)體線，其可以在可磁化靶粒子中感應(yīng)磁偶極矩以 便產(chǎn)生可以檢測的雜散場。像所提到的導(dǎo)體線的磁場發(fā)生器典型地將通過使電流流經(jīng)它們 來激活。這樣的激活元件因而可以容易地通過簡單地將它們電氣串聯(lián)連接來耦合。傳感器元件可以為或者包括適用于感測待檢測靶粒子的感興趣參數(shù)的任何敏感 部件。優(yōu)選地，所述傳感器設(shè)備包括光學(xué)的、磁性的、機(jī)械的、聲學(xué)的、熱力的和/或電氣 的傳感器元件。磁性傳感器元件特別地可以包括線圈、霍爾傳感器、平面霍爾傳感器、磁通 門傳感器、SQUID(超導(dǎo)量子干涉設(shè)備)、磁共振傳感器、磁致伸縮(magneto-restrictive) 傳感器或者W02005/010543A1或W02005/010542A2中所描述類型的磁阻傳感器，特別是 GMR(巨磁電阻)、TMR(隧道磁電阻)或者AMR(各向異性磁電阻)。光學(xué)傳感器元件可以特 別地適于檢測輸出光束中的變化，所述變化由于感測表面處的靶粒子的原因而由受抑全內(nèi) 反射產(chǎn)生。W093/22678中描述了其他光學(xué)的、機(jī)械的、聲學(xué)的以及熱力的傳感器概念，該文 獻(xiàn)通過引用合并到當(dāng)前文本中。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，所述微電子傳感器設(shè)備包括至少一個(gè)傳感器元 件，所述傳感器元件具有一個(gè)磁阻帶或者多個(gè)平行的磁阻帶。優(yōu)選地，這些帶中的若干與上 面所描述類型的關(guān)聯(lián)磁場發(fā)生器的導(dǎo)體線以交替的序列設(shè)置。因此，可以在所考慮的檢測 單元的區(qū)域內(nèi)實(shí)現(xiàn)均勻的磁激活和磁感測。在前面提到的實(shí)施例的進(jìn)一步發(fā)展中，激活元件包括導(dǎo)體線或者多個(gè)平行的導(dǎo)體 線，所述導(dǎo)線與磁阻帶平行地和/或處于相同平面地延伸。優(yōu)選地，至少兩個(gè)導(dǎo)體線相對于 磁阻帶對稱地設(shè)置。在這種設(shè)計(jì)中，由流經(jīng)導(dǎo)體線的電流產(chǎn)生的磁場對磁阻帶的作用可以最小化，從而保留所述帶對于感興趣磁場的敏感性。本發(fā)明還涉及上面所述的微電子傳感器設(shè)備在分子診斷、生物樣本分析或者化學(xué) 樣本分析、食品分析和/或法醫(yī)分析中的用途。分子診斷可以例如借助于直接或間接附接 到靶粒子的磁珠或熒光粒子來實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的這些和其他方面根據(jù)以下描述的實(shí)施例將是清楚明白的，并且將參照這 些實(shí)施例進(jìn)行闡述。這些實(shí)施例將通過實(shí)例的方式借助于附圖來描述，在附圖中

圖1示出了依照本發(fā)明的具有磁激發(fā)導(dǎo)線和GMR傳感器的矩陣陣列的微電子傳感 器設(shè)備的頂視圖；圖2示出了圖1的傳感器設(shè)備的兩個(gè)檢測單元的放大視圖；圖3示出了單個(gè)檢測單元的尋址；圖4示出了檢測單元子矩陣的尋址；圖5示出了提供對于靶粒子具有不同特異性的區(qū)域；圖6示出了跨傳感器表面測量的靶粒子的非均勻分布；圖7示出了依照本發(fā)明另一實(shí)施例的微電子傳感器設(shè)備的四個(gè)檢測單元，其中磁 激發(fā)導(dǎo)線和GMR傳感器耦合以便訪問跨行和列延伸的線和輸出線。在附圖中，相同的附圖標(biāo)記或者相差100的整數(shù)倍的附圖標(biāo)記表示相同或相似的 部件。在下文中，將針對磁阻生物芯片來解釋本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限于這種實(shí)現(xiàn)。磁 阻生物芯片在敏感性、特異性、集成度、易于使用和成本方面具有用于生物分子診斷的有希 望的屬性。包括(例如25個(gè))傳感器元件陣列、基于超順磁性珠的檢測的生物傳感器可以 用來同時(shí)測量溶液(例如血液)中大量不同(生物)分子(例如蛋白質(zhì)、DNA、濫用藥物) 的濃度。存在利用這種技術(shù)并且基于每筒(cartridge)/芯片不同測試的數(shù)量的許多可能 的不同應(yīng)用，每種應(yīng)用需要唯一的芯片布局。為了保持成本盡可能低，這里提出可以用于所 有不同應(yīng)用的芯片布局。圖1示意性地示出了所提出的微電子傳感器設(shè)備100的示例性實(shí)施例的頂視圖， 其包括η = 5行Rl、R2、. . . R5和m = 6列Cl、C2、. . . C6 “檢測單元” 110的矩陣陣列。如 圖2的放大視圖所示，每個(gè)檢測單元110包括-包括一定數(shù)量的(例如五個(gè))GMR(巨磁電阻)元件120平行帶的傳感器元件，所 述GMR元件在其末端連接到金屬導(dǎo)體121，所述金屬導(dǎo)體分別將相同列的相鄰傳感器元件 彼此電氣連接以及電氣連接到外部接觸焊盤。-由一組(例如六個(gè))平行導(dǎo)體線130實(shí)現(xiàn)的“激活元件”，所述導(dǎo)體線設(shè)置成彼此 平行并且與GMR元件120以交替序列設(shè)置。導(dǎo)體線130在其末端連接到金屬導(dǎo)體131，所述 金屬導(dǎo)體分別將相同行的相鄰導(dǎo)體線130組彼此電氣連接以及電氣連接到外部接觸焊盤。應(yīng)當(dāng)指出的是，具有其電氣連接121的GMR元件120以及具有其電氣連接131的 導(dǎo)體線130彼此電氣隔離。相同行Rx的所有導(dǎo)體線130與關(guān)聯(lián)的公共“行訪問觸點(diǎn)”(例 如RAC4的管腳4)串聯(lián)連接成“行訪問電路”(例如圖1中的RAC4)。行訪問電路經(jīng)由關(guān)聯(lián) 的行訪問觸點(diǎn)(管腳1-5)連接到控制部件140并且還連接到公共地電極G ；因此，可以向 它們提供相同的激發(fā)電流。類似地，相同列Cx的所有GMR元件120與關(guān)聯(lián)的公共“列訪問觸點(diǎn)”(例如CAC3的管腳8)串聯(lián)連接成“列訪問電路”(例如圖1中的CAC3)。列訪問電路經(jīng)由關(guān)聯(lián)的列訪 問觸點(diǎn)(管腳6-11)連接到讀出部件150并且還連接到公共地電極G ；因此，可以向它們提 供相同的感測電流。控制部件140和讀出部件150反過來連接到評估部件160，例如數(shù)字?jǐn)?shù) 據(jù)處理器，其中發(fā)生更高級別的控制和數(shù)據(jù)評估?？刂撇考?或讀出部件典型地將集成 到與檢測單元110陣列相同的芯片中。在操作期間，電激發(fā)電流由控制部件140通過導(dǎo)體線130發(fā)送，所述導(dǎo)體線在接觸 表面處以及在傳感器區(qū)域上方(即在圖1和圖2繪圖平面上方的ζ方向上)的鄰近樣本流 體中產(chǎn)生磁激發(fā)場。樣本中的可磁化靶粒子，例如利用超順磁性珠加標(biāo)簽的生物分子，因而 將被該激發(fā)場磁化。磁化靶粒子的得到的磁性雜散場將在GMR元件120中引起電阻變化， 其可以在讀出部件150通過GMR元件發(fā)送感測電流的情況下被感測為關(guān)聯(lián)的電壓降。關(guān)于 該磁傳感器原理的更多細(xì)節(jié)，請參閱W02005/010542和W02005/010543。所提出的傳感器設(shè)計(jì)的一個(gè)必要特征是GMR線120和導(dǎo)體線130的矩陣，其在每 個(gè)矩陣元素處形成可單獨(dú)尋址磁性檢測單元110 (生物傳感器)。通過將該矩陣的僅僅一 側(cè)連接到單獨(dú)的管腳并且將另一側(cè)連接到共享的接地管腳，可以以低數(shù)量的管腳創(chuàng)建高 數(shù)量的可單獨(dú)尋址傳感器。當(dāng)矩陣包括η · m個(gè)檢測單元110時(shí)，所需管腳的數(shù)量僅僅為 (n+m+1)。這意味著對于具有32個(gè)管腳的芯片而言，可單獨(dú)尋址傳感器的最大數(shù)量為240。 圖1作為實(shí)例示出了使用12個(gè)管腳的芯片布局；編號1-5的管腳為用于激發(fā)電流線130的 “行訪問觸點(diǎn)”，編號6-11的管腳為用于GMR線120的“列訪問觸點(diǎn)”。編號12的管腳為接 地管腳G，其連接到所有矩陣線。該設(shè)計(jì)的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是每芯片高數(shù)量的檢測單元。這使得產(chǎn)生一種可以用于許 多不同測定/應(yīng)用的均勻芯片布局是可能的。圖2的兩個(gè)檢測單元110的特寫清楚地示出激發(fā)電流導(dǎo)體線130局部地平行于 GMR線120并且優(yōu)選地也與它們設(shè)置在公共的平面內(nèi)。為了防止在其中電流導(dǎo)線和GMR線 相交的位置處出現(xiàn)高串?dāng)_信號，GMR線被中斷并且與行之間的金屬導(dǎo)體121連接。如圖3中針對行R4和列C2中的檢測單元110所示，該矩陣連接方案可以用來讀 出單獨(dú)的檢測單元(矩陣元素)。為了從該檢測單元Iio讀取信號，電流源由控制部件140 連接到管腳4 ( = R4)和管腳12 (=地G)，并且該信號在管腳7 ( = C2)和12之間由讀出部 件150讀出(行或列的這種尋址在附圖中由星號表示)。圖4示出了行R4、R5和列Cl、C2、C3中的六個(gè)傳感器的類似讀出，這些傳感器可 以充當(dāng)一個(gè)更大的傳感器，例如用于改進(jìn)信號的計(jì)數(shù)統(tǒng)計(jì)。而且，圖5示出了涂敷有用于不同靶粒子的不同結(jié)合位點(diǎn)的傳感器區(qū)域An的組 合。取決于敏感性和結(jié)合能力，可以使用小或大的傳感器區(qū)域。特別地，可以使用整個(gè)表面， 其充當(dāng)用于非常困難和敏感的測定的一個(gè)大的傳感器。可以利用所提出的傳感器設(shè)計(jì)解決的另一方面涉及傳感器表面上磁珠(靶粒子) 的非均勻分布，其可能對測量結(jié)果具有大的影響。這種非均勻靶粒子分布可能由若干原因 造成，例如-吸引線圈(未示出)相對于傳感器表面未對準(zhǔn)；-例如由存儲的磁珠的重新散布過程造成磁珠的非均勻初始分布；-結(jié)合位點(diǎn)非均勻附接到所述表面。
在吸引階段期間跟蹤表面處的靶粒子濃度是一種發(fā)現(xiàn)非均勻性并且之后針對其 校正測量的方式?？梢酝ㄟ^將對未結(jié)合小珠敏感的傳感器添加到傳感器矩陣中來測量局部 濃度。這要求傳感器表面覆蓋有如這里所公開的小且可單獨(dú)尋址的傳感器。圖6示出了所 述傳感器陣列上的可能的傳感器信號(小珠)分布的實(shí)例，其清楚地表示非均勻小珠分布。 在該實(shí)例中，吸引線圈的對準(zhǔn)不是最優(yōu)的，并且相對于該圖更多地位于傳感器表面的左上 角。該表面濃度跟蹤給出了針對其校正端點(diǎn)信號的可能性。圖7在可替換的微電子傳感器設(shè)備200中示出了檢測單元行R1、R2、...和列Cl、 C2、...的矩陣陣列的四個(gè)示例性檢測單元210。每個(gè)檢測單元包括用作磁場發(fā)生器并且平 行延伸的兩個(gè)導(dǎo)體線230、230'，以及在它們之間的相同平面內(nèi)用作磁傳感器單元的GMR 帶220。下列布線原理被應(yīng)用-在每列中，每個(gè)GMR帶220的第一終端連接到具有關(guān)聯(lián)的單個(gè)“列訪問觸點(diǎn)”(管 腳8、11)的公共“列訪問電路”(參見CAC1)。-在每行中，每個(gè)GMR帶220的第二終端連接到公共“行輸出線”(參見RL2'；關(guān) 聯(lián)的管腳2，5)。_在每行中，每個(gè)第一導(dǎo)體線230的第一終端連接到具有關(guān)聯(lián)的單個(gè)“行訪問觸 點(diǎn)”(管腳1、4)的公共“行訪問電路”(參見RAC2)。-在每列中，每個(gè)第一導(dǎo)體線230的第二終端連接到公共“列輸出線”(參見CLl'； 關(guān)聯(lián)的管腳7，10)。第二導(dǎo)體線230 ‘類似地連接到它們自身的行訪問電路和列輸出線?？商鎿Q地，它 們可能與第一導(dǎo)體線230并聯(lián)連接到與這些導(dǎo)線相同的行訪問電路和列輸出線。通過利用控制部件240提供電壓給特定的行訪問電路(例如RAC2、管腳4)和列輸 出線(例如CLl'、管腳7)，該電壓可以直接施加到關(guān)聯(lián)的行和列中的導(dǎo)體線230。類似地，通過利用讀出部件250提供電壓給特定的列訪問電路(例如CAC1、管腳 8)和行輸出線(例如RL2'、管腳5)，該電壓可以直接施加到關(guān)聯(lián)的行和列中的GMR帶220。應(yīng)當(dāng)指出的是，除了被尋址的行和列中的導(dǎo)體線和GMR帶之外，所提到的電壓在 所述矩陣陣列中也將到達(dá)其他的導(dǎo)體線和GMR帶；然而，在這些情況下，若干導(dǎo)線/帶將處 于串聯(lián)中，從而導(dǎo)致得到的信號的顯著減少。微電子傳感器設(shè)備200的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是它是非常功率有效的。然而，除了希望 的檢測單元之外，信號也由其他的檢測單元貢獻(xiàn)(在低得多的幅度下)，這一事實(shí)帶來了問 題。這個(gè)問題可以通過在評估過程中組合所有的數(shù)據(jù)點(diǎn)(通過尋址每個(gè)檢測單元210而獲 得)來解決。對于η行和m列的矩陣而言，因而具有nXm個(gè)方程來求解nXm個(gè)未知數(shù)。因 此，仍然可以唯一地重構(gòu)每個(gè)檢測單元的信號量?？偟恼f來，公開了總體的生物傳感器布局，其可以用于許多不同的應(yīng)用。包括可單 獨(dú)尋址檢測單元矩陣的靈活芯片布局可以顯著降低特定和低容積測試的成本。所公開的矩 陣拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的主要優(yōu)點(diǎn)是-校正非均勻小珠分布的可能性，從而導(dǎo)致魯棒的傳感器。-具有低數(shù)量連接的高數(shù)量可單獨(dú)尋址傳感器。-利用同一個(gè)傳感器，分析物的數(shù)量可以從1變化到η-m,同時(shí)總是使用整個(gè)傳感 器表面；此外，每分析物的檢測單元數(shù)量可以根據(jù)測定的要求而變化。
盡管上面已經(jīng)參照特定的實(shí)施例描述了本發(fā)明，但是各種不同的修改和擴(kuò)展是可 能的，例如_傳感器元件可以是基于粒子的任何屬性檢測傳感器表面之上或附近的靶粒子 的存在性的任何適當(dāng)?shù)膫鞲衅?，例如，它可以通過磁法、光學(xué)方法(例如成像、熒光、化學(xué)發(fā) 光、吸收、散射、表面等離子體共振、拉曼(Raman)等等)、聲波檢測(例如表面聲波、體聲波、 懸臂(cantilever)、石英晶體等等)、電檢測(例如傳導(dǎo)、阻抗、安培計(jì)、氧化還原循環(huán))等 等進(jìn)行檢測。-在使用了磁傳感器的情況下，這可以是基于傳感器表面之上或附近的粒子的磁 屬性的檢測的任何適當(dāng)?shù)膫鞲衅?，例如線圈、磁阻傳感器、磁致伸縮傳感器、霍爾傳感器、平 面霍爾傳感器、磁通門傳感器、SQUID、磁共振傳感器等等。-除了分子測定之外，也可以利用依照本發(fā)明的傳感器設(shè)備檢測更大的基團(tuán)，例如 細(xì)胞、病毒，或者細(xì)胞或病毒的部分、組織提取物等等。-所述檢測可以在或不在相對于傳感器表面掃描傳感器元件的情況下發(fā)生。-測量數(shù)據(jù)可以作為端點(diǎn)測量而導(dǎo)出以及通過動態(tài)地或間歇地記錄信號而導(dǎo)出。-用作標(biāo)簽的粒子可以直接通過感測方法來檢測。同樣地，可以在檢測之前進(jìn)一步 處理粒子。進(jìn)一步處理的實(shí)例是添加材料或者修改標(biāo)簽的(生物)化學(xué)或物理屬性以便有 助于檢測。-所述設(shè)備和方法可以與若干生物化學(xué)測定類型一起使用，所述測定類型例如結(jié) 合/去結(jié)合測定、夾心測定、競爭測定、置換測定、酶測定等等。其特別適用于DNA檢測，因 為大規(guī)模復(fù)用容易成為可能，并且不同的寡核苷酸(oligos)可以通過在光學(xué)襯底上進(jìn)行 噴墨打印來發(fā)現(xiàn)。_所述設(shè)備和方法適用于傳感器復(fù)用(即不同傳感器和傳感器表面的并行使用)、 標(biāo)簽復(fù)用(即不同類型標(biāo)簽的并行使用)以及室復(fù)用(即不同反應(yīng)室的并行使用)。-所述設(shè)備和方法可以用作用于小的樣本容積的快速、魯棒且易于使用的醫(yī)護(hù)點(diǎn) 生物傳感器。反應(yīng)室可以是與緊湊讀取器一起使用的一次性項(xiàng)目，其包含所述一個(gè)或多個(gè) 場發(fā)生裝置和一個(gè)或多個(gè)檢測裝置。此外，本發(fā)明的設(shè)備、方法和系統(tǒng)可以用在自動化高吞 吐量測試中。在這種情況下，反應(yīng)室是例如適合自動化儀器的孔板或小容器。最后，應(yīng)當(dāng)指出的是，在本申請中，措詞“包括/包含”并沒有排除其他的元件或步 驟，“一”或“一個(gè)”并沒有排除復(fù)數(shù)，并且單個(gè)處理器或其他部件可以實(shí)現(xiàn)若干裝置的功能。 本發(fā)明存在于每一個(gè)新穎特性特征以及特性特征的每一種組合之中。而且，權(quán)利要求中的 附圖標(biāo)記不應(yīng)當(dāng)視為對它們的范圍的限制。
權(quán)利要求
一種微電子傳感器設(shè)備(100，200)，具有檢測單元(110，210)行(R1 R5)和列(C1 C6)的矩陣陣列，用于檢測接觸表面處的靶粒子，其中每個(gè)檢測單元(110，210)包括 至少一個(gè)傳感器元件(120，220)，其用于提供與呈現(xiàn)某種激活狀態(tài)的靶粒子的檢測相應(yīng)的檢測信號，以及 至少一個(gè)激活元件(130，230)，其用于將靶粒子轉(zhuǎn)移到所述激活狀態(tài)，其中每行(R1 R5)中的激活元件(130，230)在關(guān)聯(lián)的行訪問電路(RAC4，RAC2)中與公共的行訪問觸點(diǎn)連接，并且其中每列(C1 C6)中的傳感器元件(120，220)在關(guān)聯(lián)的列訪問電路(CAC3，CAC1)中與公共的列訪問觸點(diǎn)連接，該微電子傳感器設(shè)備(100，200)還包括 控制部件(140，240)，其用于經(jīng)由關(guān)聯(lián)的行訪問觸點(diǎn)選擇性地訪問行訪問電路(RAC4，RAC2)， 以及讀出部件(150，250)，其用于經(jīng)由關(guān)聯(lián)的列訪問觸點(diǎn)選擇性地訪問列訪問電路(CAC3，CAC1)。
2.依照權(quán)利要求1的微電子傳感器設(shè)備(100)，其特征在于，每行(R1-R5)中的激活元 件(130)串聯(lián)連接，從而構(gòu)成關(guān)聯(lián)的行訪問電路(RAC4)。
3.依照權(quán)利要求1的微電子傳感器設(shè)備(100)，其特征在于，每列(C1-C6)中的傳感器 元件(120)串聯(lián)連接，從而構(gòu)成關(guān)聯(lián)的列訪問電路(CAC3)。
4.依照權(quán)利要求1的微電子傳感器設(shè)備(100)，其特征在于，列(C1-C6)的傳感器元件 (120)由電導(dǎo)體(121)連接。
5.依照權(quán)利要求1的微電子傳感器設(shè)備(200)，其特征在于，每列(C1，C2)中的激活元 件(230)連接到公共的列輸出線(CLl')，并且每行(R1，R2)中的傳感器元件(220)連接到公共的行輸出線(RL2')。
6.依照權(quán)利要求5的微電子傳感器設(shè)備(200)，其特征在于，控制部件(240)適于選擇 性地訪問列輸出線(CLl')。
7.依照權(quán)利要求5的微電子傳感器設(shè)備(200)，其特征在于，讀出部件(250)適于選擇 性地訪問行輸出線(RL2')。
8.依照權(quán)利要求1的微電子傳感器設(shè)備(100，200)，其特征在于，所述接觸表面均勻或 非均勻地覆蓋有用于靶粒子的結(jié)合位點(diǎn)。
9.依照權(quán)利要求1的微電子傳感器設(shè)備(100，200)，其特征在于，其包括用于主動地移 動靶粒子的操控設(shè)備，特別是磁場發(fā)生器。
10.依照權(quán)利要求1的微電子傳感器設(shè)備(100，200)，其特征在于，其包括用于特別地 相對于靶粒子空間分布的非均勻性來評估傳感器元件(120，220)的檢測信號的評估部件 (160,260)。
11.依照權(quán)利要求1的微電子傳感器設(shè)備(100，200)，其特征在于，至少一個(gè)激活元件 包括磁場發(fā)生器，特別是導(dǎo)體線或者多個(gè)平行導(dǎo)體線(130，230，230')。
12.依照權(quán)利要求1的微電子傳感器設(shè)備(100，200)，其特征在于，其包括光學(xué)的、磁性 的、機(jī)械的、聲學(xué)的、熱力的或電氣的傳感器元件。
13.依照權(quán)利要求1的微電子傳感器設(shè)備(100，200)，其特征在于，所述傳感器元件包 括至少一個(gè)磁阻帶(120，220)。
14.依照權(quán)利要求13的微電子傳感器設(shè)備(100，200)，其特征在于，至少一個(gè)激活元件 包括導(dǎo)體線或者多個(gè)平行的導(dǎo)體線(130，230，230')，所述導(dǎo)體線與磁阻帶(120，220)平 行地和/或處于相同平面地延伸。
15.依照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的微電子傳感器設(shè)備(100，200)在分子診斷、生物 樣本分析或者化學(xué)樣本分析中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種微電子傳感器設(shè)備，其具有檢測單元(10)的行(R4，R5)和列(C1，C2)的矩陣陣列，其中每個(gè)檢測單元包括用于將靶粒子(例如磁珠)轉(zhuǎn)移到激活狀態(tài)的激活元件(30)以及用于檢測激活的靶粒子的傳感器元件(20)。依照一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例，所述矩陣的每行的激活元件(20)以及所述矩陣的每列的傳感器元件(20)串聯(lián)連接。通過激活一行并且讀出一列，因而可以利用有限數(shù)量的列地址和行地址電路來單獨(dú)地尋址每個(gè)檢測單元(10)。
文檔編號G01N33/543GK101952708SQ200880108575
公開日2011年1月19日 申請日期2008年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月24日
發(fā)明者H·范佐恩, J·H·紐文休斯, P·J·W·范蘭克維爾特 申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司