專利名稱：：用于診斷由于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)引起的心臟并發(fā)癥的利尿鈉肽的制作方法用于診斷由于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)引起的心臟并發(fā)癥的利尿鈉肽本發(fā)明涉及在任何種類的冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)，例如血管造影術(shù)或者特別是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(例如血管成形術(shù)或支架植入)，之后診斷心臟并發(fā)癥。本發(fā)明因此還提供了對(duì)如下的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估哪些患者可能需要更為密切的監(jiān)測(cè)和/或可能最為受益于在冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)之后啟動(dòng)早期強(qiáng)力治療?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的目標(biāo)是提供私人的或個(gè)性化的治療方案。它們是考慮了患者的個(gè)體需要或風(fēng)險(xiǎn)的治療方案，例如通過選擇特別的治療或監(jiān)檢測(cè)方案的方式。心血管并發(fā)癥，特別是心臟病，是西半球發(fā)病率和死亡率的主導(dǎo)因素。在患有或懷疑患有冠心病的患者中，經(jīng)常會(huì)實(shí)施冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)，例如用于診斷或治療的目的。冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)通常涉及將導(dǎo)管引入歸屬于心臟的血管中，特別是引入冠狀動(dòng)脈中。所述導(dǎo)管是細(xì)長(zhǎng)的柔性管道。冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)的實(shí)例包括冠狀動(dòng)脈血管造影術(shù)以及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)。在冠狀動(dòng)脈血管造影術(shù)中，導(dǎo)管典型地用于引入造影劑，然后拍攝圖像(例如X射線圖像或磁共振圖像)以可視化例如冠狀動(dòng)脈的內(nèi)部開口。在PCI中，通過導(dǎo)管的方式實(shí)施血管成形術(shù)或支架植入術(shù)。支架典型地為假體，其能夠通過對(duì)抗血管壁的機(jī)械應(yīng)變的方式，尤其是通過擴(kuò)張血管壁的方式保持血管打開。因此，支架可防止血管封閉并由此防止例如心悸梗死。在展開之前，支架折疊成小直徑(例如成為折疊格柵)并在目的部位擴(kuò)張開。盡管冠狀動(dòng)脈插入術(shù)成為了診斷和治療中的重要工具，但發(fā)現(xiàn)所述手術(shù)本身與相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)相聯(lián)系并可能造成心臟并發(fā)癥，例如心肌損傷。這可能是由于例如，在手術(shù)中正常血流的中斷(例如邊支閉塞)，或者由于血管壁的損傷，例如由導(dǎo)管本身或支架引起，其損傷了所插入的血管壁。實(shí)際上，已有記載超過百分之四十的進(jìn)行過冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)的患者明顯有輕度的心肌損傷，這是由心肌鈣蛋白T(cTnT)的釋放來證實(shí)的，該蛋白被視為是心肌壞死的標(biāo)記物(Abbas,S.A.,Glazier,J丄，Wu,A.H.,Dupont，C.等(1996),FactorsassociatedwiththereleaseofcardiactroponinTfollowingpercutaneoustransluminalcoronaryangioplasty.Clin.Cardiol.，vol.19pp.782-786)。教科書Brau歸ald，sHeartDisease---本心血管醫(yī)學(xué)的教科書(Braunwald編輯，2005)中，表18-3、表52-2和表52-3報(bào)道了稍低一些的數(shù)值，其顯然基于并發(fā)癥的臨床跡象。手術(shù)相關(guān)的心肌損傷似乎并不總是在臨床上顯而易見的。這尤為麻煩，因?yàn)榧〖?xì)胞(組成心臟肌或心肌的肌肉細(xì)胞)通常不能夠再生，故即使是微小心肌損傷也應(yīng)當(dāng)避免。Ricciardi等報(bào)道，對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(MRI)提供對(duì)手術(shù)相關(guān)的心肌損傷生化證據(jù)的解剖學(xué)相關(guān)度，而無論是否缺少ECG變化或者壁運(yùn)動(dòng)的異常(Ricciardi,M丄，Wu,E.,Davidson,C.J.,Choi,K.M.(2001),Visualizationofdiscretemicroinfarctionafterpercutaneouscoronaryinterventionassociatedwithmildcreatinekinase-MBelevation,Circulation,vol.103,pp.2780-2783)。相同的作者還報(bào)道，在PCI之后不連續(xù)的微小梗死的結(jié)果是肌氨酸激酶-MB(CK-MB)有輕微升高。然而，MRI是一種需要昂貴設(shè)備的高成本技術(shù)，其常規(guī)不用于監(jiān)測(cè)在冠狀動(dòng)脈插入術(shù)后的患者。而且，肌氨酸激酶-MB(CK-MB)被認(rèn)為是指示壞死存在的標(biāo)記物。因此，CK-MB僅在一些可能不可逆的損傷已經(jīng)發(fā)生之后才可指示心臟并發(fā)癥。類似地，Saadeddin研究了在明顯成功的經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)之后的心肌釣蛋白I(cTnI)、心肌釣蛋白T(cTnT)和CK-MB(Saadeddin，S.M.,Habbab,M.A.,Sobki,S.H.，F(xiàn)erns,G.A.(2000),Detectionofminormyocardialinjuryaftersuccessfulpercutaneoustransluminalcoronaryangioplastywithorwithoutstenting,MedSciMonit，vol.6,pp.708-712)。其4艮道cTnl在利用或不利用支架的冠狀動(dòng)脈成形術(shù)之后的檢測(cè)心肌損傷過程中是非常靈敏的標(biāo)記物。然而，cTnl也被認(rèn)為是指示壞死存在的標(biāo)記物。因此，cTnl僅在一些可能不可逆的損傷已經(jīng)發(fā)生之后才可以指示心臟并發(fā)癥。在已經(jīng)提到的研究中，Abbas等人描述，高風(fēng)險(xiǎn)的冠狀動(dòng)脈損害以及血管成形術(shù)的輕度和重度并發(fā)癥都與cTnT釋放相關(guān)(Abbas,S.A.,Glazier,J丄,Wu,A.H.,Dupont,C.等(1996),FactorsassociatedwiththereleaseofcardiactroponinTfollowingpercutaneoustransluminalcoronaryangioplasty,Clin.Cardiol.,vol.19,pp.782-786)。'然而，cTnT也被認(rèn)為是心肌壞死的標(biāo)記物，因此僅在一些可能不可逆的損傷已經(jīng)發(fā)生之后才可以指示心臟并發(fā)癥。BNP型肽(例如腦利尿鈉肽(BNP)和/或其N末端前體肽片斷(NT-proBNP))以及其作為診斷特定疾病的分子或生化標(biāo)記物的用途同樣是已知的。在WO02/089657中，建議測(cè)量腦利尿鈉肽(BNP)來診斷心肌梗死。在WO02/083913中，建議使用BNP來預(yù)測(cè)患充血性心力衰竭、心肌梗死、ST-升高的心肌梗死、或非ST-升高的急性冠狀動(dòng)脈綜合癥患者中的短期發(fā)病率或致死率。Maisel等人寫了有關(guān)心臟病中生物標(biāo)記物的綜述(Maisel,A.S.,Bhalla，V.和Braunwald,E.(2006),Cardiacbiomarkers:acontemporarystatusreport,NatureClinicalPractice,vol.3,pp.24-34)。WO2006/087373描述了測(cè)定患者的心血管并發(fā)癥的方法，用于診斷具有急性心臟代償失調(diào)癥狀的患者中的心臟病，其中結(jié)合了NT-proANP和NT-proBNP的測(cè)量水平值信息。在一些測(cè)量了水平值的患者中，接著實(shí)施了血管造影術(shù)。測(cè)量之后，還實(shí)施了PCTA或支架植入。然而，所述研究沒有解決診斷由于支架植入造成的心臟并發(fā)癥的問題。因此，仍然需要改進(jìn)對(duì)由于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)引起的心臟并發(fā)癥的診斷并克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)。特別是需要提供進(jìn)一步且改進(jìn)的裝置和方法來診斷由于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)引起的心臟并發(fā)癥。更特別地，需要提供進(jìn)一步的裝置和方法，其能夠使心臟并發(fā)癥的診斷不依賴于心肌壞死或者甚至能在心肌壞死發(fā)生之前。本發(fā)明的目的是通過以下方法實(shí)現(xiàn)的，該方法用于診斷患者中由于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)引起的心臟并發(fā)癥，包括步驟a)在至少一種基線樣品中測(cè)量ANP型肽或其變體的水平，所述基線樣品來自冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)過程中或之后的患者，然后b)在至少一種測(cè)試樣品中測(cè)量ANP型肽或其變體的水平，所述測(cè)試樣品來自冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)之后的患者，c)確定所述基線樣品和測(cè)試樣品之間的ANP型肽或其變體的水平變化，其中ANP型肽水平的明顯降低指示了心臟并發(fā)癥。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟c)實(shí)施如下c)確定所述基線樣品和測(cè)試樣品之間的ANP型肽或其變體的水平變化，以及確定所述基線樣品和測(cè)試樣品之間的BNP型肽或其變體的水平變化，其中ANP型肽水平的明顯降低且伴隨著BNP型肽水平的明顯增加指示了心臟并發(fā)癥。所述方法還可以包括獲得患者體液或組織樣品的步驟。優(yōu)選地，所述水平在患者體液或組織樣品中測(cè)定。優(yōu)選所述水平在體外測(cè)定。在各個(gè)權(quán)利要求中，如果根據(jù)本發(fā)明的方法被視為也涉及了不可授不具有工業(yè)實(shí)用性的實(shí)施方式，則所包括的這種實(shí)施方式應(yīng)當(dāng)被排除于保護(hù)范圍之外。本發(fā)明提供了方法和裝置，特別是標(biāo)記物，其能夠診斷由于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)引起的心臟并發(fā)癥。有利的是，本發(fā)明提供了裝置和方法，其能夠不依賴于心肌壞死和/或甚至在心肌壞死發(fā)生之前診斷心臟并發(fā)癥。在本發(fā)明的內(nèi)容中，觀察到在冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)之后ANP型肽水平的降低指示了心臟并發(fā)癥。該發(fā)現(xiàn)十分出乎意料，因?yàn)樵谄渌难懿l(fā)癥中指示并發(fā)癥存在的實(shí)際上是ANP型肽增加而不是降低。而且，已經(jīng)意識(shí)到ANP型肽提供了合理的診斷信息，即使人們可能預(yù)期該程序本身會(huì)導(dǎo)致ANP型肽的水平將受到相當(dāng)大的干擾。有利的是，發(fā)現(xiàn)ANP型肽的降低可在冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)之后的心臟并發(fā)癥之后的早期就被觀察到。因此，ANP型肽的水平提供了比壞死標(biāo)記物更早的診斷信息。這種早期診斷信息可允許早期的治療介入以便最小化可能的壞死。因而，本發(fā)明允許更早地和/或更有力地啟動(dòng)治療。應(yīng)當(dāng)注意，根據(jù)在本發(fā)明過程中的發(fā)現(xiàn)，也可以診斷其它的心臟并發(fā)癥，甚至是在已經(jīng)患有心血管并發(fā)癥必須進(jìn)行冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)的患者中。這種其它的心臟并發(fā)癥特別是由冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)直接或間接引起的心臟并發(fā)癥。在本發(fā)明的內(nèi)容中，還觀察到通過測(cè)量BNP型肽的水平能夠進(jìn)一步改進(jìn)和/或證實(shí)診斷。有趣的是，在BNP型肽的情況下，是增加而不是降低(如ANP型肽的情況下)指示心臟并發(fā)癥。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，結(jié)合了ANP型和BNP型肽水平的診斷信息(詳情進(jìn)一步見下文)。有利的是，本發(fā)明提供的診斷信息還允許診斷無癥狀的或臨床不明顯的心臟并發(fā)癥。例如，本發(fā)明還允許在其出現(xiàn)癥狀或臨床上明顯之前已經(jīng)診斷出心臟并發(fā)癥。本發(fā)明還允許在壞死發(fā)生之前診斷心肌缺血。因此，本發(fā)明還涉及確定患由于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)引起的心臟并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是壞死。在診斷出具有心肌缺血和/或高壞死風(fēng)險(xiǎn)的患者中，可以啟動(dòng)早期有力的治療或進(jìn)一步的診斷或檢測(cè)以避免這種壞死。本發(fā)明提供了非常靈敏的診斷信息，并且所述信息還能夠很容易地量化。因此，本發(fā)明還可用于定性評(píng)估或定量監(jiān)測(cè)冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)，例如，比較不同的導(dǎo)管插入方法、比較不同醫(yī)院或科室的成績(jī)、或研究開發(fā)新的或改良的導(dǎo)管插入或后續(xù)治療的方法。有利的是，本發(fā)明以臨床上不明顯或無癥狀的并發(fā)癥水平提供了這種信息。因此，能夠以較低的患者數(shù)量和較低數(shù)量的臨床明顯的或癥狀性事件獲得有關(guān)心臟并發(fā)癥數(shù)值增加或減少的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性信息。因而，可以以較少的風(fēng)險(xiǎn)和/或較少的患者來實(shí)施這種研究。所述信息很容易進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化并且能夠容易地或自動(dòng)地通過自動(dòng)化裝置分析，從而能夠容易地建立常規(guī)的質(zhì)量評(píng)估和/或預(yù)警系統(tǒng)。這里提供的方法和裝置簡(jiǎn)單、快速而且相對(duì)便宜。有利的是，用于測(cè)量ANP型和BNP型肽水平的工具已經(jīng)是市場(chǎng)上可買到的了，因而在許多情況下測(cè)量時(shí)不需要額外的試驗(yàn)設(shè)備。術(shù)語"冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)，，是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在本
發(fā)明內(nèi)容中，該術(shù)語特別涉及任何種類的將導(dǎo)管引入屬于心臟的血管中，特別是引入冠狀動(dòng)脈中的診斷或治療介入。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)"被認(rèn)為包括診斷性導(dǎo)管插入(例如冠狀動(dòng)脈血管造影術(shù))以及治療性導(dǎo)管插入(例如經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI))。特別地，根據(jù)本發(fā)明定義的診斷性冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)允許識(shí)別例如，冠狀動(dòng)脈腔的梗塞、狹窄、再狹窄、血栓或動(dòng)脈瘤增大所述、心室大小、心臟肌肉收縮性能以及心臟瓣膜一些方面的功能。在所述測(cè)試過程中，體外測(cè)量不到的重要的內(nèi)部心肺血壓可以被精確地測(cè)得。該測(cè)試所處理的相關(guān)問題最常見的是作為晚期動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈壁內(nèi)的動(dòng)脈粥樣化活動(dòng)的結(jié)果出現(xiàn)。次常見地，其它問題，瓣膜、心臟肌肉或心律失常問題是該測(cè)試的主要焦點(diǎn)。冠狀動(dòng)脈管腔狹窄降低了到心臟的氧化血液流動(dòng)儲(chǔ)備，如果非常嚴(yán)重的話通常會(huì)產(chǎn)生間歇性心絞痛；管腔梗塞通常產(chǎn)生突發(fā)心臟病。術(shù)語"冠狀動(dòng)脈血管造影術(shù)，，是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。更特別地，其是一種醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，其中拍攝圖像(例如X射線圖像或磁共振圖像)以便可視化血液填充的結(jié)構(gòu)，如動(dòng)脈、靜脈和心室，特別是冠狀動(dòng)脈，的內(nèi)部開口。所述血管圖像稱為血管造影圖像，或更常用的為血管造影照片。由于血液具有與周圍組織相同的放射密度，故可以向血液中加入放射造影劑(其吸收X射線)以使得通過X射線的血管造影可視化成為可能。細(xì)長(zhǎng)的、薄的柔性管道，稱為導(dǎo)管，用于在要觀察的預(yù)定部位施放造影劑。將導(dǎo)管穿入動(dòng)脈中，例如腹股溝或前臂中的，并使其尖端向前通過動(dòng)脈系統(tǒng)進(jìn)入兩個(gè)主要的冠狀動(dòng)脈之一中。血管造影圖像典型地為攜帶血液的心血管結(jié)構(gòu)內(nèi)的開口陰影圖像(例如通過血液內(nèi)造影劑的方式)。該圖像可以拍攝成靜態(tài)圖像或動(dòng)態(tài)圖像。動(dòng)態(tài)圖像還可以表示出血管內(nèi)流過的血液速度(實(shí)際上是血液中放射造影劑的速度)。根據(jù)本發(fā)明的治療性冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)涉及任何種類的以治療失調(diào)或疾病為目的的冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入，包括例如冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(特別是球嚢擴(kuò)張)和支架植入術(shù)。治療性導(dǎo)管插入可以在常規(guī)外科手術(shù)過程中實(shí)施或以微創(chuàng)方式如PCI(經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入)實(shí)施，其涉及任何種類的在微創(chuàng)條件下實(shí)施的血管成形或支架植入。微創(chuàng)性冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)也稱為"經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)，，。本發(fā)明在PCI中特別有用。術(shù)語"支架"和"支架植入"是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。特別地，支架植入涉及將任何種類的支架引入冠狀動(dòng)脈。支架被特別理解為任何種類的假體，其能夠通過朝著血管壁的機(jī)械應(yīng)變，特別是通過朝著血管壁的擴(kuò)張而保持血管打開。在展開之前，支架折疊成小直徑(例如成折疊格柵)。支架可以是自擴(kuò)張的(例如壁支架)，或者其可以通過附加裝置例如可充氣球嚢(例如Palmaz支架)來擴(kuò)張。支架可以由任何種類的材料制成。目前，臨床實(shí)踐中的大多數(shù)支架是由金屬制成的。典型地，在擴(kuò)張之后，所述支架通過其自身的徑向張力而附著到管壁上。支架最常見的是在透視導(dǎo)向或內(nèi)窺鏡下插入，這是微創(chuàng)性手術(shù)，通常侵入性小于常規(guī)的外科手術(shù)。這使得支架適用于晚期疾病患者或者那些以其它方式進(jìn)行大手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)很高的患者。此外，支架插入通常不需要全身麻醉。特別地，本發(fā)明涉及診斷治療性冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入(atherapeuticcoronarycatheterization)，因?yàn)檫@種導(dǎo)管插入和診斷性導(dǎo)管(diagnosticcatheterization)插入相比與風(fēng)險(xiǎn)更高的心臟并發(fā)癥相關(guān)。更特別地，本發(fā)明涉及冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)(特別是球嚢擴(kuò)張)和/或支架植入。本領(lǐng)域技術(shù)人員明白如果心臟并發(fā)癥被認(rèn)為是"由于"冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)引發(fā)的將意味著什么。特別地，如果心臟并發(fā)癥在冠狀動(dòng)脈介入治療后12小時(shí)、1天、2天、4天或一周內(nèi)發(fā)生，則通常其被認(rèn)為是"由于"冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)引起的。可代替地或者另外地，如果心臟并發(fā)癥與冠狀動(dòng)脈介入治療因果相關(guān)，無論直接還是間接，則該并發(fā)癥通常被認(rèn)為是由于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入引發(fā)的。這種因果關(guān)系的跡象可能包括，例如(i)導(dǎo)管插入和并發(fā)癥之間的緊密時(shí)間關(guān)系(參見緊上面)，和/或(ii)并發(fā)癥種類和導(dǎo)管插入之間的關(guān)系(例如任何另外的心肌缺血或心肌壞死通常;f皮認(rèn)為是由于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入引起的，因?yàn)樗鼈兪菍?dǎo)管插入的典型或常見并發(fā)癥)，和/或(iii)受影響的心臟組織區(qū)域和實(shí)施導(dǎo)管插入的區(qū)域之間的關(guān)系(例如發(fā)現(xiàn)心肌缺血或壞死在^f皮測(cè)血管或側(cè)支的血流下游，所述血管或側(cè)支在導(dǎo)管插入過程中變得暫時(shí)阻塞)。本發(fā)明利用了某些生化或分子標(biāo)記物。術(shù)語"生化標(biāo)記物"和"分子標(biāo)記物，，是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。特別地，生化或分子標(biāo)記物是在特定條件、疾病、風(fēng)險(xiǎn)或并發(fā)癥存在或不存在時(shí)區(qū)別表達(dá)的(也即，上調(diào)節(jié)或下調(diào)節(jié))基因表達(dá)產(chǎn)物。通常，分子標(biāo)記物被定義為核酸(例如mRNA),而生化標(biāo)記物為蛋白質(zhì)、多肽或肽。合適的生化或分子標(biāo)記物可指示所述條件、疾病或并發(fā)癥的存在或不存在，從而允許診斷。本發(fā)明特別利用了ANP型和BNP型肽作為生化或分子標(biāo)記物。同樣利用ANP型和BNP型肽的任意組合作為生化標(biāo)記物也;f皮認(rèn)為在本發(fā)明的內(nèi)容中。ANP型和BNP型肽屬于利尿鈉肽家族(參見例如Bonow,R.O.(1996),Newinsightsintothecardiacnatriureticpeptides.Circulation93:1946-1950)。ANP型肽包括pre-proANP、proANP,NT-proANP和ANP。BNP型肽包括pre-proBNP、proBNP,NT-proBNP和BNP。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的ANP型肽是NT-proANP、proANP、ANP或其變體。根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的ANP型肽是NT-proANP或其變體。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的BNP型肽是NT-proBNP、proBNP、BNP或其變體。根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的BNP型肽是NT-proBNP或其變體。ANP和BNP是活性激素，相比其各自的非活性負(fù)體(inactivecounterpart)NT-proANP和NT-proBNP而言具有較短的半衰期。所述pre-pro肽(在pre-proBNP的情況下為134個(gè)氨基酸)包括短信號(hào)肽，其被酶促切下以釋放前體(pro)肽(在proBNP的情況下為108個(gè)氨基酸)。所述前體肽纟皮進(jìn)一步切分成N末端前體肽(NT-pro肽，在NT-proBNP的情況下為76個(gè)氨基酸)和活性激素(在BNP的情況下為32個(gè)氨基酸)。利用NT-proBNP的預(yù)分析比利用BNP的更可靠，使得樣品容易傳輸?shù)街行膶?shí)驗(yàn)室(MuellerT,GegenhuberA，DieplingerB,PoelzW,HaltmayerM.Long-termstabilityofendogenousB-typenatriureticpetptide(BNP)andaminoterminalproBNP(NT-proBNP)infrozenplasmasamples.ClinChemLabMed2004;42:942-4)。血樣可以在室溫下存放數(shù)天或者可以郵寄或貨運(yùn)而無復(fù)原損耗。相比之下，在室溫下或4攝氏度下存放BNP48小時(shí)會(huì)導(dǎo)致濃度損失至少20%(MuellerT,GegenhuberA等，ClinChemLabMed2004;42:942-4，如上；WuAH,PackerM，SmithA,BijouR，F(xiàn)inkD,MairJ，WallentinL,JohnstonN,FeldcampCS,HaverstickDM,AhnadiCE,GrantA,DespresN,BluesteinB,GhaniF.AnalyticalandclinicalevaluationoftheBayerADVIACentaurautomatedB-typenatriureticpeptideassayinpatientswithhearfailure:amultisitestudy.ClinChem2004;50:867-73)。無論活性還是非活性形式的測(cè)量都可以是有利的，取決于所希望的時(shí)間段和可用的分析設(shè)備或者存放條件。本文中的術(shù)語"變體，，涉及基本上類似于所述肽的肽。術(shù)語"基本上類似(substantiallysimilar)"是本領(lǐng)域技術(shù)人員非常理解的。特別地，變體可以是同種型(isoform)或等位基因，其與人群中最常見的肽同種型的氨基酸序列相比表現(xiàn)出氨基酸交換結(jié)果。優(yōu)選地，這種基本上類似的肽具有與所述肽的最常見同種型至少80%,優(yōu)選至少85%,更優(yōu)選至少90%,最優(yōu)選至少95%的序列相似性。降解產(chǎn)物，例如蛋白水解降解產(chǎn)物也是基本上類似的，其仍然通過所述診斷裝置或針對(duì)各全長(zhǎng)肽的配體識(shí)別。所述術(shù)語"變體"還意味著涉及剪切變體。術(shù)語"變體"還涉及翻譯后修飾的肽，例如糖基化肽。"變體"還是在樣品采集之后經(jīng)修飾的肽，例如通過共價(jià)或非共價(jià)地在所述肽上連接標(biāo)記物，特別是放射或熒光標(biāo)記物。特殊變體的實(shí)例和針對(duì)它們的測(cè)量方法是已知的(參見例如Ala國(guó)Kopsala,M.,Magga,J.,Peuhkurinen,K.etal.(2004):MolecularheterogeneityhasamajorimpactonthemeasurementofcirculatingN國(guó)terminalfragmentsofA曙typeandB-typenatriureticpeptides.ClinicalChemistry,vol.50(9),1576-1588)。本發(fā)明的其它實(shí)施方式包括同時(shí)或非同時(shí)地測(cè)量不同標(biāo)記物的組合，例如NT-proANP與NT-proBNP的組合，proANP與proBNP的組合，ANP與NT-proBNP的組合，或BNP與NT-proANP的組合。另外，可以測(cè)量選自以下組的至少一種標(biāo)記物的水平(a)炎癥標(biāo)記物或其變體，和(b)缺血標(biāo)記物及其變體。測(cè)量這種其它的標(biāo)記物可以提高診斷的選擇性和特異性。還可以用來確認(rèn)通過測(cè)量ANP型肽和/或BNP型肽水平而確立的診斷結(jié)果。這種其它的標(biāo)記物還可有助于才艮據(jù)心臟并發(fā)癥的主要成因而進(jìn)一步分類診斷結(jié)果(例如主要為炎癥還是缺血/壞死)。然后可以更專門地針對(duì)個(gè)體患者的需要采用進(jìn)一步的治療。根據(jù)本發(fā)明的炎癥標(biāo)記物包括任何能指示炎癥過程，特別是血管或動(dòng)脈發(fā)炎過程的標(biāo)記物。特別地，根據(jù)本發(fā)明的炎癥標(biāo)記物包括發(fā)炎活性細(xì)胞因子。炎癥標(biāo)記物的實(shí)例包括干擾素(例如Y干擾素)、白細(xì)胞介素(例如IL-I、IL-6、IL-8)、肺瘤壞死因子a(TNF-a)、CRP(C反應(yīng)性蛋白)、髓過氧化物酶(MPO)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)。CRP還可以以"hsCRP"(高靈敏度C反應(yīng)性蛋白)的方式測(cè)得，這意味著其通過高靈敏的測(cè)式測(cè)得，例如可用于RocheElecsys或CobasAnalyzers(RocheDiagnostics),寸列長(zhǎng)口catno.11972855(RocheDiagnostics)。有關(guān)所述標(biāo)記物的截?cái)嘀岛?或參考水平是本領(lǐng)域公知的。根據(jù)本發(fā)明的壞死標(biāo)記物包括任何指示細(xì)胞死亡，特別是心肌細(xì)胞死亡的標(biāo)記物。這種壞死可以是造成缺血，例如由于暫時(shí)性或永久性阻塞血管。壞死標(biāo)記物的實(shí)例包括心肌釣蛋白(例如cTnl和cTnT),肌酸激酶MB(CK-MB)和缺血修飾性白蛋白(IMA)。優(yōu)選地，壞死標(biāo)記物選自cTnl、cTnT和CK-MB構(gòu)成的組。如果冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入是在常規(guī)外科手術(shù)中實(shí)施的，則CK-MB是略微次優(yōu)選的標(biāo)記物，因?yàn)槠溥€可能指示對(duì)骨骼肌的損傷。cTnT還可以以"hsTnT"(高靈敏度肌鈣蛋白T)的方式測(cè)得，這意味著其通過高靈敏的測(cè)式測(cè)得，例如可供RocheElecsys或CobasAnalyzers(RocheDiagnostics)。有關(guān)所述才示i己物的截?cái)嘀岛?或參考水平是本領(lǐng)域公知的，例如cTnT的典型參考水平為在血漿中10pg/ml。合適的水平值還可以來自本說明書中引用的公開文獻(xiàn)(例如Abbas等,Ricdardi等,Saadeddin等)中提到的水平，其這方面的內(nèi)容通過引用而結(jié)合到本說明書中。至于在這類其它標(biāo)記物內(nèi)容中的術(shù)語"變體"，其解釋與在ANP型和/或BNP型肽中具有類似的含義。術(shù)語"基線樣品"和"測(cè)試樣品"是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。所述"基線樣品"特別理解為所得到用以反映冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入過程中或冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入結(jié)束時(shí)的各標(biāo)記物水平的樣品。因而，本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，所述基線樣品優(yōu)選在冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入過程中或者在冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入之后無不當(dāng)延長(zhǎng)時(shí)獲得。優(yōu)選地，所述"基線樣品，，在冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入后短時(shí)或即刻獲得。優(yōu)選地，所述"基線樣品，，在冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入后不遲于2小時(shí)，優(yōu)選不遲于1.5小時(shí)，更優(yōu)選不遲于1小時(shí)，更優(yōu)選不遲于0.5小時(shí)獲得，這些時(shí)間段是從導(dǎo)管插入手術(shù)結(jié)束起算的，優(yōu)選從將導(dǎo)管從冠狀動(dòng)脈上去掉之時(shí)起計(jì)算。在支架植入的情況下，合適的時(shí)間可以是例如，在支架植入后施用氯吡格雷(clopidogrel)、瘞氯匹定(ticlopidin)或其它血小板聚集抑制劑(這種血小板聚集抑制劑目前是在支架植入之后不久進(jìn)行常規(guī)施用以防止支架阻塞)之前即刻或之時(shí)。所述"測(cè)試樣品"特別理解為所得到用以反映各標(biāo)記物水平與基線樣品相比的變化的樣品。優(yōu)選地，所述測(cè)試樣品既不是在冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入過久之后取得(以便即時(shí)診斷)，也不是在所述基線樣品之后過早取得(以便觀察足夠明顯的變化以允許進(jìn)行診斷)。例如，所述"測(cè)試樣品"可以在冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入后的4至48小時(shí)內(nèi)，更優(yōu)選在4至36小時(shí)內(nèi)，4至30小時(shí)內(nèi)，4至24小時(shí)內(nèi)，5至24小時(shí)內(nèi)，5至12小時(shí)內(nèi)，或者最優(yōu)選在大約6小時(shí)時(shí)獲得。優(yōu)選地，獲取至少一個(gè)進(jìn)一步樣品以便確認(rèn)水平的變化和/或診斷。這種進(jìn)一步的領(lǐng)'J試樣品可以在例如，冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入后6至72小時(shí)內(nèi)，更優(yōu)選8至48小時(shí)內(nèi)，12至36小時(shí)內(nèi)，20至30小時(shí)內(nèi)，或最優(yōu)選在大約1天或24小時(shí)時(shí)獲取。所述樣品優(yōu)選是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適的體液樣品，其在本說明書的其它部分列出。上述其它的標(biāo)記物(炎癥標(biāo)記物或壞死標(biāo)記物)可以在與所述ANP型或BNP型肽相同的樣品中測(cè)得。然而，一些其它標(biāo)記物的水平可能比ANP型或BNP型肽的水平變化得慢，特別是比ANP型肽變得慢。因而，有利的是，在第一測(cè)試樣品獲取之后的進(jìn)一步的測(cè)試樣品中，例如在冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入后的6至72小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選8至72小時(shí)內(nèi)，更優(yōu)選12至48小時(shí)內(nèi)，另外測(cè)量這種其它標(biāo)記物的水平。這種其它標(biāo)記物的水平可以表示為相應(yīng)于基線樣品中測(cè)得的水平的變化(明顯增加分別指示炎癥或壞死的存在)或者為絕對(duì)值水平。在后一種情況下，可以不需要測(cè)量基線樣品中的水平。然而，優(yōu)選在基線樣品中進(jìn)行額外測(cè)量。各種其它標(biāo)記物指示炎癥或壞死存在的絕對(duì)值水平是已知的，參見例如Abbas等(1996),Clin.Cardiol,vol.19,pp.782-786;Ricciardi等(2001),Circulation,vol.103,pp.2780-2783;和Saadeddin等(2000),MedSciMonit,vol.6,pp.708-712,所有在上面有所引用。進(jìn)一步的指導(dǎo)還可參見Maisel,A.S.等(2006),NatureClinicalPractice,vol.3,pp.24-34，也在上面引用。術(shù)語"心臟并發(fā)癥"是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。患有心臟并發(fā)癥的患者可以是患有穩(wěn)定型心絞痛(SAP)的個(gè)體和患急性冠狀動(dòng)脈綜合癥(ACS)的個(gè)體。ACS患者可顯示出不穩(wěn)定的心絞痛(UAP),或者這些個(gè)體已經(jīng)患有心肌梗死(MI)。MI可以是ST升高的MI或非ST升高的MI。MI可能在左心室功能障礙(LVD)后出現(xiàn)。最終，LVD患者出現(xiàn)充血性心力衰竭(CHF)，死亡率約為15%。根據(jù)本發(fā)明的心臟并發(fā)癥還包括冠心病、心臟瓣膜缺陷(例如二尖瓣缺陷)、擴(kuò)張型心肌病、肥厚性心肌病、以及心率缺陷(心率失常)。術(shù)語"冠心病"，縮寫為CHD,也稱為冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)或動(dòng)脈粥樣硬化心臟病，是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。特別地，CHD是供給心肌(心臟的肌肉)的動(dòng)脈壁內(nèi)的粥樣硬化斑塊聚集結(jié)果。盡管冠心病的癥狀和跡象在疾病的晚期狀態(tài)下注意到，j旦大多數(shù)患冠心病的個(gè)體在癥狀的首次發(fā)作之前的數(shù)十年疾病發(fā)展進(jìn)程中沒有表現(xiàn)出疾病跡象，通常"突然"的心臟病最后發(fā)作了。在發(fā)展進(jìn)程的數(shù)十年后，這些動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的一些可能破裂并(隨著凝血系統(tǒng)的活化)開始限制血液流向心臟月幾肉。根據(jù)本發(fā)明的心臟并發(fā)癥可以是"有癥狀的"或"無癥狀的"。心臟并發(fā)癥可以引起癥狀，所述癥狀才艮據(jù)NewYorkHeartAssociation(NYHA)分為功能分級(jí)系統(tǒng)。I級(jí)患者不具有明顯的心血管失調(diào)癥狀。身體活動(dòng)不受限制，且普通的身體活動(dòng)不會(huì)造成不適當(dāng)?shù)钠?、心悸或呼吸困難(氣短)。II級(jí)患者身體活動(dòng)具有輕微的限制。他們?cè)谛菹r(shí)是舒適的，但普通的身體活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致疲勞、心悸或呼吸困難。III機(jī)患者表現(xiàn)出明顯的身體活動(dòng)限制。他們?cè)谛菹r(shí)是舒適的，但比普通活動(dòng)強(qiáng)度小的活動(dòng)就使其疲勞、心悸或呼吸困難。IV級(jí)患者進(jìn)行任何身體活動(dòng)都會(huì)不適。他們?cè)谛菹r(shí)表現(xiàn)出心臟機(jī)能不全的癥狀。如果進(jìn)行任何身體活動(dòng)，則會(huì)增加不適感。另一種功能分級(jí)是根據(jù)CanadianCardiovascularSociety(CCS)分級(jí)系統(tǒng)的有關(guān)心絞痛的分級(jí)I級(jí)普通身體活動(dòng)不會(huì)造成絞痛，例如步行、爬樓梯。劇烈、快速或長(zhǎng)時(shí)努力工作或娛樂會(huì)發(fā)生絞痛。II級(jí)普通活動(dòng)有略微的限制?？焖俨叫谢蚺罉翘?、爬山、餐后、寒冷時(shí)或風(fēng)中、或在情緒壓力下或僅僅是在睡醒后數(shù)小時(shí)內(nèi)步行或爬樓梯就會(huì)發(fā)生絞痛。以正常步速和在正常情況下步行超過兩個(gè)平面的街區(qū)和爬一段以上的普通樓梯就會(huì)發(fā)生。III級(jí)普通身體活動(dòng)有明顯限制。在正常條件下以正常步速步行一到兩個(gè)平面的街區(qū)和爬一段樓梯就會(huì)發(fā)生絞痛。IV級(jí)進(jìn)行任何身體活動(dòng)都會(huì)不適一一休息時(shí)也會(huì)發(fā)生絞痛癥狀。因此，患有心血管失調(diào)的患者可以分為不表現(xiàn)臨床癥狀的個(gè)體和具有癥狀(例如呼吸困難)的個(gè)體。心血管失調(diào)的另一個(gè)特征可以是"左心室射血分?jǐn)?shù)，，(LVEF),其也稱為"射血分?jǐn)?shù)"。具有健康心臟的人通常具有未受損的LVEF，這通常描述為50%以上。大多數(shù)患收縮性心臟病的人，這一般具有癥狀，通常LVEF為40%或以下。在本發(fā)明的內(nèi)容中，"心臟并發(fā)癥"特別涉及任何種類的心臟或冠狀動(dòng)脈心血管失調(diào)或功能障礙。更特別地，"心臟并發(fā)癥"涉及任何種類的冠心病，更特別的是臨床不明顯和/或無癥狀的冠心病。更特別地，"心臟并發(fā)癥"涉及與冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入之前患者中存在的任何種類的冠心病相比臨床不明顯和/或無癥狀的冠心病。因此，術(shù)語"心臟并發(fā)癥"特別涉及其它的冠心病，其與在冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入之前患者的NYHA和/或CCS級(jí)別相比不會(huì)引起NYHA和/或CCS級(jí)別的水平增加。本文中的術(shù)語"臨床明顯的"特別指不會(huì)引起心電圖形狀變化的冠心病。通常在臨床上不明顯或無癥狀的心臟并發(fā)癥實(shí)例包括輕度缺血、輕度壞死、和/或微小梗死。因此，本發(fā)明特別實(shí)用于診斷輕度缺血、輕度壞死、和/或樣￡小梗死。本發(fā)明還可以在壞死發(fā)生之前診斷心肌缺血。因此，本發(fā)明還涉及確定由于冠狀動(dòng)力永導(dǎo)管插入而患心臟并發(fā)癥，特別是壞死的風(fēng)險(xiǎn)。在診斷具有心肌缺血和/或高壞死風(fēng)險(xiǎn)的患者中，可以啟動(dòng)早期的有力治療或進(jìn)一步的診斷或監(jiān)測(cè)以避免這種壞死。更特別地，術(shù)語"在壞死發(fā)生之前"應(yīng)理解為涉及在壞死標(biāo)記物，特別是肌鈣蛋白T水平顯著升高之前的時(shí)間。根據(jù)本發(fā)明的診斷包括確定、監(jiān)測(cè)、證實(shí)、細(xì)分和預(yù)測(cè)相關(guān)的失調(diào)或風(fēng)險(xiǎn)。確定涉及意識(shí)到失調(diào)或風(fēng)險(xiǎn)。監(jiān)測(cè)涉及跟蹤已經(jīng)診斷出的失調(diào)別治療的影響。證實(shí)涉及用其它指示物或標(biāo)記物強(qiáng)化或證明已經(jīng)進(jìn)行的診斷結(jié)果。細(xì)分涉及根據(jù)所診斷的失調(diào)或風(fēng)險(xiǎn)的不同細(xì)分類來進(jìn)一步定義診斷結(jié)果，例如根據(jù)失調(diào)的輕微和嚴(yán)重形式定義。預(yù)測(cè)涉及在其它癥狀或標(biāo)記物變明顯或有明顯變化之前對(duì)失調(diào)或風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)后(prognose)。預(yù)測(cè)還可以理解為確定特別的失調(diào)或風(fēng)險(xiǎn)將在給定時(shí)間段內(nèi)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)或可能性。本領(lǐng)域技術(shù)人員明白，這種診斷通常不會(huì)指對(duì)100%的被診斷對(duì)象都準(zhǔn)確。然而，所述術(shù)語要求統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著比例的對(duì)象能夠在相關(guān)失調(diào)、風(fēng)險(xiǎn)或需要方面進(jìn)行診斷。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說確定比例是否是在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著并不是問題，利用各種公知的統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)工具，例如確定置信區(qū)間、p值確定、Student'st測(cè)試、Mann-Whitney測(cè)試等等就能確定。詳細(xì)"i兌明可以在DowdyandWearden,StatisticsforResearch,JohnWiley&Sons,NewYork1983中找到。優(yōu)選的置信區(qū)間為至少90%,至少95%,至少97%,至少98%或至少99%。p值優(yōu)選為0.1、0.05、0.01、0.005或0.0001。根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語"患者"涉及健康的個(gè)體，表面健康的個(gè)體、或者特別的是，患疾病或懷疑患疾病尤其是冠心病的個(gè)體。這里所指的個(gè)體優(yōu)選具有解剖學(xué)上正常的心臟，即沒有先天異常的心臟。優(yōu)選地，所述術(shù)語涉及無先天性解剖學(xué)心臟缺陷的個(gè)體。本文中，先天性解剖心臟缺陷優(yōu)選是主動(dòng)脈狹窄、房間隔缺損(ASD)、房室通道缺損、主動(dòng)脈縮窄、左心發(fā)育不全綜合征、肺動(dòng)脈閉鎖、肺動(dòng)脈口狹窄、法洛四聯(lián)癥(TOF)、完全性肺靜脈異位連接、三尖瓣閉鎖、動(dòng)脈干癥、室間隔缺損(VSD)。根據(jù)本發(fā)明的診斷優(yōu)選利用診斷裝置進(jìn)行。診斷裝置是可以測(cè)量目的物質(zhì)，特別是目的肽或多肽，更特別是ANP型和/或BNP型肽的水平、含量或濃度的裝置?？捎糜跍y(cè)量各個(gè)肽水平的方法和診斷裝置是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。這些方法包括基于微孔板ELISA的方法、全自動(dòng)或機(jī)械手免疫測(cè)定(可用于例如ElecsysTM或CobasTM分析儀)、CBA(酶法鈷結(jié)合測(cè)定，可用于例如Roche-Hitachi分析儀)，以及乳膠凝集測(cè)定(可用于例如Roche-Hitachi分析儀)。所述用于測(cè)量的方法和裝置還包括即時(shí)護(hù)理器才成，例如CardiacReader(來自RocheDiagnostics)。即時(shí)護(hù)理器械(point-of-caredevice)通常理解為能夠在患者床邊測(cè)量的器械。優(yōu)選地，即時(shí)護(hù)理器械理解為小型化的或便攜式的器械。例如CardiacReader(來自RocheDiagnostics)和用于NT-proBNP的測(cè)試條帶(來自RocheDiagnostics的"CardiacproBNP")的組合。這種測(cè)試可采用兩種針對(duì)目的肽(例如ANP型和/或BNP型肽)的(優(yōu)選單克隆)抗體。所述抗體可以與Elecsys或CobasTM測(cè)定中使用的抗體相同。例如，所述第一抗體用生物素標(biāo)記，而第二抗體用金顆粒標(biāo)記。所述測(cè)試可以通過向測(cè)試條帶上(例如向測(cè)試條帶的樣品孔中)加入少量(如150^1)的血樣來啟動(dòng)。所述樣品中的紅細(xì)胞可以在加到測(cè)試條帶上之前或之后與其余血漿分離，例如，使得樣品流過合適的絨氈(例如玻纖氈)。所述分離裝置(例如毛氈)優(yōu)選是測(cè)試條帶的一部分。所述抗體(優(yōu)選已經(jīng)存在于測(cè)試條帶上)溶解于剩余的血漿中。所述抗體能夠結(jié)合目的肽或多肽，形成三元夾芯復(fù)合物。所述抗體(結(jié)合或未結(jié)合的)流過所述條帶進(jìn)入檢測(cè)區(qū)。檢測(cè)區(qū)包括用于檢測(cè)所述結(jié)合復(fù)合物的裝置，例如，其可以包括鏈親和素。其固定所述復(fù)合物并通過金標(biāo)記的抗體使所述固定的復(fù)合物可以看到為一條紫色線。優(yōu)選地，剩余游離的金標(biāo)記的抗體可以再進(jìn)一步向條帶的下游移動(dòng)，在那里被包括含被測(cè)目的肽或多肽表位的合成肽或多肽的區(qū)域所捕獲，看見一條分開的紫色線。該第二條線的存在可以起到對(duì)照的作用，因?yàn)槠渲甘玖怂鰳悠肥钦_地流動(dòng)且所述抗體是完整的(intact)，所述測(cè)試條帶可以包括指示該條帶能檢測(cè)哪種目的肽或多肽的標(biāo)記物。其還可以包括條形碼或其它可通過光學(xué)測(cè)量所述#r測(cè)區(qū)域中可#r測(cè)標(biāo)記物的量的器所讀取的編碼。這種條形碼可包括指示所述條帶可以檢測(cè)哪種目的肽或多肽的信息。所述條形碼還可以包括有關(guān)測(cè)試條帶的批次特異性信息。所述CardiacReader本身包括照相機(jī)(例如電荷耦合器械相機(jī)(CCD照相機(jī)))，其光學(xué)記錄所述測(cè)試條帶的檢測(cè)區(qū)域。信號(hào)和對(duì)照線可以通過圖案識(shí)別算法識(shí)別。所述信號(hào)線中的標(biāo)記物強(qiáng)度通常與目的肽或多肽的量成比例。光學(xué)信號(hào)可以通過可以儲(chǔ)存在編碼芯片中的批次特異性校正曲線而轉(zhuǎn)換成濃度。校正碼和測(cè)試批次的一致性可以通過測(cè)試條帶上的條形碼來檢查。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉不同的檢測(cè)肽或多肽水平的方法。術(shù)語"水平"是指患者中或從患者取得的樣品中肽或多肽的含量或濃度。根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語"測(cè)量"是指確定核酸、肽、多肽或其它目的物質(zhì)的含量或濃度，優(yōu)選半定量的或定量的。測(cè)量可以直接或間接進(jìn)行。間接測(cè)量包括測(cè)量細(xì)胞響應(yīng)、結(jié)合配體、標(biāo)記物、或酶反應(yīng)產(chǎn)物。優(yōu)選測(cè)量是在體外實(shí)施。在本發(fā)明的內(nèi)容中，含量還涉及濃度。顯然從已知大小的樣品中的目的物質(zhì)的總含量，可以計(jì)算出所述物質(zhì)的濃度，且反之亦然。測(cè)量可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的任何方法進(jìn)行。優(yōu)選的方法在下面描述。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，用于測(cè)量目的肽或多肽水平的方法包括步驟(a)使能夠?qū)λ鲭幕蚨嚯陌l(fā)生細(xì)胞響應(yīng)的細(xì)胞與所述肽或多肽接觸足夠長(zhǎng)的時(shí)間，(b)測(cè)量所述細(xì)胞響應(yīng)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，用于測(cè)量目的肽或多肽，尤其是BNP型肽的水平的方法包括步驟(a)使肽或多肽與合適的底物接觸足夠長(zhǎng)的時(shí)間，(b)測(cè)量產(chǎn)物量。在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，用于測(cè)量目的肽或多肽水平的方法包括步驟(a)使肽或多肽與特異性結(jié)合配體接觸，(b)(任選地)去除未結(jié)合的配體，(c)測(cè)量結(jié)合配體的量。優(yōu)選地，所述肽或多肽包含在樣品中，尤其是體液或組織樣品中，-險(xiǎn)測(cè)所述樣品中的所述肽或多肽的量。肽和多肽(蛋白質(zhì))可以在組織、細(xì)胞和體液樣品中測(cè)量，即優(yōu)選在體外進(jìn)行。優(yōu)選地，所述目的肽或多肽在體液樣品中測(cè)量。根據(jù)本發(fā)明的組織樣品是指任何種類的從死亡或活體的人或動(dòng)物體獲得的組織。組織樣品可以通過任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法獲得，例如通過活檢或刮除術(shù)。根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語"體液樣品"優(yōu)選涉及血液樣品(包括其衍生物，例如血清或血漿)，淋巴液、腦脊液、唾液或尿液。更特別地，術(shù)語"體液樣品"涉及血液(包括其衍生物，例如血清或血漿)和尿液。更特別地，術(shù)語"體液樣品，，涉及血液(包括其衍生物，例如血清或血漿)。體液樣品可以通過任何已知且凈皮認(rèn)為合適的方法獲得。獲得細(xì)胞樣品的方法包括直接制備單細(xì)胞或小的細(xì)胞群組，分離組織(例如使用胰島素)，并從體液中分離細(xì)胞，例如通過過濾或離心的方式。根據(jù)本發(fā)明的細(xì)胞還包括血小板和其它無核細(xì)胞，例如紅細(xì)胞。如果需要，所述樣品可進(jìn)一步進(jìn)行處理。特別地，核酸、肽或多肽可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法從樣品中純化出來，所述方法包括過濾、離心或萃取方法，例如氯仿/苯酚萃取。為了測(cè)量細(xì)胞響應(yīng)，將所述樣品或處理過的樣品加入細(xì)胞培養(yǎng)物中，并測(cè)量?jī)?nèi)部或外部細(xì)胞響應(yīng)。所述細(xì)胞響應(yīng)可包括報(bào)告基因的表達(dá)或物質(zhì)例如肽、多肽或小分子物質(zhì)的分泌。其它優(yōu)選用于測(cè)量的方法可包括測(cè)量特異性結(jié)合到目的肽或多肽上的配體的量。根據(jù)本發(fā)明的結(jié)合包括共價(jià)和非共價(jià)結(jié)合。根據(jù)本發(fā)明的配體可以是任何肽、多肽、核酸或其它與目的肽或多肽結(jié)合的物質(zhì)。眾所周知，肽或多肽如果從人或動(dòng)物細(xì)胞獲得或純化出來，可以進(jìn)行修飾，例如糖基化。根據(jù)本發(fā)明的合適配子也可通過這些位點(diǎn)結(jié)合于所述肽或多肽。優(yōu)選地，所述配體應(yīng)當(dāng)特異性地結(jié)合于被測(cè)肽或多肽。根據(jù)本發(fā)明的"特異性結(jié)合，，是指所述配體應(yīng)當(dāng)基本上不與存在于被測(cè)樣品中的其它肽、多肽或物質(zhì)相結(jié)合(發(fā)生"交叉反應(yīng)")。優(yōu)選地，所述特異性結(jié)合蛋白或同種型應(yīng)當(dāng)以比任何其它相關(guān)肽或多肽以至少3倍大，更優(yōu)選至少10倍大，甚至更優(yōu)選至少50倍大的親合力結(jié)合。在本發(fā)明的內(nèi)容中，這些其它相關(guān)肽或多肽可以是其它結(jié)構(gòu)上相關(guān)或同源的肽或多肽。非特異性結(jié)合可以是可以允許的，特別是在被測(cè)肽或多肽仍然能夠區(qū)分并明確測(cè)量的情況下，例如根據(jù)其在WesternBlot上的尺寸，或者根據(jù)其在樣品中相對(duì)較高的量。配體的結(jié)合可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法測(cè)量。優(yōu)選地，所述方法是半定量或定量的。合適的方法在下面描述。首先，配體的結(jié)合可以直接測(cè)量，例如通過NMR或表面等離振子共振。其次，如果配體還用作所述目的肽或多肽的酶活性底物時(shí)，則可以測(cè)量酶反應(yīng)產(chǎn)物(例如蛋白酶的量可以通過測(cè)量剪切的底物的量，例如才艮據(jù)WesternBlot)。為了測(cè)量酶反應(yīng)產(chǎn)物，優(yōu)選所述底物的量是飽和的。所述底物還可以在反應(yīng)之前用可測(cè)得的標(biāo)記物標(biāo)記。優(yōu)選地，所述樣品與底物接觸足夠長(zhǎng)的時(shí)間。足夠長(zhǎng)的時(shí)間是指生成可測(cè)得的、優(yōu)選可測(cè)量含量的產(chǎn)物所需要的時(shí)間。可以測(cè)量給定量的(例如可測(cè)得的)產(chǎn)物出現(xiàn)所需要的時(shí)間來代替測(cè)量產(chǎn)物的量。第三，所述配體可以與標(biāo)記物共價(jià)或非共價(jià)偶聯(lián)，從而允許對(duì)所述配體進(jìn)行檢測(cè)和測(cè)量?？梢酝ㄟ^直接或間接方法進(jìn)行標(biāo)記。直接標(biāo)記涉及將所述標(biāo)記物直接(共價(jià)或非共價(jià)地)偶聯(lián)到配體上。間接標(biāo)記涉及將第二配體(共價(jià)或非共價(jià)地)結(jié)合到第一配體上。第二配體應(yīng)當(dāng)特異性地結(jié)合到第一配體上。所述第二配體可以偶聯(lián)著合適的標(biāo)記物和/或作為與第二配體相結(jié)合的第三配體的耙(受體)。使用第二、第三或甚至更多級(jí)的配體通常用于增加信號(hào)。合適的第二和更多級(jí)的配體可包括抗體、二抗、以及公知的鏈親和素國(guó)生物素系統(tǒng)(VectorLaboratories,Inc.)所述配體或底物還可以用一種或多種本領(lǐng)域已知的標(biāo)簽進(jìn)行"標(biāo)簽化，，。然后這種標(biāo)簽(tag)可以作為更高級(jí)配體的耙。合適的標(biāo)簽包括生物素、地高辛配基、His-Tag、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、FLAG、GFP、myc-tag、流感病毒A血凝素(HA)、麥芽糖結(jié)合蛋白等等。在肽或多肽的情況下，所述標(biāo)簽優(yōu)選在N-末端和/或C-末端。合適的標(biāo)記物是任何可通過合適檢測(cè)方法測(cè)得的標(biāo)記物。典型的標(biāo)記物包括金顆粒、乳膠珠、9,10-二氫吖啶酯、魯米諾、釕、酶活性標(biāo)記物、放射標(biāo)記物、磁性標(biāo)記物("例如磁珠"，包括順磁性和超順磁性標(biāo)記物)、以及熒光標(biāo)記物。酶活性標(biāo)記物包括例如，辣根過氧化物酶、堿性磷酸酶、f3-半乳糖苷酶、熒光素酶及其衍生物。適于檢測(cè)的底物包括二氨基聯(lián)苯胺(DAB)、3,3'-5,5'-四甲基聯(lián)苯胺、NBT-BCIP(4-硝基藍(lán)氯化四唑鏡和5-溴-4-氯-3-吲哚基-磷酸鹽，可獲自RocheDiagnostics已制備好的儲(chǔ)備溶液)、CDP-StarTM(AmershamBiosciences)ECF(AmershamBiosciences)。合適的酶-底物組合可引起有色反應(yīng)產(chǎn)物、熒光或化學(xué)發(fā)光，其可以按照本領(lǐng)域已知的方法測(cè)量(例如利用光敏薄膜或合適的照相機(jī)系統(tǒng))。至于所述酶反應(yīng)的測(cè)量，可以類似的應(yīng)用上面給出的標(biāo)準(zhǔn)。典型的熒光標(biāo)記物包括熒光蛋白(例如來自水母A叫uoreavictoria(例如GFP、YFP、RFP及其衍生物)或海腎Renillareniformis的熒光蛋白)、Cy3、Cy5、TexasRed、熒光素、Alexa染料(例如Alexa568)和量子點(diǎn)。另外的熒光標(biāo)記物是可買到的，例如來自MolecularProbes(Oregon)。典型的放射標(biāo)記包括"S、1251、32P、33P、3H等等。放射標(biāo)記物可以通過任何已知和適當(dāng)?shù)姆椒y(cè)得，例如光敏薄膜或磷成像儀。根據(jù)本發(fā)明的合適測(cè)量方法還包括沉淀(特別是免疫沉淀)、電化學(xué)發(fā)光(電致化學(xué)發(fā)光)、RIA(放射免疫測(cè)定)、ELISA(酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定)、夾心酶免疫測(cè)試、電化學(xué)發(fā)光夾心免疫測(cè)定(ECLIA)、解離-增強(qiáng)鑭系熒光免疫測(cè)定(DELFIA)、閃爍接近測(cè)定(SPA)、比濁法、濁度測(cè)定、乳膠增強(qiáng)比濁法或濁度測(cè)定、固相免疫測(cè)試、以及質(zhì)鐠法如SELDI-TOF、MALDI-TOF或毛細(xì)電泳-質(zhì)鐠法(CE-MS)。本領(lǐng)域已知的其它方法(例如凝膠電泳、2D凝月交電泳、SDS聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)、WesternBlotting)可以單獨(dú)使用或與上述標(biāo)記或其它檢測(cè)方法結(jié)合使用。優(yōu)選的配體包括抗體、核酸、肽或多肽、以及適配子，例如核酸或肽適配子(例如spiegelmer或anticalin)。用以獲得這種配體的方法是本領(lǐng)域公知的。例如，鑒別和生產(chǎn)合適的抗體或適配子也同樣有供應(yīng)商提供。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉開發(fā)這種具有較高親和性或特異性的配體衍生物方法。例如，隨機(jī)突變可以引入核酸、肽或多肽中。然后可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的篩選步驟測(cè)試這些衍生物的結(jié)合性，例如噬菌體展示技術(shù)。這里使用的術(shù)語"抗體"包括多克隆和單克隆抗體，以及其變體或片段，例如能夠結(jié)合抗原或半抗原的Fv、Fab和F(ab)2片斷。術(shù)語"抗體"還包括單鏈抗體。能夠結(jié)合ANP型肽或BNP型肽，尤其是ANP、BNP、NT-proANP或NT-proBNP的抗體是市場(chǎng)上可買到的。用于生成抗體的方法是本領(lǐng)域公知的并且可包括用所述目的肽或多肽(或用其免疫原性片斷)對(duì)合適的動(dòng)物(例如兔、鼠、綿羊或山羊)進(jìn)行免疫或重組技術(shù)。在另一種優(yōu)選實(shí)施方式中，所述配體，優(yōu)選選自以下組核酸、肽、多肽或適配子，是存在于陣列上的。所述陣列包含至少一種其它配體，其可以直接針對(duì)目的肽、多肽或肽或核酸。優(yōu)選地，針對(duì)至少三種、優(yōu)選至少五種、更優(yōu)選至少八種本
發(fā)明內(nèi)容中的目的肽或多肽的配體包含在所述陣列上。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"陣列"是指固相或凝膠狀載體，其上以一、二或三維排布的方式連接或結(jié)合有至少兩種化合物。這種陣列(包括"基因芯片"、"蛋白質(zhì)芯片，，、抗體陣列等等)是本領(lǐng)域技術(shù)人員普遍知道的，且典型地形成于玻璃載玻片上，特別是包被的載玻片，例如聚陽離子、硝基纖維素或生物素包被的載玻片、蓋玻片以及薄膜，例如硝基纖維素或尼龍基的薄膜。所述陣列可包括結(jié)合配體或至少兩種分別表達(dá)至少一種配體的細(xì)胞。在另一種優(yōu)選實(shí)施方式中，所述配體，優(yōu)選選自以下組核酸、肽、多肽、抗體和適配子，存在于固相載體優(yōu)選是陣列上。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"陣列，，(包括"基因芯片"、"蛋白質(zhì)芯片"、抗體陣列等等)是指固相或凝膠狀載體，其上以一、二或三維排布的方式連接或結(jié)合有至少兩種化合物。包括針對(duì)目的肽的配體或結(jié)合試劑的固相載體或陣列是本領(lǐng)域公知的，尤其包括市場(chǎng)上可買到的柱材料、聚苯乙烯珠、乳膠珠、磁珠、膠體金屬顆粒、玻璃和/或硅芯片及表面，硝基纖維素條帶、薄膜、薄片、duracyte、反應(yīng)板孔和壁、塑料管等等。所述配體或試劑可以結(jié)合在許多不同的載體上。公知的載體實(shí)例包括玻璃、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙稀、聚碳酸酯、葡聚糖、尼龍、直鏈淀粉、天然或改性纖維素、聚丙烯酰胺、瓊脂糖和磁鐵礦。用于本發(fā)明的目的的載體的性質(zhì)可以是可溶或不可溶的。用于連接/固定所述配體或試劑的合適方法是公知的，包括但不限于離子的、疏水的、共價(jià)的相互作用等等。還考慮采用"懸浮陣列"作為根據(jù)本發(fā)明的陣列(NolanJP,SklarLA.(2002),Suspensionarraytechnology:evolutionoftheflat-arrayparadigm.TrendsBiotechnol.20(1):9-12)。在這種懸浮陣列中，載體，例如微珠或微球存在于懸浮體中。所述陣列由不同的微珠或微球構(gòu)成，所述微珠或微球可以是帶標(biāo)記的，攜帶不同的配體。本發(fā)明還涉及制造上述陣列的方法，其中除了其它配體之外還有至少一種配體結(jié)合在載體材料上。制造這種陣列的方法，例如基于固相化學(xué)和光敏保護(hù)基團(tuán)的，是公知的(US5,744,305)。這種陣列還可以與物質(zhì)或物質(zhì)庫(kù)相接觸并測(cè)試相互作用，例如結(jié)合或確認(rèn)的改變。因而，包括上述肽或多肽的陣列可以用于識(shí)別特異性結(jié)合于所述肽或多肽的配體。因此，本發(fā)明還涉及使用能夠測(cè)量，優(yōu)選在體外，患者ANP型肽(特別是NT-proANP)和/或BNP型肽(特別是NT-proBNP)水平的裝置，用以診斷由于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入引起的心臟并發(fā)癥。本發(fā)明還涉及包括能夠測(cè)量ANP型肽和/或BNP型肽的裝置或試劑并任選包括用于測(cè)量壞死標(biāo)記物的裝置或試劑的試劑盒。這種裝置或試劑可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適的裝置或試劑。這種裝置或試劑以及其應(yīng)用方法的實(shí)例在本說明書中已經(jīng)給出。例如，合適的試劑可體。所述試劑盒還可以包括任何其它被認(rèn)為適于測(cè)量各生物標(biāo)記物水平的部件，例如合適的緩沖液、過濾裝置等等。任選地，所述試劑盒可以另外包括用于說明有關(guān)診斷由于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入引起的心臟并發(fā)癥的任何測(cè)量結(jié)果的用戶手冊(cè)。特別地，這種手冊(cè)可包括有關(guān)哪種測(cè)量水平對(duì)應(yīng)于哪種診斷或哪種風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的信息。這在本說明書的其它部分進(jìn)行了詳細(xì)說明。另外，這種用戶手冊(cè)可提供有關(guān)正確使用試劑盒的部件來測(cè)量各生物標(biāo)記物水平的說明。本發(fā)明還涉及使用所述試劑盒來診斷由于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入引起來診斷由于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入引起的心臟并發(fā)癥。而且，本發(fā)明包括了用于診斷由于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入引起的心臟并發(fā)癥的器械，其包括a)用于測(cè)量或能夠測(cè)量來自患者的樣品中ANP型肽含量的裝置；和b)優(yōu)選地，用于測(cè)量或能夠測(cè)量來自所述患者的樣品中BNP型肽含量的裝置；c)優(yōu)選地，用于確定或能夠確定根據(jù)a)和/或b)所測(cè)水平與在不同的樣品中的所測(cè)水平之間的變化的裝置；以及d)通過將所測(cè)水平與至少一種參比水平相比較，來用于診斷或能夠診斷所述心臟并發(fā)癥的裝置。本發(fā)明還涉及使用這種器械來診斷由于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入引起的心臟并發(fā)癥。這里使用的術(shù)語"器械"涉及裝置系統(tǒng)，包括至少上述裝置，其彼此可操作地連接在一起以能夠診斷由于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入引起的心臟并發(fā)癥。用于測(cè)量ANP型肽(和任選地BNP型肽)的水平和用于診斷風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)選裝置在本說明書的其它與本發(fā)明方法相關(guān)的部分中進(jìn)行了公開。如何以可操作的方式連接所述裝置將根據(jù)所述器械中包含的裝置的種類而定。例如，在使用自動(dòng)測(cè)量目的肽或多肽水平的裝置的情況下，通過所述自動(dòng)操作裝置獲得的數(shù)據(jù)可以通過例如，計(jì)算機(jī)程序進(jìn)行處理以便診斷風(fēng)險(xiǎn)。優(yōu)選地，在這種情況下所述裝置包裹在單個(gè)器械中。所述器械因此可包括用于測(cè)量所施加樣品中目的肽或多肽水平的分析單元，以及用于處理所得到數(shù)據(jù)以便診斷的計(jì)算單元?；蛘撸谑褂醚b置，例如測(cè)試條帶，來測(cè)量目的肽或多肽水平的情況下，用于診斷的裝置可包括對(duì)照條帶或?qū)⑺鶞y(cè)水平與參考值水平相關(guān)聯(lián)的表，如本說明書其它部分所定義?？商娲鼗蛄硗獾?，所述用于診斷的裝置可以比較測(cè)試樣品中的測(cè)量水平和基線樣品中的測(cè)量水平，并由此確定所述水平之間的變化且將所述變化與參考變化相比較?？傊鲇糜谠\斷的裝置可以適應(yīng)于實(shí)施本說明書中列出的任何診斷步驟。所述測(cè)試條帶優(yōu)選偶聯(lián)在特異性結(jié)合目的肽或多肽的配體或試劑上。所述條帶或裝置優(yōu)選包括用于檢測(cè)結(jié)合于所述配體或試劑上的目的肽或多肽的裝置。優(yōu)選用于檢測(cè)的裝置連同涉及本發(fā)明上述方法的實(shí)施方式已經(jīng)公開。在這種情況中，所述裝置可操作地連接在一起，使得所述系統(tǒng)的用戶根據(jù)手冊(cè)中給出的說明和解釋可集中含量測(cè)定的結(jié)果及其診斷值。在這種實(shí)施方式中，所述裝置可以作為單獨(dú)的器械出現(xiàn)，但優(yōu)選包裝到一起作為試劑盒。本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白如何不太費(fèi)勁地將所述裝置連接到一起。優(yōu)選的器械是沒有專業(yè)醫(yī)生的特殊知識(shí)就能夠應(yīng)用的，例如僅需要加載樣品的測(cè)試條帶或電子器械。所述結(jié)果可以以需要醫(yī)生解釋的診斷參數(shù)或原始數(shù)據(jù)的形式給出。更優(yōu)選的器械包括分析單元/器械(例如生物傳感器、陣列、偶聯(lián)到能夠特異性結(jié)合目的肽或多肽上的配體或試劑的固相載體，表面等離振子共振器械、NMR譜儀、質(zhì)譜儀等等)或在上面根據(jù)本發(fā)明方法所提到的平均單元/器械。根據(jù)本發(fā)明，通過比較測(cè)得的ANP型和/或BNP型肽水平與基線樣品中測(cè)得的水平可以診斷所述心臟并發(fā)癥和/或風(fēng)險(xiǎn)。因而，可以確定ANP型和/或BNP型肽水平的變化。變化(分別與基線樣品相比的增加或減少)將指示心臟并發(fā)癥的存在。根據(jù)本發(fā)明，分別在ANP型肽和BNP型肽的伴隨增加或減少文中的術(shù)語"伴隨"應(yīng)理解為其最廣義的含義。優(yōu)選地，所述術(shù)語應(yīng)理解為涉及如下的增加或減少所述增加或減少是指類似樣品或相同樣品中的測(cè)量值。例如，如果基線樣品和/或測(cè)試樣品不相同或并沒有針對(duì)兩種標(biāo)記物同時(shí)獲取，那么也認(rèn)為已經(jīng)發(fā)生了伴隨增加。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然明白，取樣時(shí)間之間的微小差異對(duì)各增加或減少的診斷值來說幾乎不重要。然而，優(yōu)選，ANP型肽和BNP型肽的水平從針對(duì)各標(biāo)記物同時(shí)獲取的樣品中確定，或者甚至更優(yōu)選地，從相同樣品中確定。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"風(fēng)險(xiǎn)"涉及特定事故，更特別的是心臟并發(fā)癥，更特別的是心肌壞死發(fā)生的可能性。例如，風(fēng)險(xiǎn)可以指給定事故(例如壞死和/或TnT升高)將會(huì)以至少10%、15%、20%、25%、30%、35%或40%的可能性在特定時(shí)間，例如之后1或2天內(nèi)，在給定患者身上發(fā)生。然而，對(duì)于有癥狀的或臨床顯著的心臟并發(fā)癥來說，各個(gè)可能性可以更低，例如1%、2%、3%或5%。例如，臨床研究可以提供進(jìn)一步定義這種風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)。對(duì)特定事故而言，給定風(fēng)險(xiǎn)可以從例如合適的Kaplan-Meier以時(shí)間為坐標(biāo)的曲線上獲得。盡管所述風(fēng)險(xiǎn)可以表示成絕對(duì)值，但通常將風(fēng)險(xiǎn)表示成相對(duì)值的形式更為實(shí)用，例如表示成相對(duì)于特別給定的風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增量的形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員非常熟悉這種相對(duì)術(shù)語。例如，在進(jìn)行冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入或PCI的患者中發(fā)展成心臟并發(fā)癥(特別是心肌壞死)有平均給定的風(fēng)險(xiǎn)。然而，可能更相關(guān)的是得知特定患者相比較各對(duì)比組(例如，所述的進(jìn)行冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入或PCI或特定類型PCI的患者)來說是否具有額外的發(fā)展成這種心臟并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，從而該患者的總風(fēng)險(xiǎn)是"增加的"。有利的是，本發(fā)明還允許診斷這種相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)可以表示成危險(xiǎn)比。術(shù)語"危險(xiǎn)比，，是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。其可以表示兩個(gè)小組之間風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，例如，表現(xiàn)出ANP型肽水平降低的組和ANP型肽水平保持不變的組之間的危險(xiǎn)比。危險(xiǎn)比之差已知是從例如具有特定水平ANP型肽的風(fēng)險(xiǎn)組的相互作用^t型中求出的相互作用。術(shù)語相互作用和相互作用才莫型是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。特別地，本發(fā)明允許識(shí)別處于發(fā)展成心臟并發(fā)癥，特別是心肌壞死的特定風(fēng)險(xiǎn)中的患者。例如，所述風(fēng)險(xiǎn)可以是增加或不增加。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉這些術(shù)語的含義。例如，如果特定的患者具有比平均患者更高的風(fēng)險(xiǎn)，則本領(lǐng)域技術(shù)人員通常會(huì)指出這種風(fēng)險(xiǎn)為"增加的，，。在本發(fā)明的內(nèi)容中，發(fā)展成心臟并發(fā)癥尤其是心肌壞死的增加風(fēng)險(xiǎn)特別涉及如下的所述風(fēng)險(xiǎn)增加和平均患者，優(yōu)選同齡和同性別的平均患者，更優(yōu)選同齡同性別、且患者中已存在的心臟失調(diào)性質(zhì)或病因相同、和/或冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)的種類相同的患者，的風(fēng)險(xiǎn)相比，至少是1.5倍、2倍、2.5倍或3倍大。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定與不同診斷種類或不同風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相關(guān)的ANP型肽和/或BNP型肽水平的參比變化。根據(jù)本發(fā)明，ANP型肽的水平減少越劇烈，存在心臟并發(fā)癥的可能性越高或者心臟并發(fā)癥將出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)越高。優(yōu)選地，通過比較測(cè)得的ANP型或BNP型肽的變化與參比變化，可以確定診斷結(jié)果。本文中的術(shù)語"參比，，是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。特別地，參比變化可以與特定的診斷結(jié)果或風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，或者其可以區(qū)分出不同的診斷結(jié)果或風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別。應(yīng)當(dāng)明白參比變化還可以根據(jù)所需的診斷靈敏度或特異性來選擇。較高的靈敏度是指具有特定診斷結(jié)果的全部患者中較高比例被識(shí)別，和/或較少的具有特定診斷結(jié)果的患者被誤診為不具有所診斷的疾病、并發(fā)癥或風(fēng)險(xiǎn)。較高的特異性是指被識(shí)別出具有特定診斷結(jié)果的患者中較高比例確實(shí)具有所診斷的疾病、并發(fā)癥或風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)特定診斷結(jié)果的所需靈敏度越高，該診斷結(jié)果的特異性越低，反之亦然。因此，參比變化可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)所需的靈敏度和特當(dāng)工具是本領(lǐng)域已知的，包括例如從受試者工作特征曲線(receiver-operator-curve,ROC)來確定這種變化。在這些討論內(nèi)容中，很明顯參比變化可能不僅僅為單個(gè)的值，而也可以包括數(shù)值范圍。特別地，所述變化(增加或減少)是被認(rèn)為對(duì)診斷來說很顯著，尤其是在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的程度。術(shù)語"顯著"和"統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著"是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。例如，為了確定變化或水平是否為統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的，首先識(shí)別一部分患者患有所述疾病、并發(fā)癥或風(fēng)險(xiǎn)，并確定所述變化或水平。變化是否在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著是本領(lǐng)域技術(shù)人員利用各種公知的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)工具，例如確定置信區(qū)間、確定p值、Student'st-測(cè)試、Mann-Whitney測(cè)試等等，而無需進(jìn)一步勞動(dòng)就能夠確定的。詳細(xì)內(nèi)容記載于Dowdy和Wearden,StatisticsforResearch,JohnWiley&Sons,NewYork1983。優(yōu)選的置信區(qū)間為至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%。p值優(yōu)選為0.2、0.1、0.05。更特別地，參比變化還可以由所確定的ANP型或BNP型肽的變化得到，例如在實(shí)施例所提供的研究中。下文中和實(shí)施例中給出了有關(guān)水平的參比變化的實(shí)例。特別地，給出了NT-proANP和NT-proBNP的血漿水平變化，其在本發(fā)明中發(fā)現(xiàn)和指定種類的診斷結(jié)果或風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相關(guān)或者能夠區(qū)分指定種類的診斷結(jié)果或風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別。顯然，以下給出的變化能夠僅用作患者診斷結(jié)果的初次分類。例如，最終診斷結(jié)果還可以根據(jù)患者其它診斷參數(shù)的通常物理狀態(tài)以及心臟導(dǎo)管插入的性質(zhì)來確定。才艮據(jù)本發(fā)明，例如對(duì)應(yīng)于NT-proANP血漿水平減少不到10%，更特別的是不到5%,最特別的是不到2%的減少量或變化量，被認(rèn)為是和沒有心臟并發(fā)癥或者沒有發(fā)展成心臟并發(fā)癥(特別是心肌壞死)的增加風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。根據(jù)本發(fā)明，例如，對(duì)應(yīng)于NT-proANP血漿水平減少至少5%,更特別的至少10%或15%,最特別的至少20%的減少量，和存在心臟并發(fā)癥或者發(fā)展成心臟并發(fā)癥(特別是心肌壞死)的增加風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。很顯然所述給定水平可以重疊，根據(jù)選擇的靈敏度和特異性而定。因此，根據(jù)本發(fā)明，例如對(duì)應(yīng)于NT-proANP血漿水平減少2%到10%,特別是5%到10%的減少量，能夠區(qū)分不存在心臟并發(fā)癥或沒有增加的發(fā)展成心臟并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)與存在心臟并高發(fā)癥或有增加的發(fā)展成心臟并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。如果測(cè)量水平高于該區(qū)分性水平，則測(cè)量水平表明存在心臟并發(fā)癥或有增加的發(fā)展成心臟并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。這種區(qū)分性水平也可以稱作"截?cái)嘀?或"判定閾值"。該"截?cái)嘀?或"判定閾值"可以告訴主治醫(yī)生是否按計(jì)劃進(jìn)行常規(guī)的治療還是啟動(dòng)考慮到心臟并發(fā)癥或有發(fā)展成心臟并發(fā)癥，特別是心肌壞死的風(fēng)險(xiǎn)的治療或監(jiān)測(cè)。一旦診斷出心臟并發(fā)癥或風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果就可以如下面所述那樣進(jìn)行后續(xù)治療。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明診斷出具有心臟并發(fā)癥或增加的風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)當(dāng)用關(guān)注心臟并發(fā)癥尤其是心肌壞死發(fā)展的額外護(hù)理進(jìn)行監(jiān)測(cè)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明白關(guān)于治療的最終決定來源于主治醫(yī)生，其將考慮其它的相關(guān)因素，例如患者的年齡、心臟病的家族史、存在于該患者中的心臟病的性質(zhì)或病因、現(xiàn)有治療選擇、監(jiān)測(cè)可能性的易得性等等。如果根據(jù)本發(fā)明的方法指示沒有心臟并發(fā)癥或沒有增加的風(fēng)險(xiǎn)，則可以按照計(jì)劃繼續(xù)進(jìn)行治療。如果根據(jù)本發(fā)明的方法指示出心臟并發(fā)癥或有增加的風(fēng)險(xiǎn)，則可以采取治療。優(yōu)選地，治療可以伴隨著進(jìn)一步測(cè)量本發(fā)明的ANP型肽和/或BNP型肽的水平，進(jìn)一步測(cè)量炎癥和/或壞死標(biāo)記物，和/或進(jìn)一步診斷，例如以短的時(shí)間間隔監(jiān)測(cè)心臟功能，例如大約每周、優(yōu)選大約每天，或者大約每12小時(shí)。這種診斷或監(jiān)測(cè)還可以包括磁共振成像以便定位或定性功能障礙。進(jìn)一步的治療可包括施用或提高任何血小板凝集抑制劑的水平、溶血栓藥的水平，進(jìn)一步的支架植入和任何其它本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為適當(dāng)?shù)氖侄巍Ｒ虼?，本發(fā)明還提供了治療或監(jiān)測(cè)患者的方法。術(shù)語"大約"在這種時(shí)間段或間隔內(nèi)容中是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的。因此，實(shí)際間隔也可以與預(yù)定的有規(guī)律的間隔有所偏差，這取決于實(shí)際情況，例如安排適當(dāng)?shù)念A(yù)定等等。特別地，所述間隔可以例如，偏差多達(dá)100%,優(yōu)選多達(dá)50%,更優(yōu)選多達(dá)25%,更優(yōu)選多達(dá)10%。最后，本發(fā)明還包括了使用本文所描述的設(shè)備以及使用ANP型和/或BNP型肽或其變體以診斷由于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入引起的心臟并發(fā)癥。以下實(shí)施例說明了本發(fā)明，但決不意味著限制其范圍。實(shí)施例1測(cè)量NT—proANP:可以通過例如Sundsflord,J.A.,Thibault,G.，etal.(1988)，IdentificationandplasmaconcentrationsoftheN-terminalfragmentofproatrialnatriureticfactorinman.JClinEndocrinolMetab66:605-10的改良版中的竟?fàn)幗Y(jié)合放射免疫法與磁固相技術(shù)來確定NT-proANP,采用相同的兔抗鼠proANP多克隆血清，人proANP(1-30)來自PeninsulaLab(BachemLtd,St.Helene,UK)作為標(biāo)準(zhǔn)樣，以及HPLC純化的碘化proANPl-30作為放射標(biāo)記。為了獲得高靈敏度和良好的精度，可以使用DynabeadsM280和羊抗兔IgG(DynalBiotech,Oslo,Norway)作為固相和二抗。在根據(jù)實(shí)施例4的研究情況中，利用市場(chǎng)上可買到的ELISA測(cè)試，來自Biomedica,Austria(,，proANPELISA(1-98)"CatNo.BI國(guó)20892)來測(cè)量NT畫proANP。所述測(cè)i式由"ImmundiagnostikDr.Franz國(guó)Paul-Armbruster"在德國(guó)進(jìn)行銷售。實(shí)施例2測(cè)量NT-proBNP:通過電化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定(ElecsysproBNP夾心免疫測(cè)定，RocheDiagnostics,Mannheim,Germany)在Elecsys2010上確定NT-proBNP。該測(cè)定根據(jù)電化學(xué)發(fā)光夾心免疫測(cè)定原理進(jìn)行。第一步，將生物素標(biāo)記的IgG(1國(guó)21)捕獲抗體、釕標(biāo)記的F(ab')2(39-50)信號(hào)抗體和20微升的樣品在37。C下溫育9分鐘。之后，加入鏈親和素包被的磁性微粒并將混合物再溫育9分鐘。在第二次溫育之后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到系統(tǒng)的測(cè)量元件上，在這里珠子被磁性捕獲到電極表面上。用緩沖液洗滌測(cè)量元件來去除未結(jié)合的標(biāo)記物。最后一步，在存在含三丙胺的緩沖液的情況下向所述電極施加電壓，通過光電倍增管記錄得到的電化學(xué)發(fā)光信號(hào)。所有的試劑和樣品完全通過Elecsys儀器自動(dòng)化處理。通過儀器特別生成的2點(diǎn)校正的校正曲線和由試劑條形碼提供的母曲線(mastercurve)來確定結(jié)果。按照制造商的說明進(jìn)行測(cè)試。實(shí)施例3獲取樣品用于BNP型肽分析的血液適當(dāng)取樣在含5000U抑酶肽(Trasylol,Beyer,Germany)的EDTA管和肝素鋰管(用于臨床化學(xué))中。血液和尿液樣品立即在4'C以3400rpm旋轉(zhuǎn)10分鐘。將上清液存放在-80。C直到分析之時(shí)。實(shí)施例4在已知患有冠心病的22名患者上進(jìn)行血管造影術(shù)。在全部患者中，血管造影表明具有局部狹窄，其通過支架植入進(jìn)行治療。血管造影和支架植入在全部患者中實(shí)施而沒有臨床并發(fā)癥。在支架植入之后即刻(2小時(shí)內(nèi))取血樣。在6和24小時(shí)后再獲取血樣。測(cè)量NT-proANP、NT-proBNP和心肌4丐蛋白T(cTnT,在本實(shí)施例中也稱為"TnT")的水平。在一組患者中，NT-proANP和NT-proBNP沒有觀察到有大的變化。在12名患者中，觀察到了NT-proANP減少，其與NT-proBNP的(延遲的)增加相關(guān)聯(lián)。在3名患者中，NT-proANP增加而NT-proBNP沒有增加。沒有患者的心臟并發(fā)癥變得臨床明顯。然而，肌鈣蛋白T的增加表明在一些患者中有心肌壞死。結(jié)果表示于下表中:<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>研究的個(gè)體患者實(shí)施例在下表中給出:患者1<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>2號(hào)患者表現(xiàn)出相對(duì)恒定的NT-proANP和NT-proBNP水平，表明沒有嚴(yán)重的心臟并發(fā)癥。這通過肌鈣蛋白T(TnT)的水平低于截?cái)嘀刀靡宰C實(shí)，其說明沒有嚴(yán)重的心肌壞死。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>11號(hào)患者表現(xiàn)出NT-proANP減少伴隨有輕度的NT-proBNP增加，表明有心臟并發(fā)癥。肌釣蛋白T(TnT)水平保持在截?cái)嘀狄韵拢@說明所述并發(fā)癥與嚴(yán)重的心臟壞死無關(guān)。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>16號(hào)患者表現(xiàn)出相對(duì)恒定的NT-proANP和NT-proBNP水平，表明沒有嚴(yán)重的心臟并發(fā)癥。這通過肌鉀蛋白T(TnT)的水平低于截?cái)嘀刀靡宰C實(shí)，其說明沒有嚴(yán)重的心肌壞死(majormyocardialnecrosis)。NT-proANP和NT-proBNP水平的高絕對(duì)值表明之前存在心臟功能不全。有趣的是，所述水平的變化看上去具有與之前存在的心臟功能不全的程度或嚴(yán)重性很大程度上無關(guān)的診斷值。權(quán)利要求1.用于診斷患者中由于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)引起的心臟并發(fā)癥的方法，包括步驟a)在至少一種基線樣品中測(cè)量ANP型肽或其變體的水平，所述基線樣品來自冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)過程中或之后的所述患者，b)在至少一種測(cè)試樣品中測(cè)量ANP型肽或其變體的水平，所述測(cè)試樣品來自冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)之后的所述患者，以及c)確定所述基線樣品和測(cè)試樣品之間的ANP型肽或其變體的水平變化，其中ANP型肽水平的顯著降低指示了心臟并發(fā)癥。2.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中步驟c)實(shí)施如下c)確定所述基線樣品和測(cè)試樣品之間的ANP型肽或其變體的水平變化，以及確定所述基線樣品和測(cè)試樣品之間的BNP型肽或其變體的水平變化，其中ANP型肽水平的顯著降低且伴隨著BNP型肽水平的顯著增加指示了心臟并發(fā)癥。3.根據(jù)權(quán)利要求1到2中任一的方法，其中所述心臟并發(fā)癥是心月幾擊夾血和/或心月幾壞死。4.才艮據(jù)權(quán)利要求1到3中任一的方法，其中所述心臟并發(fā)癥在臨床上不明顯。5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中根據(jù)步驟a)的基線樣品是在冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)后不遲于2小時(shí)內(nèi)獲得的。6.根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一的方法，其中所述測(cè)試樣品是在冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)后4至48小時(shí)之間獲得的。7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述測(cè)試樣品是在冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)后5至36小時(shí)之間獲得的。8.根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一的方法，其中ANP型肽水平的減少大于10%。9.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一的方法，其中BNP型肽水平的增加大于20%，尤其是大于25%。10.根據(jù)權(quán)利要求1到9中任一的方法，其中所述ANP型肽是NT-proANP。11.根據(jù)權(quán)利要求1到10中任一的方法，其中所述BNP型肽是NT國(guó)proBNP。12.根據(jù)權(quán)利要求1到11中任一的方法，其中另外測(cè)量了壞死標(biāo)記物或其變體的水平，優(yōu)選其中所述壞死標(biāo)記物選自以下物質(zhì)構(gòu)成的組心肌4丐蛋白、肌酸激酶MB(CK-MB)、缺血修飾性白蛋白(IMA)以及其變體。13.根據(jù)權(quán)利要求1到12中任一的方法，其中另外測(cè)量了炎癥標(biāo)記物或其變體的水平，優(yōu)選其中所述炎癥標(biāo)記物選自以下物質(zhì)構(gòu)成的組CRP、白細(xì)胞介素、胂瘤壞死因子a(TNF-a)、CRP(C-反應(yīng)蛋白)、高靈敏度CRP(hsCRP)、髓過氧化物酶(MPO)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)及其變體。14.用于診斷患者中由于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)引起的心臟并發(fā)癥的方法，包括步驟a)在至少一種基線樣品中測(cè)量ANP型肽或其變體的水平，所述基線樣品來自冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)過程中或之后的所述患者，b)在至少一種測(cè)試樣品中測(cè)量ANP型肽或其變體的水平，所述測(cè)試樣品來自冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)之后的所述患者，c)確定所述基線樣品和測(cè)試樣品之間的ANP型肽或其變體的水平變化，以及d)確定所述基線樣品和測(cè)試樣品之間的BNP型肽或其變體的水平變化，其中根據(jù)步驟c)的ANP型肽水平的顯著降低伴隨有BNP型肽水平的顯著增加指示了心臟并發(fā)癥。15.根據(jù)權(quán)利要求1到14中任一的方法用于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)的質(zhì)量評(píng)估或質(zhì)量監(jiān)測(cè)的用途。16.能夠測(cè)f:患者ANP型肽水平的診斷裝置用于診斷由于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)引起的心臟并發(fā)癥的用途。17.包括能夠測(cè)量ANP型肽的裝置或試劑的試劑盒用于診斷由于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)引起的心臟并發(fā)癥的用途。18.器械用于診斷由于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)引起的心臟并發(fā)癥的用途，所述器械包括a)能夠測(cè)量來自患者的樣品中ANP型肽含量的裝置；和b)優(yōu)選地，能夠測(cè)量來自所述患者的樣品中BNP型肽含量的裝置；c)優(yōu)選地，能夠確定根據(jù)a)和/或b)的測(cè)量水平與在不同的樣品中的測(cè)量水平之間的變化的裝置；以及d)能夠通過將測(cè)量水平與至少一種參比水平或參比變化相比較,以診斷所述心臟并發(fā)癥的裝置。全文摘要本發(fā)明公開了一種用于診斷患者中由于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)引起的心臟并發(fā)癥的方法，包括步驟(a)從冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)過程中或之后的患者獲得至少一種基線樣品，然后(b)從冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)之后的患者獲得至少一種測(cè)試樣品，(c)確定所述基線樣品和測(cè)試樣品之間的ANP型肽或其變體的水平變化，其中根據(jù)步驟(c)的ANP型肽水平的顯著降低指示了心臟并發(fā)癥。在優(yōu)選實(shí)施方式中，還測(cè)量了BNP型肽，其中BNP型肽水平的顯著增加增加指示了心臟并發(fā)癥。ANP型肽和BNP型肽屬于利尿鈉肽家族。優(yōu)選的肽包括ANP(心房利尿鈉肽)和BNP(腦利尿鈉肽)，及其各自的N末端片段，NT-proANP和NT-proBNP。本發(fā)明可以早期診斷由于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)(導(dǎo)管引入)引起或造成的心臟并發(fā)癥，例如血管造影術(shù)、血管成形術(shù)、球囊擴(kuò)張、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)或支架植入?？蓹z測(cè)到的并發(fā)癥實(shí)例包括心肌缺血和心肌壞死，甚至于其是無癥狀的或臨床不明顯的。本發(fā)明還描述了壞死標(biāo)記物(例如肌鈣蛋白)和炎癥標(biāo)記物(例如白介素)的另外測(cè)量。文檔編號(hào)G01N33/68GK101535813SQ200780042706公開日2009年9月16日申請(qǐng)日期2007年9月12日優(yōu)先權(quán)日2006年9月18日發(fā)明者A·霍希,D·茲杜尼克,G·赫斯申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司