本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成，尤其涉及一種替格瑞洛中間體4,6-二氯-2-丙硫基-5-氨基嘧啶的制備方法。

背景技術(shù)：

1、抗血小板治療是當(dāng)前急性冠狀動脈綜合征（acs）的重要治療措施之一。替格瑞洛（ticagrelor）是一種新型的環(huán)戊基三唑嘧啶類（cptp）口服抗血小板藥物，是一種選擇性二磷酸腺苷（adp）受體拮抗劑，作用于p2y12?adp受體，以抑制adp介導(dǎo)的血小板活化和聚集，與噻吩并吡啶類藥物（如氯吡格雷（clopidogrel））的作用機制相似。但不同的是，替格瑞洛與血小板p2y12?adp受體之間的相互作用具有可逆性，沒有構(gòu)象改變和信號傳遞，并且在停藥后血液中的血小板功能也隨之快速恢復(fù)。研究顯示替格瑞洛的療效明顯優(yōu)于氯吡格雷，被國內(nèi)外多個指南列于一線推薦藥物，且歐洲指南更是在近兩年將替格瑞洛的推薦級別列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷。

2、替格瑞洛，化學(xué)名稱為(1s,2s,3r,5s)-3-[7-[[(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙氧基)-1,2-環(huán)戊二醇，分子式為c23h28f2n6o4s，相對分子質(zhì)量為522.574。結(jié)構(gòu)式如下：

3、

4、化合物4,6-二氯-2-丙硫基-5-氨基嘧啶（化合物?。┦翘娓袢鹇搴铣芍械年P(guān)鍵中間體，目前現(xiàn)有技術(shù)中大都是以化合物4,6-二氯-2-丙硫基-5-氨基嘧啶（化合物ii）為原料，通過將化合物ii上5位的硝基還原為氨基，從而得到目標(biāo)中間體化合物ⅰ：

5、

6、針對5位硝基還原形成氨基的方式，是目前本領(lǐng)域科研人員研究的熱點。大多采用以下方法：一是催化氫化法；二是添加還原劑化學(xué)還原法；三是光催化法。

7、專利cn1938284a、專利cn103923020a、專利cn103992277a中采用催化氫化法，報道了常用的金屬催化劑有pt/c、pt/v/c、pd/c、raney?ni等。該方法使用貴金屬催化劑價格昂貴不易得，反應(yīng)在高壓條件下進行，工藝成本高，存在較高的安全風(fēng)險。另外基團氫化的選擇性問題，即-no2氫化的同時，伴隨有c-s，-x（f/cl/br/i）等也容易被氫化，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，因此需要工藝成本低的方法進行替代。

8、化學(xué)還原法主要是采用鐵粉、保險粉（連二亞硫酸鈉）、復(fù)合還原劑（鹵化亞鐵+硼氫化鈉）等還原劑進行硝基還原反應(yīng)。專利wo2012138981a2中報道了制備替格瑞洛及其新中間體的改進工藝，在室溫下，將鐵粉加入到化合物ii在甲醇和乙酸的溶液中。將得到的反應(yīng)混合物在50?°c下攪拌3~5小時。通過過濾，減壓蒸餾，萃取，堿洗，減壓濃縮獲得純化后的化合物ⅰ。該方法會產(chǎn)生大量的廢渣（鐵泥）、廢水等污染環(huán)境，增加后處理成本，不符合當(dāng)下綠色化學(xué)的發(fā)展理念。專利cn103896857a中報道了將連二亞硫酸鈉與nahco3水溶液的混合物滴加入溶有化合物ii的溶劑中進行反應(yīng)，且反應(yīng)溫度低，最佳反應(yīng)溫度為-5~0?℃。反應(yīng)后處理采用過濾，萃取，有機相用水洗滌，減壓濃縮等方式獲得純化后的化合物ⅰ。該方法需加入較多量的連二亞硫酸鈉作為還原劑，反應(yīng)后產(chǎn)生大量na2so4廢鹽、廢水等，且保險粉穩(wěn)定性低，遇水會發(fā)生強烈反應(yīng)并燃燒，在工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用中安全性差。專利cn114213203a報道了采用復(fù)合還原劑（鹵化亞鐵+硼氫化鈉）對化合物1還原，該方法仍會產(chǎn)生大量廢水廢鹽，增加后處理成本。

9、專利cn116239539a報道了光催化還原反應(yīng)，將化合物ii與醇溶劑、光催化劑混合形成混合物，其中采用納米二氧化鈦作為光催化劑，并將混合物在光照條件下反應(yīng)得到產(chǎn)物，將產(chǎn)物離心分離，取上層有機相，減壓濃縮至干后即得到目標(biāo)化合物i。該方法反應(yīng)條件溫和，操作簡單，可在常溫常壓下進行反應(yīng)，但是也存在一定的弊端，該方法需要在特定的光照條件下進行，光吸收范圍有限，利用率低，光催化劑活性較低，溶液透光度會對光催化效果產(chǎn)生影響，因此工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)所受局限性較大。

10、綜上，常規(guī)的催化氫化還原法，貴金屬催化劑價格昂貴不易得，反應(yīng)在高壓條件下進行，工藝成本高，存在較高的安全風(fēng)險。常規(guī)的添加還原劑化學(xué)還原法會產(chǎn)生鐵泥、廢水、廢鹽等廢棄物較多，污染環(huán)境，增加后處理成本。光催化還原反應(yīng)光催化劑活性較低，溶液透光度會對光催化效果產(chǎn)生影響，工業(yè)化生產(chǎn)還有待考究。因此，急需開發(fā)一種經(jīng)濟、環(huán)保、反應(yīng)條件溫和、設(shè)備簡單易操作、反應(yīng)時間短、收率高、適合工業(yè)化生產(chǎn)的4,6-二氯-2-丙硫基-5-氨基嘧啶的制備方法。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種在酸性體系條件下由化合物ⅱ制備4,6-二氯-2-丙硫基-5-氨基嘧啶的電化學(xué)還原方法，此電解反應(yīng)條件溫和，設(shè)備簡單易操作；本方法直接采用清潔的電子作為還原劑，有效地避免了添加額外催化劑或還原劑，產(chǎn)生的活性氫h*溶解在電解液中，與反應(yīng)底物不存在相隔離，能較好地將化合物ⅱ還原為目標(biāo)產(chǎn)物化合物?。槐痉椒ú捎玫碾娊獠勰茉谳^高底物濃度，較大電流密度下進行反應(yīng)，且反應(yīng)時間短，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供了一種4,6-二氯-2-丙硫基-5-氨基嘧啶的制備方法，所述的制備方法采用電化學(xué)還原法，并在電解槽中進行，所述電解槽包括陰極室和陽極室，且所述陰極室與陽極室采用陽離子交換膜隔離；陰極電解液是包括化合物ⅱ、支持電解質(zhì)和酸的混合溶液；陽極電解液采用酸溶液；電化學(xué)還原過程中，通過陰極電解產(chǎn)生的活性氫h*作用于化合物ⅱ的硝基，進行還原反應(yīng)，生成式ⅰ所示的4,6-二氯-2-丙硫基-5-氨基嘧啶；

4、

5、本發(fā)明所述的陰極電解液，化合物ⅱ在其中能很好的溶解，形成均相溶液。

6、進一步，所述陰極電解液中的支持電解質(zhì)選自四丁基高氯酸銨（tbap）、liclo4、licl、nh4cl、nabf4中的一種或幾種組合。

7、進一步，所述陰極電解液中的酸選自hcl、h2so4、ch3cooh中的一種或幾種組合。

8、進一步，所述陰極電解液的溶劑是ch3oh、etoh、ch3cn中的一種或幾種組合。更進一步，所述陰極電解液中的溶劑為甲醇。

9、進一步，所述陰極電解液中，化合物ⅱ與陰極電解液的質(zhì)量比為1:120~1:25，支持電解質(zhì)濃度為0.1?m~0.3?m，酸濃度為0.5~5?m。更進一步，所述陰極電解液中的酸為ch3cooh，濃度為3~5?m。

10、進一步，所述陽極電解液采用的酸選自h2so4、ch3ooh、h3po4中的一種，溶劑為h2o；所述陽極電解液中的酸濃度1~2?m。

11、進一步，所述電解槽中，陰極材料選自銅片、銅網(wǎng)、泡沫銅、銅鎳合金中的一種；陽極材料選自鉑片、鉑網(wǎng)、石墨板、dsa涂層鈦電極中的一種。

12、進一步，電化學(xué)還原過程中，采用h型電解槽，電流密度為37.5?a/m2~500?a/m2，反應(yīng)溫度為5?℃~70?℃，反應(yīng)壓力為0?mpa~0.5?mpa，攪拌轉(zhuǎn)速為200~1000?r/min，通電時間為1~25?h。更進一步，電化學(xué)還原過程中，采用h型電解槽，電流密度為75?a/m2~375?a/m2，反應(yīng)溫度為10?℃~25?℃，反應(yīng)壓力為常壓（即0.1mpa），攪拌轉(zhuǎn)速為600~1000?r/min，通電時間為4~8?h。本發(fā)明特別優(yōu)選電化學(xué)過程中采用h型電解槽，先在電流密度為125?a/m2、反應(yīng)溫度為10?℃，反應(yīng)壓力為常壓、攪拌轉(zhuǎn)速為500~700?r/min的條件下，保溫通電反應(yīng)2.5~3h；再在電流密度為75?a/m2、反應(yīng)溫度為10?℃、反應(yīng)壓力為常壓、攪拌轉(zhuǎn)速為500~700?r/min條件下，保溫通電反應(yīng)4.5~5?h，生成式ⅰ所示的4,6-二氯-2-丙硫基-5-氨基嘧啶。

13、更進一步，電化學(xué)還原過程中，采用板框式電解槽，電解槽的陰極電解液和陽極電解液的流速分別為0.5~3.0?l/min，在電流密度為300~500?a/m2、反應(yīng)溫度為20~40?°c的條件下，保溫通電反應(yīng)7~13?h，生成式ⅰ所示的4,6-二氯-2-丙硫基-5-氨基嘧啶。

14、本發(fā)明在電化學(xué)還原反應(yīng)后，所得陰極電解液再通過包括減壓蒸餾、硅膠柱層析、減壓濃縮至干在內(nèi)的步驟進行后處理，即可提純獲得化合物ⅰ。

15、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

16、本發(fā)明打破現(xiàn)有化學(xué)還原的固定模式(催化加氫或添加還原劑)，在酸性體系條件下采用電化學(xué)還原法，利用清潔的電子作為還原劑通過陰極電解產(chǎn)生的活性氫h*，對化合物ⅱ進行還原，不需要添加額外的還原劑，也不需要工藝要求更高、危險系數(shù)更大的加氫反應(yīng)裝置，很大程度上減少了廢棄物的后處理成本，反應(yīng)條件溫和，設(shè)備簡單易操作，為醫(yī)藥工業(yè)等提供高純度的氨基類嘧啶中間體，同時本方法采用的電解槽能在較高底物濃度，較大電流密度下進行反應(yīng)，且反應(yīng)時間短，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。