專(zhuān)利名稱(chēng)：一種貝諾酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種臨床通用藥品貝諾酯的制備方法，尤其涉及一種以甲苯或四氫呋喃為溶劑，以二(三氯甲基)碳酸酯為氯化試劑，N，N-二甲基甲酰胺和聚乙二醇-6000作催化劑，制備貝諾酯的方法。

背景技術(shù)：
貝諾酯，又名撲炎痛、苯樂(lè)萊、解熱安，是非甾體類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥，環(huán)氧酶抑制劑，臨床上主要用于治療風(fēng)濕及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)痛、頭痛、感冒引起的中度鈍痛等，使用安全方便，特別適用于兒童及老年患者服用。
目前，貝諾酯的制備是利用阿司匹林(乙酰水楊酸)和撲熱息痛(對(duì)乙酰氨基苯酚)經(jīng)化學(xué)法拼合制備而成，產(chǎn)率比較低，在70％左右。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種工藝簡(jiǎn)單、成本低、產(chǎn)率高、環(huán)境污染少的制備貝諾酯的方法。
本發(fā)明貝諾酯的制備方法，先以甲苯或四氫呋喃作溶劑，以N，N-二甲基甲酰胺作催化劑，使乙酰水楊酸與二(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)制得乙酰水楊酰氯，然后再由乙酰水楊酰氯與對(duì)乙酰氨基苯酚鈉在相轉(zhuǎn)移催化劑聚乙二醇-6000作用下，于常溫下反應(yīng)制得貝諾酯。
其具體制備工藝如下 (1)先將乙酰水楊酸與二(三氯甲基)碳酸酯以1.0∶1.0～1.0∶2.5的摩爾比溶于甲苯或四氫呋喃中，加入二(三氯甲基)碳酸酯質(zhì)量0.67％～5.35％的N，N-二甲基甲酰胺，在30℃～80℃反應(yīng)0.5h～2.5h，蒸出溶劑，得乙酰水楊酰氯粗品，待用。
(2)將乙酰水楊酸摩爾量0.8～1.0倍的對(duì)乙酰氨基苯酚與氫氧化鈉以1.0∶1.2～1.0∶1.6的摩爾比溶于水中，于0℃～5℃反應(yīng)5～10分鐘，得對(duì)乙酰氨基苯酚鈉溶液。
(3)向上述對(duì)乙酰氨基苯酚鈉溶液中加入乙酰水楊酸質(zhì)量10％～40％的聚乙二醇-6000，再加入(1)中制備得到的乙酰水楊酰氯粗品，在滴加的后期及以后反應(yīng)過(guò)程中，不斷調(diào)PH值，使它保持在9。在常溫下反應(yīng)0.5h～2.5h，抽濾出固體，水洗，烘干得粗品，用95％乙醇重結(jié)晶得貝諾酯的白色晶體。
其合成路線如下
下面通過(guò)具體實(shí)驗(yàn)對(duì)本發(fā)明的反應(yīng)溫度、時(shí)間、催化劑加入量、反應(yīng)原料的投入量等因素對(duì)貝諾酯產(chǎn)率的影響做進(jìn)一步的說(shuō)明。
1、第一步反應(yīng)溫度T1對(duì)貝諾酯產(chǎn)率的影響 實(shí)驗(yàn)1將乙酰水楊酸與二(三氯甲基)碳酸酯以等摩爾比溶于甲苯中，加入二(三氯甲基)碳酸酯質(zhì)量2.67％的N，N-二甲基甲酰胺作催化劑，然后在30℃～80℃反應(yīng)1h，蒸出甲苯，得乙酰水楊酰氯粗品。
取與乙酰水楊酸等摩爾量的對(duì)乙酰氨基苯酚于燒瓶中，加入含氫氧化鈉摩爾量是對(duì)乙酰氨基苯酚摩爾量1.4倍的4.5mol/L的氫氧化鈉溶液，生成對(duì)乙酰氨基苯酚鈉。再取乙酰水楊酸質(zhì)量30％的聚乙二醇-6000，配成20％水溶液之后，滴加到對(duì)乙酰氨基苯酚鈉溶液里面，最后將乙酰水楊酰氯粗品滴加到對(duì)乙酰氨基苯酚鈉溶液里面。在滴加的后期及以后反應(yīng)過(guò)程中，不斷調(diào)PH值，使它保持在9，在常溫下反應(yīng)1h。反應(yīng)完后，抽濾出固體，水洗，烘干得粗品，用95％乙醇重結(jié)晶得貝諾酯的白色晶體。
在其它條件相同的情況下，改變第一步反應(yīng)溫度T1，結(jié)果見(jiàn)表1。
表1第一段反應(yīng)溫度T1對(duì)產(chǎn)率的影響 由表1可知，在其它條件相同的情況下，第一段反應(yīng)溫度T1是60℃時(shí)產(chǎn)率最高。溫度較高時(shí)副反應(yīng)增加；溫度較低時(shí)反應(yīng)速度較慢，反應(yīng)不完全。
2、第一步反應(yīng)時(shí)間t1對(duì)貝諾酯產(chǎn)率的影響 實(shí)驗(yàn)2當(dāng)?shù)谝徊椒磻?yīng)溫度T1為60℃，改變第一步反應(yīng)時(shí)間t1，其它條件與實(shí)驗(yàn)1相同，結(jié)果見(jiàn)表2。
表2第一段反應(yīng)時(shí)間t1對(duì)產(chǎn)率的影響 由表2可知，在其它條件相同的情況下，第一步反應(yīng)時(shí)間t1為1.75h時(shí)產(chǎn)率達(dá)到最大值76.82％。
3、二(三氯甲基)碳酸酯與乙酰水楊酸摩爾比n1∶n2對(duì)產(chǎn)率的影響 實(shí)驗(yàn)3當(dāng)?shù)谝欢畏磻?yīng)時(shí)間t1為1.75h，改變二(三氯甲基)碳酸酯與乙酰水楊酸的摩爾比(n1∶n2)，其它條件與實(shí)驗(yàn)2相同，結(jié)果見(jiàn)表3。
表3二(三氯甲基)碳酸酯與乙酰水楊酸的摩爾比n1∶n2對(duì)產(chǎn)率的影響 由表3可知，在其它條件相同的情況下，當(dāng)二(三氯甲基)碳酸酯和乙酰水楊酸的摩爾比n1∶n2是1.5時(shí)產(chǎn)率最高。
4、第一步反應(yīng)催化劑N，N-二甲基甲酰胺用量對(duì)貝諾酯產(chǎn)率的影響 實(shí)驗(yàn)4當(dāng)二(三氯甲基)碳酸酯和乙酰水楊酸的摩爾比是1.5，改變第一步反應(yīng)催化劑N，N-二甲基甲酰胺的用量(以占二(三氯甲基)碳酸酯質(zhì)量的百分?jǐn)?shù)計(jì)算)，其它條件與實(shí)驗(yàn)3相同，結(jié)果見(jiàn)表4。
表4催化劑N，N-二甲基甲酰胺的用量對(duì)產(chǎn)率的影響 由表4可知，在其它條件相同的情況下，當(dāng)N，N-二甲基甲酰胺的用量是二(三氯甲基)碳酸酯質(zhì)量的1.34％時(shí)產(chǎn)率最高。當(dāng)用量較小時(shí)，二(三氯甲基)碳酸酯分解速度慢，反應(yīng)不充分；當(dāng)用量較大時(shí)，二(三氯甲基)碳酸酯分解速度太快，損耗較大，產(chǎn)率較低。
5、第一步反應(yīng)所選溶劑對(duì)貝諾酯產(chǎn)率的影響 實(shí)驗(yàn)5當(dāng)N，N-二甲基甲酰胺的用量是二(三氯甲基)碳酸酯質(zhì)量的1.34％，改變第一步反應(yīng)的溶劑，其它條件與實(shí)驗(yàn)4相同，結(jié)果見(jiàn)表5。
表5第一步反應(yīng)溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響 由表5可知，在其它條件相同的情況下，第一步反應(yīng)中所選的溶劑是四氫呋喃和甲苯時(shí)產(chǎn)率都較高，四氫呋喃作溶劑時(shí)是75.04％，甲苯作溶劑時(shí)是74.25％，略低于四氫呋喃，但從性?xún)r(jià)比考慮，選甲苯作溶劑。
6、對(duì)乙酰氨基苯酚的加入量對(duì)貝諾酯產(chǎn)率的影響 實(shí)驗(yàn)6改變對(duì)乙酰氨基苯酚和乙酰水楊酸的摩爾比n3∶n2，其它條件與實(shí)驗(yàn)5相同，結(jié)果見(jiàn)表6。
表6對(duì)乙酰氨基苯酚和乙酰水楊酸的摩爾比n3∶n2對(duì)產(chǎn)率的影響 由表6可知，在其它條件相同的情況下，當(dāng)加入對(duì)乙酰氨基苯酚摩爾量是乙酰水楊酸摩爾量的0.86倍時(shí)產(chǎn)率最高，達(dá)到89.84％。
7、第二步反應(yīng)催化劑聚乙二醇-6000用量對(duì)貝諾酯產(chǎn)率的影響 實(shí)驗(yàn)7當(dāng)加入對(duì)乙酰氨基苯酚摩爾量是乙酰水楊酸摩爾量的0.86倍，改變第二步反應(yīng)中催化劑聚乙二醇-6000用量(按占乙酰水楊酸質(zhì)量的百分?jǐn)?shù)計(jì)算)，其它條件與實(shí)驗(yàn)6相同，結(jié)果見(jiàn)表7。
表7催化劑聚乙二醇-6000用量對(duì)產(chǎn)率的影響 由表7可知，在其它條件相同的情況下，當(dāng)加入相轉(zhuǎn)移催化劑聚乙二醇-6000質(zhì)量是乙酰水楊酸質(zhì)量的20％時(shí)產(chǎn)率最高。相轉(zhuǎn)移催化劑用量少時(shí)，酰氯水解較多，導(dǎo)致產(chǎn)率下降；用量較大時(shí)，產(chǎn)品貝諾酯溶解在催化劑里面，導(dǎo)致產(chǎn)率下降。
8、第二步反應(yīng)時(shí)間t2對(duì)貝諾酯產(chǎn)率的影響 實(shí)驗(yàn)8當(dāng)加入乙酰水楊酸質(zhì)量20％的聚乙二醇-6000作相轉(zhuǎn)移催化劑，改變第二步反應(yīng)時(shí)間t2，其它條件與實(shí)驗(yàn)7相同，結(jié)果見(jiàn)表8。
表8反應(yīng)時(shí)間t2對(duì)產(chǎn)率的影響 由表8可知，在其它條件相同的情況下，第二步反應(yīng)時(shí)間t2在1.5h時(shí)產(chǎn)率達(dá)到最大值92.58％。第二段反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)副反應(yīng)增加，第二段反應(yīng)時(shí)間較短時(shí)反應(yīng)不完全。
9、優(yōu)化條件下的重復(fù)試驗(yàn) 根據(jù)單因素分析結(jié)果進(jìn)一步進(jìn)行的優(yōu)化試驗(yàn)結(jié)果表明，在制備乙酰水楊酰氯的第一步反應(yīng)中，溫度T1為60℃，反應(yīng)時(shí)間t1為1.75h，二(三氯甲基)碳酸酯與乙酰水楊酸的摩爾比n1∶n2為1.5∶1.0，催化劑N，N-二甲基甲酰胺用量是二(三氯甲基)碳酸酯質(zhì)量的1.34％，甲苯或四氫呋喃作溶劑；在第二步反應(yīng)中，按對(duì)乙酰氨基苯酚和乙酰水楊酸的摩爾比n3∶n2為0.86∶1.0的比例取對(duì)乙酰氨基苯酚，按對(duì)乙酰氨基苯酚與氫氧化鈉摩爾比為0.71∶1.0的比例加入適量4.5mol/L的NaOH溶液，使對(duì)乙酰氨基苯酚變?yōu)閷?duì)乙酰氨基苯酚鈉。取乙酰水楊酸質(zhì)量20％的聚乙二醇-6000，配成20％的水溶液之后，滴加到對(duì)乙酰氨基苯酚鈉溶液里面作相轉(zhuǎn)移催化劑。最后將第一步反應(yīng)制得的粗乙酰水楊酰氯在保溫條件下緩慢滴加到對(duì)乙酰氨基苯酚鈉溶液里面，劇烈攪拌成為乳化液。在滴加的后期及以后反應(yīng)過(guò)程中，不斷調(diào)PH值，使它保持在9，常溫反應(yīng)1.5h。在這些條件下，實(shí)驗(yàn)有很好的重復(fù)性，產(chǎn)品收率為91％左右，結(jié)果見(jiàn)表9。
表9優(yōu)化實(shí)驗(yàn) 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn) 1、本發(fā)明先由乙酰水楊酸與二(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)制得乙酰水楊酰氯，然后再由乙酰水楊酰氯與對(duì)乙酰氨基苯酚鈉反應(yīng)制得貝諾酯，只需兩步反應(yīng)就能制得貝諾酯，工藝路線短，有效縮短了貝諾酯的制備周期，降低了合成成本。
2、本發(fā)明采用二(三氯甲基)碳酸酯作為酰氯化試劑制備乙酰水楊酰氯，選擇性強(qiáng)，反應(yīng)條件比較溫和，收率高，對(duì)環(huán)境污染小，副產(chǎn)物少，生成的HCl和CO2氣體可以回收利用，避免了廢氣廢液的排放，使用安全。
3、本發(fā)明在第二步反應(yīng)以聚乙二醇-6000水溶液作為催化劑，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，后處理簡(jiǎn)單，極大地提高了貝諾酯的產(chǎn)率。
4、本發(fā)明所使用的溶劑甲苯或四氫呋喃和水經(jīng)簡(jiǎn)單蒸餾和冷凝后可以完全回收，重復(fù)使用。

具體實(shí)施例方式 在50ml茄型瓶中，將1.0g乙酰水楊酸和2.47g二(三氯甲基)碳酸酯溶于5ml甲苯或四氫呋喃中，加入0.039g的N，N-二甲基甲酰胺作催化劑，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)10min后，在60℃，常壓、恒溫回流反應(yīng)1.75h，反應(yīng)完之后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸出溶劑。
取對(duì)乙酰氨基苯酚0.72g于100ml燒瓶中，加入水5ml，將燒瓶置冰水浴中。往100ml燒瓶里滴加4.5mol/L的NaOH溶液1.5ml，使對(duì)乙酰氨基苯酚全部溶解，變?yōu)閷?duì)乙酰氨基苯酚鈉。再取0.2g的聚乙二醇-6000，配成20％的水溶液之后，滴加到對(duì)乙酰氨基苯酚鈉溶液里面作相轉(zhuǎn)移催化劑。將前面制得的粗乙酰水楊酰氯在保溫條件下，緩慢地滴加到對(duì)乙酰氨基苯酚鈉溶液里面，劇烈攪拌。在滴加的后期及以后的反應(yīng)過(guò)程中，不斷調(diào)PH值到9。滴加完之后撤去冰水浴，常溫反應(yīng)1.5h。反應(yīng)完之后抽濾出固體，水洗2～3次，干燥得粗品，用95％乙醇重結(jié)晶得貝諾酯的白色晶體，以對(duì)乙酰氨基苯酚計(jì)算的總產(chǎn)率為91.31％。
產(chǎn)品熔點(diǎn)為174℃-175℃(文獻(xiàn)值為175℃-176℃)。IR(KBr，cm-1)v3306.23，3208.14(NH)；1766.79，1739.90，1666.26(C＝O)。Anal.Calcd forC17H15NO5C 65.17，H 4.83，N 4.47；FoundC 65.11，H 4.88，N 4.40。
權(quán)利要求
1、一種貝諾酯的制備方法，其特征在于以甲苯或四氫呋喃作溶劑，以N，N-二甲基甲酰胺作催化劑，先使乙酰水楊酸與二(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)制成乙酰水楊酰氯，然后再由乙酰水楊酰氯與對(duì)乙酰氨基苯酚鈉在相轉(zhuǎn)移催化劑聚乙二醇-6000作用下，于常溫下反應(yīng)制得貝諾酯。
2、如權(quán)利要求1所述貝諾酯的制備方法，其特征在于包括以下工藝步驟
(1)先將乙酰水楊酸與二(三氯甲基)碳酸酯以1.0∶1.0～1.0∶2.5的摩爾比溶于甲苯或四氫呋喃中，加入二(三氯甲基)碳酸酯質(zhì)量0.67％～5.35％的N，N-二甲基甲酰胺，在30℃～80℃反應(yīng)0.5h～2.5h，蒸出溶劑，得乙酰水楊酰氯粗品，待用。
(2)將乙酰水楊酸摩爾量0.8～1.0倍的對(duì)乙酰氨基苯酚與氫氧化鈉以1.0∶1.2～1.0∶1.6的摩爾比溶于水中，于0℃～5℃反應(yīng)5～10分鐘，得對(duì)乙酰氨基苯酚鈉溶液。
(3)向上述對(duì)乙酰氨基苯酚鈉溶液中加入乙酰水楊酸質(zhì)量10％～40％的聚乙二醇-6000，再加入前面制備得到的乙酰水楊酸氯粗品，在常溫下反應(yīng)0.5h～2.5h，抽濾出固體，水洗，烘干得粗品，用95％乙醇重結(jié)晶得貝諾酯的白色晶體。
全文摘要
本發(fā)明提供一種工藝簡(jiǎn)單、成本低、產(chǎn)率高、環(huán)境污染少的制備貝諾酯的方法。該方法以甲苯或四氫呋喃作溶劑，以N，N-二甲基甲酰胺作催化劑，先使乙酰水楊酸與二(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)制成乙酰水楊酰氯，然后再由乙酰水楊酰氯與對(duì)乙酰氨基苯酚鈉在相轉(zhuǎn)移催化劑聚乙二醇-6000作用下，于室溫下反應(yīng)制得貝諾酯。本發(fā)明以二(三氯甲基)碳酸酯作為氯化試劑，并采用相轉(zhuǎn)移催化法，工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)率高，綠色環(huán)保。
文檔編號(hào)B01J31/06GK101560168SQ200910117289
公開(kāi)日2009年10月21日 申請(qǐng)日期2009年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月22日
發(fā)明者魏太保, 琳 熊, 李景鋒, 陳小春, 張有明 申請(qǐng)人:西北師范大學(xué)