專利名稱：：胰腺炎的預(yù)防及治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療胰腺炎的醫(yī)藥品。
背景技術(shù)：
：胰腺炎是胰臟的炎癥，分為急性胰腺炎和慢性胰腺炎。胰液中含有淀粉酶(分解碳水化合物)、胰蛋白酶(分解蛋白質(zhì))、脂酶(分解脂肪)等消化酶。所謂胰腺炎是指由于過量攝取醇或膽結(jié)石等導(dǎo)致胰液無法暢通流動，胰臟被上述酶自消化的狀態(tài)。大致分為可見間質(zhì)浮腫和胰臟周圍脂肪壞死的輕癥型、和可見胰臟周圍及胰內(nèi)脂肪大范圍壞死、胰臟實質(zhì)壞死或出血的重癥型。胰臟有炎癥時，胰液中所含的淀粉酶或脂酶流出于血液或尿中。因此，能通過測定血液及尿中的淀粉酶脂酶的量進行診斷。作為急性胰腺炎的治療方法，現(xiàn)在通常使用以下的方法。癥狀較輕(輕癥型)時，進行斷飲.斷食抑制消化酶的分泌。一旦消化酶流入血液中，會引起呼吸不暢或腎功能不全的并發(fā)癥，所以在日本的臨床治療中使用抑酶肽制劑、甲磺酸加貝酯(FOY)、甲磺酸卡莫司他等胰酶抑制劑。輕癥、中等癥狀一般通過該治療經(jīng)l周左右得到緩解。為重癥時，由于各種臟器受損，故必須在集中治療室進行全身監(jiān)管。陷入休克狀態(tài)時，與抑酶肽制劑一同，大量給與抗炎劑腎上腺皮質(zhì)激素制劑。關(guān)于至今所知的胰腺炎治療劑的作用機制，并未提示與5-羥色胺相關(guān)。5-羥色胺(5-羥基色氨酸5-HT)是神經(jīng)傳遞物質(zhì)之一。普遍認為5-羥色胺在腦、消化道中所含最多，除此之外，在血小板中大量存在，從消化道游離到血液中的5-HT被血小板荻取。在血小板被活化時釋放5-HT。5-羥色胺是自體有效物質(zhì)。即，是在一定類型的細胞中產(chǎn)生，影響相同部位的不同類型細胞的功能的化學物質(zhì)，發(fā)揮作為局部激素或傳遞物質(zhì)的作用?，F(xiàn)在，作為5-羥色胺的受體，已知有作用和存在部位不同的7種(14亞種)。5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C5-HT3、5-HT4、5-HT5A、5-HT5B、5-HT6、5-HT7其中，5-HT2受體分為A、B、C亞型，具有以下的分布和作用。5-HT2A:存在于血管平滑肌、血小板、肺、中樞神經(jīng)、消化道中。與血管收縮和血小板凝固、從血小板游離5-羥色胺有關(guān)。5-HT2B:主要存在于末梢，也存在于腦中。與大鼠的胃底部肌肉收縮相關(guān)。與血管松弛相關(guān)。5-HT2C:存在于中樞神經(jīng)，也存在于末梢。與攝取食物功能、主動運動相關(guān)。與血管的一々弛相關(guān)。迄今為止，人們發(fā)現(xiàn)了各種5-HT2受體拮抗物質(zhì)，并正在開發(fā)作為偏頭痛治療藥、血小板凝集抑制藥及綜合失調(diào)癥、焦慮、酒精中毒癥等的精神病治療藥等。但是，未知5-HT2A受體的拮抗物質(zhì)對胰腺炎的治療有效。特開平10-212232公開了一種以二芳基鏈烷衍生物為有效成分的胰腺炎治療劑，顯示該化合物組具有5-HT2受體拮抗作用。但是，并沒有提示該作用是基于5-HT2A受體拮抗作用而得到的。特開2000-6327O公開了以鹽酸沙格雷酯((±)-1-[o-[2-(m-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-3-(二曱基氨基)-2-丙基丁二酸單酯鹽酸鹽)為有效成分的胰腺炎的預(yù)防治療劑。但是，并沒有提示該作用是基于5-HT2A受體拮抗作用而得到的。另夕卜，Yoshino等(J.Pharmacol.Exp.Ther.283(3),1495-1502,1997)雖然提示5-HT2受體的活化與急性胰腺炎發(fā)病相關(guān)，但關(guān)于對5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C受體的拮抗作用和胰腺炎的關(guān)系沒有任何說明。本說明書中所引用的參考文獻如下所示。下述文獻中所記載的內(nèi)容均作為本說明書的一部分引用于此。應(yīng)予說明的是，在本申請說明書中并不是作為現(xiàn)有技術(shù)而引用下述文獻。專利文獻l:特開平10-212232專利文獻2:特開平10-147528非專利文獻l:Yoshino，etal.,J.Pharmacol.Exp.Ther.283(3)，1495-1502,199
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供用于預(yù)防或治療胰腺炎的醫(yī)藥品。本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)各種5-HT2受體中、特別是5-HT2A受體與胰腺炎發(fā)病相關(guān)。即，本發(fā)明提供一種胰腺炎的預(yù)防治療劑的候補物質(zhì)的鑒定方法，所述方法包括測定試驗物質(zhì)是否具有5-HT2A受體拮抗作用的步驟。較優(yōu)選本發(fā)明的胰腺炎的預(yù)防劑和治療劑的候補物質(zhì)的鑒定方法包括下述步驟測定試驗物質(zhì)對5-HT2A、5-HT2B的結(jié)合活性(pKi),對5-HT2A受體的結(jié)合活性比對5-HT2B受體的結(jié)合活性高1.0以上時，鑒定該試驗物質(zhì)為胰腺炎的預(yù)防劑和治療劑的候#卜物質(zhì)。更優(yōu)選包括下述步驟也測定對5-HT2C的結(jié)合活性，對5-HT2A受體的結(jié)合活性比對5-HT2B和5-HT2C受體的結(jié)合活性高1.0以上時，鑒定該試驗物質(zhì)為胰腺炎的預(yù)防劑及治療劑的候補物質(zhì)。受體拮抗劑對受體的結(jié)合活性(pKi)表示該受體拮抗劑拮抗抑制受體和配體的結(jié)合的能力。配體是已知與該受體結(jié)合的物質(zhì)，例如，作為5-HT2A受體的配體，已知有DOI?？梢酝ㄟ^本
技術(shù)領(lǐng)域：
眾所周知的方法測定結(jié)合活性(pKi)。具體而言，測定用放射性物質(zhì)等標記的配體和受體的結(jié)合的解離常數(shù)(Kd)。然后，在各種濃度的受體拮抗劑的存在下，測定標記配體和受體的結(jié)合。設(shè)將受體結(jié)合抑制50%的受體拮抗劑的濃度為IC50及標記配體的濃度為L的情況下，根據(jù)下式求出抑制常數(shù)(Ki):Ki=IC50/(1+L/Kd)結(jié)合活性(pKi)為pKi--logKi。本發(fā)明還提供一種用于預(yù)防及治療胰腺炎的醫(yī)藥組合物，該醫(yī)藥組合物以5-HT2A受體拮抗劑為有效成分，其特征在于，所述5-HT2A受體拮抗劑對5-HT2A受體的結(jié)合活性(pKi)比對5-HT2B的結(jié)合活性高1.0以上。優(yōu)選所述5-HT2A受體拮抗劑對5-HT2A受體的結(jié)合活性(pKi)比對5-HT2C受體的結(jié)合活性高1.0以上。其中，所述5-HT2A受體拮抗劑不是酮色林、鹽酸沙格雷酯、或下式表示的化合物。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage7</formula>圖l表示5-HT2A拮抗劑、5-HT2B拮抗劑及5-HT2C拮抗劑對蛙皮縮膽嚢肽(cerulein)誘發(fā)胰腺炎小鼠血漿中的淀粉酶、脂酶活性的效果。圖2表示各種5-HT2A拮抗劑對蛙皮縮膽嚢肽誘發(fā)胰腺炎小鼠血漿中淀粉酶、脂酶活性的效果。圖3表示5-HT2B拮抗劑對蛙皮縮膽嚢肽誘發(fā)胰腺炎小鼠血漿中淀粉酶、脂酶活性的效果。具體實施例方式作為本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的有效成分使用的5-HT2A受體拮抗劑，只要是抑制5-HT2A受體的功能的物質(zhì)即可，可以使用任意物質(zhì)，例3口，可以寸吏用利p底酉同(Risperidone)、齊々立西酮(Ziprasidone)、巾白潘立酉同(Paliperidone)、<尹潘立酉同(Iloperidone)、p套石克平(Quetiapine)、奈-去p坐酉同(Nefazodone)、口底羅匹隆(Perospirone)、P可立口底p坐(Aripiprazole)、佐替平(Zotepine)、米氮平(Mirtazapine)、舍p引p來(Sertindole)、阿莫沙平(Asenapine)、布南色#木(Blonanserin)、螺口底隆(Spiperone)、氯氮平(Clozapin)、安哌齊特(Amperozide)、奧氮平(Olanzapine)、氯丙。秦(Chlorpromazine)、氟派口定酉享(Haloperidol)等抗精神病藥以及AMI-193、MDL11939、ZD-3638(ZenecaGrouppic)、ICI-169369(Ze腦aGrouppic)、安口底齊特(amperozide)(Pharmacia&UpjohnAB)、MK-212(Merck&Co.Inc.)、S-16924(Servier)、德倫環(huán)烷(deramciclane)(EGISGyogyszergyarRT)、TY-11223(ToaEiyoKK)、S-21357-1(Servier)、S-14956(Servier)、S-17828(Servier)、RP-71602(Rhone-PoulencSA)、LY—367265(EliLilly&Co)、LY-433221(EliLilly&Co)、SEP-89406(SepracorInc)、FG-5938(Kabi°+的》t^Wf4，降^早f,吾V^LH-S《#(—6￡S'乙'soo乙'"I3lQP3^[do丄'.i它13)鄉(xiāng)令？K9土、P。號陣，督,都^"Y，^辨齡，'畔々？？Q詠群貨茅，募^《"丘扭攻彿？FT°會(djo3iu!3inJ9§UIj3g叩1pog)u!J3Sireqg:、(oiqsiB叩tT33Bttrei[d叩u^八V)厶060(H、(.PH''o0!bs!3)10I乙一3、(pnhcnuns)Z^KO-NOS、(oqBpqiuXs一ijou它S)(UIJ3SUBAHd9),^ft纟鄰、(.Pn'.03IB叩lT33BllLrei[douicn，s)96t^Sl_IA[S、(uou偷o組)(su!cfez叫ui)士盲ijf—(+)S、(Vds3^mpapuiriB丄—Buig〖s)6乙￡乙-工S、(dj03BULreqd!qs!qns^A[)117乙6￡—入、(Pno〕iB3!in30EULreqdoqs!E丄)sizOO—V^N、(ouisiB3卩n90BiujBL[ciVI(3V3V)6厶l06-3V、(3UIsiBoprisoEULreqdVldV3V)￡01-cOV、(oqq，Xs-，bs)"W);9-、(ve￡>;)I3a13何)8I乙乙9-3]A[3、(VS1Euo卩BUJ3mijsxisj)(suopysdBqB)fei^、((Xnsj3A^ifinqoqo丄)(u口so3ireiu)菩士琴ff#—人、(一組冊，qo工)(簡y^如樸Y^1、(vsB麗jS3VJ)ao-H0A6-d[、(03Bui犯qjqq!nbssjsXjai-pispg)AS9-丄I、(j^八j3s)O乙ISS-S、(八N;B0卩ti30BuiBiidU3ssure〖)—w、(ooF^uisii:)piiBlE0卩n3。mmBi^)6乙88—231、(J^a"s)厶6乙w—s、(vsip犯3S3^[19qBJ3q丄)￡i-，j"、(E(3isodiuo;3spoS叩tres叩3pBp!sj3A，un)雖8I/9憲法的？ft8'S9m008900S<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage15</formula>5-HT2A受體拮抗劑的5-HT2A受體拮抗作用可以使用本
技術(shù)領(lǐng)域：
中熟知的受體和配體的結(jié)合分析容易地測定。例如，可以使用Knight等的方法(A.R.Knightetal.Naunyn-SchmiedebergsArchPharmacol370:114-123，2004)。簡單而言，培養(yǎng)分別導(dǎo)入了人的5-HT2A、2B、2C受體基因的癌細胞(HEK-293、CHO-Kl、HEK-293),使其增殖。根據(jù)通常的方法從上述細胞調(diào)制含有高濃度受體的細胞膜級分。作為結(jié)合在受體上的標記化合物(配體)，使用1251-DOI(5-HT2A)、或311-5-HT(5-HT2B及5-HT2C),測定最大結(jié)合能(Bmax)和解離常數(shù)(Kd)。然后，檢驗藥物(5-HT2拮抗劑)是否抑制0.1nM的"5l標記DO1(5-HT2A)、5nM的3H標記5—HT(5-HT2B)、或lnM的3H標"i己5-HT(5-HT2C)與受體結(jié)合。由將受體結(jié)合50%抑制的藥物濃度(IC50)、放射性配體的濃度(L)及上述Kd值計算抑制常數(shù)(Ki)。-logKi為pKi。需要說明的是，IC50值的計算中使用現(xiàn)有的軟件(GraphPadPrism),Ki值的計算中使用ChengandPrusoff(BiochemicalPharmacol.22:3099-3108,1973)的計算式Ki=IC50/(1+L/Kd)。對5-HT2A受體的結(jié)合活性比對5-HT2B及5-HT2C受體的結(jié)合活性高的物質(zhì)對5-HT2A受體具有特異性拮抗作用，基于對5-HT2B及5-HT2C受體的拮抗作用的副作用少。例如，能夠降低由于阻斷5-HT2B和5-HT2C受體導(dǎo)致的血管發(fā)生收縮并進而使胰腺炎惡化的可能性。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的方法進行制劑化。例如，可以適當與藥學上能允許的載體或介質(zhì)組合，具體為滅菌水或生理鹽水、植物油、乳化劑、懸濁劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、香味劑、賦形劑、媒介物(vehicle)、防腐劑、粘合劑等，以普遍認可的在制藥實踐中所要求的單位用量形態(tài)混合進行制劑化。用于口服給藥時，可以通過將本發(fā)明的提取物或化合物或其鹽與本
技術(shù)領(lǐng)域：
中熟知的藥學上能允許的載體混合，制成片劑、丸劑、糖衣劑、膠嚢劑、液體制劑、凝膠劑、糖漿劑、藥漿、懸濁液等處方。作為載體，可以廣泛使用本
技術(shù)領(lǐng)域：
中現(xiàn)有公知的載體，例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸等賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、淀粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑、干燥淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉末、昆布多糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉、乳糖等崩解劑；白糖、硬脂酸可可脂、氫化油等崩解抑制劑；季銨鹽類、月桂基硫酸鈉等吸收促進劑；甘油、淀粉等保濕劑；淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠態(tài)二氧化硅等吸附劑；精制滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等潤滑劑等。片劑還可以根據(jù)需要制成實施了通常的片劑包衣的片劑，例如糖衣片、明膠包衣片、腸溶衣片、薄膜衣片或雙層片、多層片。非經(jīng)口給藥時，可以使用本
技術(shù)領(lǐng)域：
中熟知的藥學上能允許的媒介物，將本發(fā)明的提取物或化合物或其鹽根據(jù)通常的制劑方法制成制劑。作為用于注射劑的水溶性i某介物，例如可以舉出含有生理鹽水、葡萄糖或其他輔藥的等滲液，例如D-山梨糖醇、D-甘露糖、D-甘露糖醇、氯化鈉，也可以并用適當?shù)娜芙庵鷦绱?，具體為乙醇；多元醇，例如丙二醇、聚乙二醇；非離子性表面活性劑，例如聚山梨酸酯80(TM)、HCO-50。作為油性J某介物，可以舉出蓖麻油、大豆油，作為溶解助劑，可以并用苯甲酸卡基酯、爺醇。另外，也可以配合緩沖劑，例如磷酸鹽緩沖液、乙酸鈉緩沖液；無痛化劑，例如鹽酸普魯卡因；穩(wěn)定劑，例如千醇、苯酚；抗氧化劑。配制的注射液通常填充于適當?shù)陌碴持小?本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的適當給藥途徑?jīng)]有限定，包括口服、直腸內(nèi)、經(jīng)粘膜或腸內(nèi)給藥或肌肉內(nèi)、皮下、骨髓內(nèi)、鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、玻璃體內(nèi)、腹腔內(nèi)、鼻腔內(nèi)或眼內(nèi)注射。給藥途徑可以考慮患者的年齡或病情、并用的其他藥劑等適當選擇。作為本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的給與量，例如每一次可以在lkg體重為0.001mg10mg的范圍內(nèi)選擇?；蛘撸?，每名患者可以在每l次O.l~100mg的范圍內(nèi)選擇給藥量，上述數(shù)值并沒有限定。給藥量、給藥方法可以考慮患者的體重或年齡、癥狀、并用的其他藥劑等適當選擇。從其他觀點來看，本發(fā)明提供鑒定胰腺炎的預(yù)防.治療劑的候補物質(zhì)的方法。該方法包括下述步驟，即，使試驗物質(zhì)接觸表達5-HT2A受體的細胞，判定該試驗物質(zhì)是否抑制5-HT2A和受體的結(jié)合。結(jié)合抑制的分析可以根據(jù)上述方法進行。根據(jù)該分析，鑒定為具有5-HT2A受體拮抗作用的物質(zhì)是胰腺炎的預(yù)防治療劑的候補物質(zhì)。本說明書中明確引用的所有專利和參考文獻的內(nèi)容均作為本說明書的一部分引用于此。另外，作為本申請的優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)的申請的日本專利申請2005-130408號說明書和附圖中記載的內(nèi)容均作為本說明書的一部分引用于此。以下，根據(jù)實施例更詳細地說明本發(fā)明，但下述實施例并不限制本發(fā)明的范圍。實施例l使用5-HT2A受體、5-HT2B受體及5-HT2C受體的拮抗劑，調(diào)查與胰腺炎發(fā)病相關(guān)的受體亞型。作為動物模型，使用通過過量給與蛙皮縮膽嚢肽使小鼠發(fā)病的急性胰腺炎。該模型由于與CDE胰腺炎不同，不受攝食量的影響，故能得到穩(wěn)定的病態(tài)，能進行較正確的數(shù)據(jù)解析。方法通過每隔1小時對5周齡小鼠皮下注射蛙皮縮膽嚢肽水溶液(0.05mg/Kg)，進行5次給藥。5-HT2拮抗劑懸濁于溶劑(生理鹽水中含0.5%甲基纖維素)，在最初給與蛙皮縮膽嚢肽的15分鐘前進行背部皮下給藥。作為5-HT2拮抗劑，可以分別以圖示的用量使用酮色林(katanserin)(5—HT2A/C拮抗劑)、SB204741(5-HT2B拮抗劑)、SB242084(5-HT2C拮抗劑)。另外，在背部皮下僅給與溶劑作為對照組(蛙皮縮膽嚢肽單獨給與組)。最終給藥的l小時后，采集血液，測定血漿中的淀粉酶、脂酶活性。結(jié)果示于圖1。給與了蛙皮縮膽嚢肽的小鼠的胰臟可見浮腫性的急性胰腺炎的組織像，顯示血中的淀粉酶是正常小鼠的約7-9倍、月旨酶是約30-40倍的高值。該數(shù)值與已經(jīng)發(fā)表的試驗事實一致。另一方面，5-HT2A/C拮抗劑酮色林(3.2mg/Kg)顯著地減少了給與蛙皮縮膽嚢肽的小鼠的血中淀粉酶或脂酶，但5-HT2B拮抗劑SB204741及5-HT2C拮抗劑SB242084無效。從上述結(jié)果可知，急性胰腺炎的發(fā)病主要與5-HT2A受體相關(guān)。實施例2調(diào)查各種5-HT2A拮抗劑對蛙皮縮膽嚢肽胰腺炎小鼠血漿中的淀粉酶、脂酶活性的效果。作為5-HT2A拮抗劑，以圖中所示的用量4吏用矛J口底胸(Risperidone)、蟲累p底P套(Spiperone)、酉同色4木(ketanserin)、AMI-193及MDL11939,與實施例l相同地對蛙皮縮膽嚢肽胰腺炎才莫型小鼠進行給藥，測定血漿中的淀粉酶、脂酶活性。結(jié)果示于表2。計算各個藥物(3.2mg/Kg)對淀粉酶活性的抑制率，以作用強弱順序排列為，利哌酮(52%)>螺哌隆(41%)>酮色才木(37%)>AMI-193(17%)>MDL11939(-4%)。該順序在其他給藥量及脂酶活性中也顯示相同的結(jié)果。并且，該順序與已知的各藥物對5-HT2A受體亞型的親和性強度一致(表l)。表l各種藥物對5-HT2受體亞型的結(jié)合活性5-HT2A5-HT2B5-HT2CpKi土SEMpKi土SEMpKi土SEM利哌酮9.7a7.49a螺哌隆7.81±0.295.88±0.126.22±0.08酮色林8.09±0.096.01±0.027.2U0.12AMI-1937.65±0.086.01±0.025.81±0.16MDL-11,9397.58±0.125.48±0.036.58±0.22SB2420846.07±0.186.84士0.288.15±0.10SB204741<5.006.90±0.275.56±0.07Knightetal.(2004)Naunyn-Schmiedeberg，sArchPharmacol.370:114-123.a，Rothetal.(1994)J.Pharmaco1.Exp.Ther.268:1403-1410各種藥物對5-HT2受體亞型的結(jié)合活性<table>complextableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>Bonhausetal.(1995)BritishJournalofPharmacology.115:622-628由以上結(jié)果可知，急性胰腺炎的發(fā)病與5-HT2A受體相關(guān)，藥物對5-HT2A受體的親和性和淀粉酶活性的抑制率之間有關(guān)系。實施例3調(diào)查各種5-HT2拮抗劑對蛙皮縮膽嚢肽胰腺炎小鼠血漿中的淀粉酶、脂酶活性的效果。作為5-HT2拮抗劑，以圖示的用量使用曱麥角林(Metergoline)、美西麥角(Methysergide)及利坦色林(Ritanserin)，與實施例l相同地對蛙皮縮膽嚢肽胰腺炎模型小鼠進行給藥，測定血漿中的淀粉酶、脂酶活性。如表2所示，上述5-HT2拮抗劑對5-HT2A受體具有高于上述酮色林、與螺哌隆并列的結(jié)合活性，但對5-HT2B及5-HT2C受體也具有高結(jié)合活性。表2各種藥物對5-HT2受體亞型的結(jié)合活性<table>complextableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>Knightetal.(2004)Naunyn-Schmiedeberg，sArchPharmacol.370:114-123結(jié)果如圖3所示。計算各個藥物(3.2mg/Kg)對淀粉酶活性的抑制率，顯示甲麥角林為15%，螺哌隆為15%,美西麥角完全沒有抑制作用。任一情況下抑制率均低于酮色林或螺哌隆。即，對各5-HT2A、2B、2C受體具有廣謙結(jié)合活性的物質(zhì)與對5-HT2A受體的結(jié)合活性高于對5-HT2B和5-HT2C受體的結(jié)合活性的物質(zhì)相比，胰腺炎的抑制效果弱。由以上的結(jié)果可知，在蛙皮縮膽嚢肽等胰液分泌激素的作用下游離的5-HT刺激5-HT2A受體，由此引發(fā)胰腺炎。另一方面，游離的5-HT也同時刺激5-HT2B受體及5-HT2C受體，認為其使血流量增加，在抑制胰腺炎發(fā)病方面發(fā)揮作用。即，5-HT2受體拮抗劑中，特別是對5-HT2A受體亞型的特異性拮抗劑對胰腺炎的預(yù)防與治療是有用的。產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明對胰腺炎的預(yù)防及治療是有用的。權(quán)利要求1、胰腺炎的預(yù)防劑及治療劑的候補物質(zhì)的鑒定方法，所述方法包括下述步驟，即測定試驗物質(zhì)對5-HT2A受體和對5-HT2B的結(jié)合活性(pKi)，對5-HT2A受體的結(jié)合活性比對5-HT2B受體的結(jié)合活性高1.0以上時，鑒定該試驗物質(zhì)為胰腺炎的預(yù)防劑和治療劑的候補物質(zhì)。2、如權(quán)利要求l所述的方法，其中，還包括下述步驟測定試驗物質(zhì)對5-HT2C受體的結(jié)合活性，對5-HT2A受體的結(jié)合活性比對5-HT2B和5-HT2C受體的結(jié)合活性高1.0以上時，鑒定該試驗物質(zhì)為胰腺炎的預(yù)防劑及治療劑的候補物質(zhì)。3、一種醫(yī)藥組合物，所述醫(yī)藥組合物以5-HT2A受體拮抗劑為有效成分，用于預(yù)防及治療胰腺炎，其特征在于，所述5-HT2A受體拮抗劑對5-HT2A受體的結(jié)合活性(pKi)比對5-HT2B受體的結(jié)合活性高1.0以上，其中，所述5-HT2A受體拮抗劑不是酮色林、鹽酸沙格雷酯、或下式表示的化合物，式中，R'表示氫原子或卣原子，R"及rS相同或不同，表示氬原子、鹵原子或d-Q烷氧基，114表示可以被耳又代且可以含有氧或石克原子的5-6元環(huán)狀氨基，對于該取代基，作為碳原子上的取代基，表示可以含有羥基或雙鍵的C！-C2。脂肪族酰氧基，作為氮原子上的取代基，表示C廣C4烷基，A表示C!-C4亞烷基。4、如權(quán)利要求3所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述5-HT2A受體拮抗劑對5-HT2A受體的結(jié)合活性(pKi)比對5-HT2C受體的結(jié)合活性高1.0以上。5、如權(quán)利要求3所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述5-HT2A受體拮抗劑對5-HT2A受體的結(jié)合活性(pKi)為7.0以上。6、如權(quán)利要求3所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述5-HT2A受體拮抗劑對5-11丁2八受體的結(jié)合活性(pKi)為8.0以上。7、如權(quán)利要求3所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述5-HT2A受體拮抗劑對5-HT2A受體的結(jié)合活性(pKi)為9.0以上。8、如權(quán)利要求3所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述5-HT2A受體拮抗劑選自利哌酮、齊拉西酮、帕潘立酮、伊潘立酮、喹硫平、奈法哇酮、哌羅匹隆、阿立哌唑、佐替平、米氮平、舍p引i，朱、阿莫沙平、布南色林、螺哌隆、氯氮平、安哌齊特、奧氮平、氯丙"秦、氟哌咬醇。全文摘要本發(fā)明公開一種醫(yī)藥組合物，所述醫(yī)藥組合物以5-HT2A受體拮抗劑為有效成分，用于預(yù)防及治療胰腺炎，其特征在于，所述5-HT2A受體拮抗劑對5-HT2A受體的結(jié)合活性(pKi)比對5-HT2B及5-HT2C受體的結(jié)合活性高1.0以上。優(yōu)選5-HT2A受體拮抗劑對5-HT2A受體的結(jié)合活性(pKi)為7.0以上，較優(yōu)選為8.0以上。本發(fā)明還提供一種胰腺炎的預(yù)防·治療劑的候補物質(zhì)的鑒定方法，所述方法包括測定試驗物質(zhì)是否具有5-HT2A受體拮抗作用的步驟。文檔編號G01N33/50GK101198869SQ20068002176公開日2008年6月11日申請日期2006年4月27日優(yōu)先權(quán)日2005年4月27日發(fā)明者山口勇,樫原康成,浜田健太郎申請人:株式會社Umn制藥