專利名稱：用于具有不同熱容的少量流體樣品的溫度控制器的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于維持流體樣品溫度的溫度控制裝置。更具體而言，本 發(fā)明涉及適用于具有不同熱容的樣品的裝置。
背景技術：
一些分析程序要求對多個流體樣品進行分析，其中這些樣品的熱特性 明顯不同，例如不同的熱容。 一個具體的例子是通過MMIMS (微孔膜入 口質鐠)分析的MIGET (復合惰性氣體清除技術)，其中在兩個血液樣品 和一個氣體樣品中測量惰性氣體分壓(Baumgardner JE， Choi I-C Vonk國Noordegraaf A， Frasch HF, Neufeld GR， Marshall BE. Sequnetial VA/Q distributions in the normal rabbit by micropore membrane inlet mass spectrometry. J Appl Physiol 2000;89:1699-1708)。開始分析的時候， 血液和氣體樣品處于常溫下(通常為必須對樣品進行加熱，并在 體溫下(通常為37")進行分析?？墒沁@些血液和氣體樣品的熱容差別很 大。為了測定樣品中的惰性氣體分壓，這些流體樣品流經各自的傳感器。 除了樣品的不同熱容之外，氣體樣品和血液樣品的最佳流量也不相同。雖 然這兩種不同的熱特性(熱容和樣品流量)，^a是兩種樣品都必須在相同、 精確的溫度下進行分析。
多個流體樣品之間可能存在差異的熱特性包括熱容(如在MMIMS 的MIGET中)、樣品流量(如在MMIMS的MIGET中)、樣品體積(例 如多個動脈血液氣體樣品，其中每個樣品的體積不同)、以及初始樣品溫 度(例如來源不同的樣品均需要在同一溫度下分析)。此外，用于分析樣 品的多個傳感器的熱特性也可以不同，但是在一些例子中，理想的3一在相 同溫度下利用M感器進行分析。
在分析應用中，除了需要控制多個樣品的溫度之外，有時也需要進行 兩個或多個流體相化學反應，并且將這些平行反應維持在相同的溫度下。
反應之間可能的熱特性差異包括不同的反應物iWF溫度、不同的反應物進 料流量、不同的反應物體積、以及>^應的不同比熱。盡管這些反應的熱要 求不同，理想的是在完全相同的溫度下進行這些平行反應。
當在同一溫度下對多個流體樣品進行分析時，通常需要在整個測量過 程中對溫度進行精確調節(jié)。例如，在通過MMIMS的MIGET中，分析惰
性氣體分壓需要幾分鐘，在這段時間內在o.ir:范圍內精確控制分析溫度可
以提高惰性氣體的測量準確度。與此類似，在多個平行流體相反應中，在
反應全過程中對反應溫度進行精確控制可能是理想的。例如，在聚合sm
反應(PCR)中，在擴鏈^Ji過程中將反應溫度精確控制在721C約20秒， 可以提高DNA樣品倍增的總效率(Chiou J， Matsudaira P, Sonin A, Ehrlich D. A closed-cycle capillary polymerase chain reaction machine. Analytical Chemistry 2001; 73:2018-2021 )。
除了在一定時間內將多個樣品保持在同一恒定溫度的要求之外，有時 也需要快速改變不同樣品組之間的分析溫度。例如，在通過MMIMS的 MIGET和動脈血液氣體(ABG)分析中，從體溫不同的患者或對IM^取不 同的樣品。當對這些樣品組進行順序處理時，非常理想的是能夠把分析器 的控制溫度從一個體溫調節(jié)至另一個體溫。與此類似，為了進行多個平行 反應，有時需要將反應溫度從一個受控溫度快速改變至另一個溫度。例如， 在進行PCR反應時，需要在變性、退火和擴^J1應之間進行快速改變溫度 (Nagai H， Murakami Y， Yokoyama K, Tamiya E- High throughput PCR in silicon based microchamber array. Biosensors and Bioelectronics 2001;16:1015-1019 )。
因此，在分析應用中以及在流體相反應器應用中，有時對整個過程的 溫度控制有多種要求(1)當每個樣品、傳感器或者反應的熱特性差別很 大時，為多個流體樣品、傳感器或流體相反應提供溫度調節(jié)；(2)在某一 特定時間內提供非常精確的、均勻的溫度調節(jié)；(3)為所有樣品、傳感器 或反應提供溫度調節(jié)，該調節(jié)高度精確并且在多個樣品、傳感器或反應 中均勻；以及(4)對受控溫度進行快速的、可預測性的改變。在溫度控 制器的設計中，這些竟爭性要求常常是相互矛盾。具體地，能夠隨時間和
樣品對溫度進行精確和均勻調節(jié)的控制器通常不適于快速改變溫度。相 反，能夠快速改變溫度的溫度控制器通常是不精確和不均勻的。因此，現 有技術采用不同的方法來處理這些問題。
一種方法是把樣品、傳感器或者>^應物置于高導熱材料塊中，如鋁質
加熱器塊。例如，Shoder等人報道了 6種均基于導熱塊設計的商用PCR熱 循環(huán)器的'性食巨(Schoder D， Schmalwieser A， Schauberger G， Kuhn M， Hoorfar J， Wagner M. Physical Characteristics of Six New Thermocyclers. Clinical Chemistry 2003; 49: 960-963 )。由于這種材料 塊的熱傳導率4艮高，因此它易于等溫。因此，控制材料塊內樣品的溫度是 相對簡單的控制材料塊溫度的問題。由于用于測量材料塊溫度的裝置尺寸 幾乎沒有限制，因此可以采用高準確度的傳感器，例如熱敏電阻或者集成 電路型傳感器來測量材料塊的溫度。材料塊溫度的反饋控制僅僅需要一個 調節(jié)材料塊加熱器輸出的控制回路。在這種導熱加熱器塊的方法中，其溫 度控制的準確度通常很高；而且，可以將熱特性均一的樣品均勻地控制到 相同的溫度。但是，這種方法有幾個缺點。首先，如果樣品的熱特性變化 很大，則溫度不會總是均勻，因為材料塊內局部變化沒有被監(jiān)測或者單獨 被調節(jié)。其次，材料塊的熱質通常遠大于少量液體樣品的熱質。材料塊大 的熱質使得樣品溫度難于被迅速改變。當需要快速改變溫度例如階躍變化 到新的溫度時，通常采用本領域技術人員所熟知的諸如PID (比例-積分 —微商)的控制算法來在溫度快速變化和目標溫度的過調量之間進行折衷 處理(Schoder D， Schmalwieser A， Schauberger G， Kuhn M， Hoorfar J， Wagner M. Physical Characteristics of Six New Thermocyclers. Clinical Chemistry 2003; 49: 960-963)。
第二種用于控制多個樣品、傳感器或反應的方法是對每個樣品進行單 個和單獨加熱。例如，Friedman和Meldrum報道了一種新型薄膜電阻器法， 用于對PCR的單個毛細管進行熱控制(Friedman NA， Meldr咖DR. Capillary tube resistive thermal cycling. Analytical Chemistry 1998; 79:2997-3002 )。該方法對每個樣品、傳感器或Jl應的溫度進行獨立測量， 進而對單個調節(jié)的加熱器的輸出進行控制。由于單獨調節(jié)每個樣品，因此 這種方法易于容納多個熱特性不同的樣品。而且這些單獨受熱部分的熱質 通常較小，使得可以快速改變溫度。但是這種方法有一些缺點。對于極少 的流體樣品，它引入了測量溫度的復雜性。適于小型化的溫度傳感器，例
如熱電偶，其準確度不及較大傳感器，例如熱敏電阻。而且，它通常不能 直接測量流體樣品的溫度，而是測量替代溫度(例如包含樣品的毛細管的
表面溫度)(FriedmanNA， MeldrumDR. Capillary tube resistive thermal cycling. Analytical Chemistry 1998; 79:2997-3002 )?？墒?，如果沒 有導熱塊(conductive block)提供的基本上等溫的溫度場，這種方法可 能導致樣品溫度測量誤差。因此，單個控制少量樣品溫度的方法可以快速 改變溫度，但是其對溫度控制精度或均勻性(時間上和各樣品之間)通常 不如導熱塊。
因此，在一些應用中，尤其是在通過MMIMS分析的MIGET中，提 出了很多現有技術沒有完全滿足的性能要求。雖然現有技 1出的方案能 滿足個別性能要求，但是不能滿足所有的性能要求。
多項美國專利涉及樣品溫度控制的普通領域。
美國專利No. 6,730,833教導，用來在樣品管中的離散樣品(不流動樣 品)中進行PCR的早期加熱器裝置沒有為每個樣品管帽提供均勻的熱接 觸，導致樣品之間的溫度控制不均勻，從而降低PCR反應的效率。該項 專利教導了使用 一種柔性加熱蓋裝置，該柔性加熱蓋裝置給每個樣品管帽 提供均勻的熱接觸。該裝置優(yōu)選與容納樣品管的加熱塊結合使用。該加熱
的散熱器，但是沒有教導M品基本限制在熱源和散熱器之間的單個平面 上。該裝置也沒有討論采用使樣品流經加熱器塊的通道。
美國專利No. 6,703,236也教導，在早期用于離散樣品PCR反應的導 熱塊中，樣品之間溫度不均勻性是導致效率降低的一個問題。該專利教導 了使用一種導熱塊，該導熱塊采用電阻加熱器進行加熱，通過使液體制冷 劑流經在導熱塊內加工的流動通道來進行冷卻。該冷卻通道介于加熱元件 和樣品之間。
美國專利No. 6,692,700教導了在微流體裝置中將大直徑導線用于電阻 加熱器，使其通過微流體裝置時減少導線不必要的發(fā)熱。該專利還教導使 用熱電芯片以冷卻微流體裝置。
美國專利No. 6,673,593教導使用集成半導體加熱器對微流體裝置加熱。
美國專利No. 6,666,卯7教導使用接觸氣相色鐠柱的薄膜電阻器，其中 使用該電阻器直接加熱色鐠柱，同時監(jiān)測電阻以提供一體化溫度感測。該 裝置為GC分析提供了一種程序升溫的微流體方法。
美國專利No. 6,657,169 i人為非常理想的是均勻調節(jié)所有PCR樣品的 溫度，并教導了一種用于均勻加熱液體樣品導熱塊。該專利教導了一種用 于加熱PCR樣品管導熱塊，其具有電阻和熱電加熱元件以及自然對流散 熱器，其中加熱器置于樣品和散熱器之間。
美國專利No. 6，579，345教導了直接加熱毛細管柱來對氣相色鐠進#^呈 序升溫。該專利教導了快速改變溫度的要求與精確的溫度調節(jié)相矛盾，并 教導了一種預測性前饋控制算法的使用，與更傳統(tǒng)的反饋控制算法結^^吏 用。
美國專利No. 6,558,947教導了使用容納PCR樣品管的特定套筒，其 中每個套筒單獨加熱，并且每個套筒將熱量傳遞^t熱器。每個樣品池配 置有溫JLJ^測器，對每個樣品管的溫度進行獨立地調節(jié)。
美國專利No. 6，541，274教導了使用熱交換器，其插入微流體容器中以 控制反應溫度。
美國專利No. 6,533,255教導了使用液態(tài)金屬對多個樣品的溫度進行均 勻控制，優(yōu)選用于PCR哀^應。
美國專利No. 4,443,407教導了一種裝置，用于在37.0"C的固定和受控 溫度下分析少量血液樣品。血液樣品流經兩側均與傳導性加熱器塊熱接觸 的樣品池，其中每個加熱器塊的溫度維持在37.0"。這些加熱器塊用電阻 加熱器加熱，并且具有幾個暴露表面，該暴露表面通過自然對流的方式把 熱量散失到環(huán)境中。
美國專利No. 4,415,534教導了 一種裝置，用于在37.01C的固定和受控 溫度下分析少量血液樣品。血液樣品流經傳導性測量塊，其含有用于各種 分析的電極傳感器。該傳導性測量塊被隔熱罩包圍，并通il^礎構件在所 述隔熱罩與該測量塊之間實現良好的熱接觸。該測量塊和隔熱罩采用功率
晶體管供熱，其溫度維持在37.or;。

發(fā)明內容
依據本發(fā)明，優(yōu)選提供一種溫度控制流體樣品系統(tǒng)。所述系統(tǒng)包括流
體樣品裝置，其包括具有第一內表面和第一外表面的第一襯底塊(substrate block)、具有第二內表面和第二外表面的第二襯底塊，以及形成于第一內 表面中且具有開口朝向第一襯底塊外圍邊緣的第一和第二端的第一溝槽。 該第一和第二襯底塊的第一和第二內表面相互面對，從而在第一和第二襯 底之間形成第一通道。其中，該第一通道具有開口朝向該流體樣品裝置外 圍邊緣的第一和第二端，該第一通道結合所述第一溝槽，第一通道位于由 該第一通道的高度(h)所間隔開的假想平面之間，所述兩個假想平面相 互平行并且在它們之間限定第一體積，在該第一體積中容納所述第一通道 以及至少一個配置用于測量所述第一體積中的溫度的溫度傳感器。該系統(tǒng) 還包括熱耦合于所述第一和第二外表面中一個的加熱器、熱耦合于所述第 一和第二外表面中另一個的散熱器以及溫度控制器，所述溫度控制器被配 置用于接收來自所述溫度傳感器的溫度信息并對此響應、輸出信號以控制 所述加熱器和散熱器中至少之一，這樣在所述第 一和第二外表面中的一個 與所述第一和第二外表面中另一個之間形成溫度梯度，并在所述第一體積 內維持所需的溫度。
另一方面，本發(fā)明涉及溫度控制流體樣品系統(tǒng)，包括流體樣品裝置，
其具有第一和第二外表面以及至少一個配置用于容納流體樣品的內部隔 室，所述隔室位于被所述隔室高度(h)所間隔開的兩個相互平行且平行 于該第一和第二外表面的虛平面之間，所述兩個虛平面之間限定用于容納 所述隔室的第一體積；至少一個溫度傳感器，配置用于測量第一體積的溫 度；加熱器，熱耦合于所述第一和第二外表面中的一個；散熱器，熱耦合 于所述第一和第二外表面中另一個；以及溫度控制器，配置用于接收溫度 傳感器的溫度信息，并對此響應、輸出信號以控制加熱器，這樣在所述第 一和第二外表面中的一個與所述第一和第二外表面中另 一個之間形成溫
度梯度，并在所述第一體積內維持所需的溫度。
又一方面，本發(fā)明涉及一種用于控制至少兩個熱容不同的流體樣品的 溫度的方法。本發(fā)明方法包括使第一和第二流體樣品沿著在公用裝置內 形成的第一和第二路徑流過，第一流體樣品具有第一熱容，第二流體樣品 具有第二熱容，所述第一和第二路徑基本沿著所述裝置內的公共平面；在
正交于所述平面的方向上施加熱梯度，4吏得均勻的熱通量經過所述平面；
在所述平面內的點上測量該裝置的溫度，所述點位于該第一和第二路徑之
間；以及依據該裝置的測量溫度調節(jié)熱耦合于該裝置的加熱器。 PID控制可用于控制前述任何方案的溫度。


為了更好的理解本發(fā)明，并演示如何實現本發(fā)明，下列附圖將作為參 考，其中
圖l是依據本發(fā)明的具有流控芯片裝置的系統(tǒng)側視圖； 圖2A是^^據本發(fā)明的第一實施方案的襯底的的透視圖； 圖2B是采用圖2A襯底的流控芯片側視圖3A和3B是第二實施方案的襯底和利用該襯底形成的流控芯片裝置 的側視圖；以及
圖4A和4B是第三實施方案的襯底和利用該襯底形成的流控芯片裝置 的側視圖。
具體實施例方式
圖1是依據本發(fā)明的系統(tǒng)100的一個實施方案。該系統(tǒng)包括流控芯片 裝置110和溫度控制器150。該流控芯片裝置110包括第一村底塊120和 笫二襯底塊130。第一襯底塊120具有第一內表面122和第一外表面124， 而第二襯底塊130具有第二外表面132和第二外表面134。在組裝狀態(tài)下 及使用過程中，第一和笫二襯底塊120、 130的第一內表面122、 132相互 對立或者面對，優(yōu)選相互緊靠。而且，在組裝狀態(tài)下及使用過程中，第一 和第二襯底塊120、 130的第一和笫二外表面124、 134優(yōu)選為平面Jbt目互 平行。
正如本領域技術人員所知，第一和第二襯底塊通常單獨形成，其中之 一或兩者通過蝕刻或鉆孔形成有井、溝槽、隔室、容器、通道以及其它構 造。此外， 一個襯底塊可為另一個襯底塊的鏡像。作為替代， 一個襯底塊 的一些構造與另 一襯底塊的構造互補，而另 一些構造與另 一襯底塊的構造 完全相同；也可能有其它變化。通常情況下，兩個襯底塊被固定在一起形
成組合流控芯片。分別形成于每個襯底塊的一對溝槽然后可在組合流控芯 片內形成通道，流體可引入到該通道中。所有這些均為本領域技術人員所 知。
第一和第二襯底塊120、 130都采用導熱材料形成。因此，兩者均可包 括諸如鋁、銅、硅、玻璃等的材料。第一襯底塊120的第一外表面124熱 耦合于第一溫度的加熱器140。優(yōu)選第一外表面124的整個有效面積為加 熱器140所覆蓋。因此，加熱器140被配置用于為第一外表面124提供均 勻的單位面積熱量。加熱器140的另一側覆有絕緣層146，以保證對環(huán)境 的熱損失可以忽略。加熱器140本身可采用電阻加熱、熱電芯片、熱流體 流動或本領域技術人員熟知的其它方式加熱。
第二襯底塊130的第二外表面134熱耦合于第二溫度的散熱器148， 其中第二溫度低于第一溫度。優(yōu)選第二外表面134的整個有效面積為該散 熱器所覆蓋，以便熱能夠在第二外表面134上均勻耗散。 一個實施例中， 散熱器148為熱電芯片。另一個實施例中，散熱器148包括溫度低于加熱 器140的流體。在又一個實施例中，散熱器148僅僅為室溫，可采用風扇 鼓風在第二襯底塊的第二外表面134處循環(huán)空氣。在一些實施例中，可以 采用保護材料層例如絕緣層(未圖示)M蓋散熱器148。
第一和第二虛平面126、 136分別限定于芯片總成110內。如圖1的實 施方案可知，第一虛平面穿過第一襯底塊120，第二虛平面136穿過第二 襯底塊130。虛平面126、 136相互平行。優(yōu)選的是，在組裝狀態(tài)下虛平面 126、 136也分別平行于第一和第二襯底塊120、 130的第一和第二外表面 122、 132。
虛平面126、 136間距為h，并在組裝的芯片內在二者之間限定第一 體積薄片(volumetric slice ) V。應該理解，該第一體積薄片是由兩個襯 底塊120、 130夾在第一和第二虛平面126、 136之間的部分限定。還應理 解，圖l不是按比例畫出，距離h通常很小，和通道直徑相近，約10-50 微米左右。因此，兩個虛平面之間的間距h非常小，從熱學角度講，該第 一體積薄片V可有效視為單平面區(qū)域。本發(fā)明中，用于在裝置110內容納 流體樣品的井、通道和其它隔室僅在體積薄片V內。
由于熱源140和散熱器148，可以理解在第一外表面124和第二外表
面134之間形成由箭頭H指示的溫度梯度。如果第一和第二外表面124、 134平行，則熱會在加熱器140和第一外表面124之間以及第二外表面134 和散熱器之間均勻傳遞，其熱通量正交于兩個虛平面126、 136。
溫度傳感器158提供于第一體積V內。因此，在第一體積內具有井、 通道或其它空隙的組合流控芯片中，溫度傳感器158的位置適合于測定存 在于這種隔室內的流體溫度。此外，在一個實施例中，優(yōu)選溫度傳感器位 于兩個或多個隔室之間，以l更輸出與兩個隔室接近等距的空間位置所對應 的單一溫度。應該理解，在其它一些實施方案中，可采用多個這種溫度傳 感器。
如圖1所示，溫度傳感器158經由溫度傳感器導線154連接至溫度控 制器150。應該理解，溫度控制器150可以包括用戶接口、處理器和溫度 控制算法等。溫度控制器150接收來自溫度傳感器158的溫度讀數，并將 第一溫度控制信號152輸入加熱器140。第一溫度控制信號152優(yōu)選對加 熱器140的溫度進行調節(jié)。 一些實施方案中，溫度控制器150可輸出第二 溫度控制信號156至散熱器148。根據所提供的散熱器的性質，第二溫度 控制信號156可對熱電器件的溫度、流體;H風扇速度等進行調節(jié)。
圖2A表示第一襯底塊220,其第一內表面222位于y-z平面內，如圖 所示。內表面222具有多個適合于容納流體的井228。該內表面還具有溫 度傳感器258。圖中顯示溫度傳感器258位于第一內表面的中間，但是這 并不是必須的。但是，優(yōu)選溫度傳感器258位于沿y方向和z方向的兩個 井之間。而且，本實施方案顯示的是只有4個井的陣列，應該理解，可以 提供更多數量的井，例如4x8、 8xl2乃至更多數量的陣列。
圖2B表示位于第 一襯底塊220頂上的笫二襯底塊230。本實施方案中， 井228位于下部的第一襯底塊220內。第一虛平面226形成于第一襯底塊 220內，而第二虛平面236與緊靠的第一和第二內表面222、 232相重合， 其還與圖2A中的y-z平面相重合。如圖2B所示，虛平面226和236之間 的間距約等于井228的深度。因此，溫度傳感器258位于兩個虛平面之間 限定的體積內，這樣設置以測量沿x方向上的點的溫度，該點大致對應于 在x方向上的井的位置。井228以及其中的樣品被配置，使得它們在x方 向上的尺寸與熱源和散熱器之間的距離相比很小。
為簡<^見，圖l所示的加熱器、絕緣層、溫度控制器、散熱器和其它構件在圖2B中均被省略，但實際存在。圖2B的實施方案中，加熱器優(yōu) 選置于第一襯底塊220下方，并且以一定的方式配置，以在整個第一外表 面224上提供均勻的單位面積熱量。因此，熱梯度沿x軸在紙面上向上， 而通過裝置傳導的熱通量方向正交于第一和第二外表面224和234、虛平 面226和236以及y-z平面。
以一定的方式設置散熱器，以給第二外表面234提供均勻的單位面積 吸收熱量。該散熱器可通過空氣強制對流以將熱傳遞到環(huán)境、通過熱電芯 片、通過冷卻流體流動或者其結合方式例如采用強制空氣對流將熱量傳遞 至受控的、冷卻熱電芯片來提供。本方案的一個要素是選^^從熱源到散熱 器的最佳熱通量。從熱源到散熱器的熱通量應該足夠大，以使單位面積熱通量乘于井228內樣品平均面積所得^:值大于#^個樣品加熱到分析溫度所需的熱量。另一方面，該熱通量應該足夠小，以使在x方向的溫度梯度 較小。優(yōu)選沿x方向的溫度梯度應該足夠小，以使在x方向上隨樣品厚度 的溫度變化可以接受。
溫度傳感器258位于兩個虛平面226和236之間，用于樣品溫度的反 饋控制。該溫度傳感器優(yōu)選為具有最小校正、隨時間而保持高準確度的裝 置，例如熱敏電阻器。該裝置可以以兩種控制模式中一種模式運行，或者 以兩種模式的組合來運行。為了隨時間而將y-z平面控制在穩(wěn)定溫度，可 采用常規(guī)的PID控制加熱器的輸出、傳遞^t熱器的熱或者它們的組合。 在進行諸如階躍升溫或降溫的快速程序變溫時，為了控制y-z的溫度，優(yōu) 選通過調節(jié)熱量輸入和輸出的時間曲線(time profiles)的智能控制算法， 從而以可預測方式控制y-z平面的溫度。
圖3A和3B為依據本發(fā)明的襯底塊310和裝置320的另 一個實施方案。 本實施方案中，流體樣品流經形成于流控芯片內的一個或多個通道，而不 是保持于井中。在每一對襯底塊中加工或蝕刻相同的溝槽302、 304和306， 其中每個溝槽的每一端和襯底塊310的外圍邊緣330A、330B、330C和330D 相通，圖3A中的箭頭表示流體流動的方向。當具有相互相對的溝槽的一 對襯底塊靠在一起時，由兩個的同樣溝槽形成一個通道，每個通道與流控 芯片的外圍邊^(qū)t目通，從而限定流體可以流經的路徑。每個通道在x方向上的厚度為每個溝槽深度的2倍。因此，兩個虛平
面限定每個通道，每個虛平面穿過一個襯底塊，并且與對應內表面(即y-z 平面)平行。該虛平面之間的間距對應于x方向上通道厚度。流體樣品可以在通道390內流動，或者作為替代，可以流經管道308， 該管道308容納在所述通道內并且與襯底塊310A和310B具有良好的熱接 觸。襯底塊310A可緊靠圖l討論的散熱器380，而襯底塊310B可緊靠上 述討論的加熱器3820。絕熱材料384可緊靠加熱器382的另一側。應該理 解，為簡便起見，圖3A和3B中的溫度控制器和傳感器導線均被省略。在兩個虛平面之間的相同狹窄體積薄片內可以布置有多個流體通道和 溫度傳感器。在一個實施方案中，提供多個平行的流體通道對，每個流體 通道對都具有自己的溫度傳感器。在另一個實施例中，單個溫度傳感器結 合4個或更多個這樣的通道一起使用。在又一個實施例中，在流控芯片中 形成有8、 16、 32、 64、 96或者甚至128個微通道，提供一個與所有的微 通道共面的溫度傳感器350。這些溝槽以及形成的通道可以形成為具有任意復雜的或者蛇形圖案， 只要通道限定到單個平面就可以(或者更為確切的^兌，限定在兩個虛平面 之間的狹窄體積薄片內)。應該理解，相比較而言，圖3A只是顯示了可形 成的一些溝槽類型(直角型302，蛇形304和直線型306等)，而圖3B只 顯示了沿兩個襯底之間界面延伸的所形成的通道，如3卯所示。裝置320除了具有溫度傳感器之外，還可以具有非溫度傳感器。用于 測量流體性質的分析傳感器360、 362、 364和366可直接與樣品接觸。作 為選擇，它們可基于非接觸式測量，例如用于熒光光學測量的光學傳感器 368。優(yōu)選分析探針足夠小，使得其在x方向上的厚度小于襯底塊的厚度。 這些探針可以具有不同的熱特性。尤其適合于該目的的傳感器包括注入 P02和pH電極的針形電極，以及用于MMIMS的針形傳感器。本方案也 ^it于具有平面幾何結構的傳感器，例如基于芯片的傳感器370。圖4A和4B為依據本發(fā)明的襯底塊和裝置的又一個實施方案。每個襯 底塊410(只顯示了一個)具有四個外圍邊緣450A、 450B、 450C和450D, 并且提供有兩個L型溝槽420和430。每個L型溝槽包括第一腿422A、 432A和第二腿422B、 432B, 二者交匯于放大的杯狀彎管區(qū)域424和434。 每個溝槽的第一腿具有與襯底塊的第一邊緣450C相通第一端426A和436A,其中兩個溝槽的第一端相互間距為dl。 一個L型溝槽420具有第 二腿422B，其第二端426B與該襯底塊的第二邊緣450B相通；而另一個 L型溝槽430具有第二腿432B,其第二端436B與第三邊緣450D相通。 該第二和第三邊緣450B、 450D反向相對。每個放大的彎管區(qū)域經由一對 隔開的直線溝槽429、 439連接至襯底塊的第四邊緣。優(yōu)選直線溝槽429、 439與相應的L型溝槽的第一腿共線。在組裝的裝置中，當將兩個襯底塊靠在一起，L型溝槽形成兩個L型 通道。同時，直線溝槽形成兩個用于容納MMIMS傳感器440、 442的通 路，MMIMS傳感器的感測端分別位于杯狀彎管區(qū)域424、 434內。利用 本發(fā)明使兩種流體實現相同的溫度，并且這種布置允許兩種流體同時流經 MMIMS傳感器440、 442。本實施方案的優(yōu)選應用中，將氣體樣品引入由第二溝槽430形成的第 一流動通道中，而將血液樣品引入由第一溝槽420形成的第二流動通道中。 如圖4A所示，氣體樣品和血液樣品(即從第二端436B流向第一端436A) 的流動方向相反，但是，它也可以配置成沿反方向流動。經由各自的流動通道，這兩種流體樣品分別流經MMIMS傳感器440、 442,傳感器440、 442具有高分子膜填充的多個孔，用于分離流體樣品和 超高真空。氣體或血液樣品中的惰性氣體透過高分子膜進入超高真空系 統(tǒng)，并由此i^A^鐠離子源，如箭頭469， 479所示，以分析流體樣品中的 惰性氣體分壓。也可以使用諸如美國專利No. 5，834，722和6，133，567提供 的MMIMS傳感器等，這些文獻通過引用并入本文。圖4B是由圖4A所示的兩個襯底塊410A、 410B形成的裝置480的側 視圖。圖中的第一管481將MMIMS探針獲得的樣品引A^鐠中，而伸出 紙頁的第二導管482將出口血液樣品引導離開裝置480。本實施方案中的 襯底塊優(yōu)選鋁塊，厚3/8英寸，其結合面中有加工的槽，用于容納氣體和 血液樣品導管和MMIMS探針。本實施方案的熱源460優(yōu)選商用的蝕刻薄 膜加熱墊(etched foil heater pad),該加熱墊被設計以提供均勻的單位面 積熱量。絕熱材料462位于加熱器460的外表面上。本實施方案的散熱器 包括風扇464，在第二襯底塊的第二外表面的散熱器表面上提供強制空氣 對流，如箭頭466所指。熱傳遞系數通過調節(jié)風扇轉速進行控制。但是， 需要注意的是，也可使用其它類型的散熱器，例如熱電器件、流動液體等。 有上文可知，本發(fā)明可為具有不同熱容的多個樣品提供一致的溫度調節(jié)。對具有不同熱容的多個樣品的溫度的一致調節(jié)可通過下列措施來實現控制流控芯片的熱量輸入和輸出，以及將流經該流控芯片的設計的穩(wěn) 態(tài)熱通量調節(jié)至遠大于加熱少量流體樣品所需的熱量。采用鋁等高導熱性材料，相對大的熱通量可以從熱源流經流控芯片直 到散熱器，并且在流控芯片中具有最小的溫度梯度，從而使流控芯片近于 等溫。提供比加熱流M品所需的熱量大的多的穩(wěn)態(tài)熱通量產生了所需性 質，即流控芯片內任意一點的溫度主要由芯片熱通量所決定，M流控芯 片內形成的溫度梯度小。因此，傳遞給流體樣品的或來自流體樣品的熱對 局部溫度的影響被降至最低。因為每個樣品對局部流控芯片溫度的影響可以忽略，所以樣品的熱容、 流量、體積和初始溫度等熱特性之間的差異對樣品溫度產生的影響也可以 忽略。從上文也可看出，本發(fā)明也可以提供快速改變樣品和傳感器的溫度的 能力?？焖俑淖儤悠泛蛡鞲衅鳒囟鹊哪芰νㄟ^正交幾何結構設計來實現。所 有的流體樣品被置于兩個虛平面之間狹窄的第一體積內。井或通道的深度 以及第一體積的厚度很小，使得從熱學角度講可近似看成單個y-z樣品平 面。樣品置于兩個傳導性襯底塊或板之間。此外，熱源和散熱器均被布置 為平面形的近似均勻的加熱和冷卻源，并與y-z樣品平面平行。因此，流 經襯底塊的熱通量正交于y-z樣品平面，熱在x方向上前ii^熱源直到散 熱器。由于該平面幾何結構，y-z平面內的流體樣品將是等溫的，在y-z平 面內對該樣品溫度的控制縮小為控制沿x方向的溫度梯度中單個點的溫 度。因而，通過暫時性使熱源和樣品間的襯底塊過熱可有助于快速增加樣 品溫度。在這種熱脈沖之后，緊接著暫時性增加樣品和散熱器之間的襯底 塊的熱散失，則可避免y-z平面內的溫度過沖。盡管可通過常規(guī)PID控制 算法可以實現快速改變y-z平面的溫度，但是當采用智能控制算法來控制 熱源和散熱器時，正交熱通量幾何結構快速改變溫度且可避免過沖的優(yōu)點
變得非常明顯。這使得可對測量過程中的溫度進行精確的、均勻的調節(jié)，可實現高準 確度測量和控制，即^A采用單個溫度傳感器。顯而易見，對本領域的技術人員來說，本發(fā)明的系統(tǒng)和方法可用于多 種裝置。首先，我們相信本發(fā)明滿足在通過MMIMS分析的MIGET中溫度控 制的四個要求。這四個要求包括(1)在單個樣品的熱容和流量差別很大 時，為多個流體樣品(例如一個氣體樣品和兩個血液樣品)提供溫度調節(jié)；(2)在幾分鐘內提供高準確度(優(yōu)選0.1t:內)、均勻的溫度調節(jié)；(3)對 血液和氣體樣品，在氣體和血液樣品及它們的傳感器之間提供高準確度(優(yōu)選0.1X:內)、均勻的穩(wěn)態(tài)溫度調節(jié)；以及(4)快速、可預測的改變樣 品組之間的受控溫度。對于第一個要求，在通過MMIMS分析的MIGET中，血液和氣體樣 品初始均為室溫，二者必須被加熱以在與體溫準確相同的溫度下進行分 析，但是，由于血液樣品的熱容遠大于氣體樣品，所以加熱血液樣品所需 的熱量也要大的多。不過，y-z平面(或者更為精確的說是兩個虛平面之 間的狹窄體積薄片)的溫度主要由從加熱器到散熱器的熱通量決定。由于 該熱通量大于加熱血液樣品所需的熱量，因此血液和氣體樣品的溫座^L控 制到幾乎相等，而無論各樣品在樣品注入和分析期間的熱容、流量或者起 /止的流動模式如何。對于第二個要求，本發(fā)明采用強制對流傳熱來密切地控制第二導熱襯 底塊的散熱，而不是采用自然對流。因此，圍繞溫度設定點的隨時間的波 動比常規(guī)加熱器塊的要低。對于第三個要求，許多加熱器設計將不能為樣品提供高精度、均勻的 穩(wěn)態(tài)溫度調節(jié)，僅僅因為所有這些加熱器(或散熱器)實際上在每單位面 積上的熱產生(或每單位面積的熱吸收)有些不均勻。例如，由均勻分布 的多臣細金屬絲制備以產生大致均勻熱通量的電阻加熱器在金屬絲附近 產生的熱量仍高于在金屬絲之間的開放點產生的熱量。把傳導性襯底塊置 于樣品的兩邊可消除y和z方向上潛在的不均勻性。
對于第四個要求，在通過MMIMS分析的MIGET中，從不同對象采 集的系列樣品組需要在不同的體溫下分析。在測試完一組樣品后溫度對時 間的理想曲線是立刻從最后溫度階躍至新的體溫。在實踐中，溫度控制器 無法實現這種理想情況。在采用PID控制的常規(guī)傳導性加熱器塊中，加熱 塊的實際質量減緩了溫度對加熱器輸出階躍變化的響應。通過暫時使加熱 器熱輸出過沖可以實現塊溫度的快速升高，但是其代價是塊的溫度過沖。 在本發(fā)明中，受控的溫度不是整個襯底溫度，而是在x方向上溫度梯度中 的單個溫度?？捎幸庾R地在襯底其它部分中對瞬時溫度進行過沖或下沖控 制，以在y-z平面中實現階躍變化的更好近似。當采用智能算法來控制熱 源和散熱器時，這些優(yōu)點非常明顯。第二應用是動脈血氣(ABG)分析。傳統(tǒng)上在37.0X:的溫度點下進行 ABG分析，P02,PC02和pH的測量值被校正至患者體溫。這些溫度校正 是基于眾多患者的血氣值的平均性能(behavior),但是，這些平均值未必 適用于既定個體。在ABG分析中，理想的是對每個患者而言將含有電極 的傳導性塊的溫度轉變?yōu)榇_切的患者溫度。但由于ABG分析所要求的緊 密調節(jié)溫度和快速改變樣品之間控制溫度的能力的天生矛盾，妨礙了能夠 進行這項任務的溫度控制器的開發(fā)。利用本發(fā)明可能同時滿足這兩種要 求。第三，化學反應有時需要對特^X應在一定的溫度下進行特定的控制， 但是要求在這些反應之間進行快速的反應器溫度轉換。聚合酶鏈反應 (PCR)就是一個例子，其要求在三個不同的溫度之間進行重復循環(huán)，即 DNA變性溫度(通常為931C )、引物退火溫度(通常為55"C )和4^對擴 鏈反應溫度(通常為721C)。然而，變性和退火反應所需的時間最短，整 個循環(huán)的時間由在這些設定溫度之間改變樣品溫度的iUL所控制。本發(fā)明 能夠適用于具有不同尺寸的離散樣品，可對其進行均勻調節(jié)、快速循環(huán)， 并且精確達到目標設定溫度。本發(fā)明亦可適用于PCR微流控方法，其中 多個樣品流動通道可平行延伸。最后，微流體(有時稱為芯片實驗室)方法通常傾向于小型化、樣品 純化、制備和分離(例如包括繪制氣相色鐠柱的溫度曲線) 一體化，并且 在單個芯片上進行分析。在一些情況下，每一個步驟可以具有不同的最佳 溫度。本發(fā)明的應用還包括對分析每一部分的溫度進行精確控制并在各溫
度之間進行快速轉換。本發(fā)明的幾何結構具有復雜圖案但限于二維平面， 其特別適合于m^見流體中所用的平面微裝配技術。盡管關于特定實施方案描述了本發(fā)明，但是應當理解，在不脫離本發(fā)明下述權利要求的范圍內，可對其進行各種^ut和修改。同時也應該注意， 當本發(fā)明使用術語"流控芯片"和"流體樣品裝置"時，這些術語也可理 解為包含工業(yè)上通常所指的"微流體裝置"。
權利要求
1.一種溫度控制流體樣品系統(tǒng)，包括流體樣品裝置，其包括第一襯底塊，具有第一內表面和第一外表面；第二襯底塊，具有第二內表面和第二外表面；第一溝槽，形成于所述第一內表面中，具有開口朝向所述第一襯底塊外圍邊緣的第一和第二端；所述第一和第二襯底塊的第一和第二內表面相互面對，從而在所述第一和第二襯底之間形成第一通道，其中所述第一通道具有開口朝向所述流體樣品裝置外圍邊緣的第一和第二端；所述第一通道結合所述第一溝槽；所述第一通道位于兩個虛平面之間，所述兩個虛平面由所述第一通道的高度(h)所間隔開且相互平行，并且在它們之間限定容納所述第一通道的第一體積；和至少一個溫度傳感器，配置用于測量所述第一體積內溫度；加熱器，熱耦合于所述第一和第二外表面中的一個；散熱器，熱耦合于所述第一和第二外表面中另一個；和溫度控制器，配置用于接收來自所述溫度傳感器的溫度信息，對此響應并輸出信號以控制所述加熱器和所述散熱器中的至少一個，以便在所述第一和第二外表面中的一個與所述第一和第二外表面中的另一個之間形成溫度梯度；以及在所述第一體積內維持所需的溫度。
2. 根據權利要求l所述的溫度控制流體樣品系統(tǒng)，還包括形成于所述流體 樣品裝置內的第二通道。
3. 根據權利要求2所述的溫度控制流體樣品系統(tǒng)，其中所述第 一通道為第 一流體占據，第二通道為第二流體占據，所述第一和第二流體具有不同的 熱容。
4. 根據權利要求3所述的溫度控制流體樣品系統(tǒng)，其中所述第一流體為液 體，所述第二流體為氣體。
5. 根據權利要求2所述的溫度控制流體樣品系統(tǒng)，其中所述流體樣品裝置具有外圍邊緣，所述外圍邊緣具有至少三個邊緣表面；所述第一通道的所述第一端形成于第一邊緣表面內； 所述第一通道的所述第二端形成于第二邊緣表面內； 所述第二通道的所述第一端形成于所述第一邊緣表面內；和 所述第二通道的所述第二端形成于第三邊緣表面。
6. 根據權利要求5所述的溫度控制流體樣品系統(tǒng)，其中所述外圍邊緣包括兩對平行的邊緣表面；和 所述第二和第三邊緣表面相互平行且反向面對。
7. 根據權利要求2所述的溫度控制流體樣品系統(tǒng)，還包括第一探針，與所述第一通道流體連通于所述第一通道的第一和第二端 之間的點；和第二:^針，與所述第二通道連通于所述第二通道的第一和第二端之間 的點。
8. 根據權利要求7所述的溫度控制流體樣品系統(tǒng)，其中所述流體樣品裝置具有外圍邊緣，所述外圍邊緣具有至少四個邊緣表面；所述第一通道的所述第一端形成于第一邊緣表面內； 所述第二通道的所述第一端形成于所述第一邊緣表面內； 所述第一通道的所述第二端形成于第二邊緣表面內； 所述第二通道的所述第二端形成于第三邊緣表面內； 所述第二和第三邊緣表面互相平行且反向面對； 所述第一和第二探針均經由第四邊^(qū)*面1所述流體樣品裝置；和 所述第 一和第四邊緣表面互相平行且反向面對。
9. 根據權利要求8所述的溫度控制流體樣品系統(tǒng)，其中所述第一和第二探 針與質*^連接。
10. 根據權利要求9所述的溫度控制流糾品系統(tǒng)，其中 血液樣品占據所述第一通道；以及氣體樣品占據所述第二通道。
11. 根據權利要求2所述的溫度控制流體樣品系統(tǒng)，還包括占據所述第一 和第二通道的管材。
12. 根據權利要求1所述的溫度控制流體樣品系統(tǒng)，其中所述第一和第二 虛平面平行于所述第一和第二外表面。
13. 根據權利要求12所述的溫度控制流體樣品系統(tǒng)，其中所述加熱器在所 述第一和第二外表面中的一個表面上提供均勻的熱，以使均勻的熱通量在 正交于所述第 一和第二虛平面的方向上通過所述流體樣品裝置。
14. 根據權利要求1所述的溫度控制流體樣品系統(tǒng)，其中所述加熱器介于 第一絕緣材料和所述第一和第二外表面中的一個之間。
15. 根據權利要求l所述的溫度控制流體樣品系統(tǒng)，還包括 第二溝槽，形成于所述第二內表面中，和其中所述第一和第二溝槽為L型，并且結合以在所述流體樣品裝置內一起 形成所述第一通道。
16. 根據權利要求1所述的溫度控制流體樣品系統(tǒng)，其中所述散熱器為熱 電器件。
17. 根據權利要求1所述的溫度控制流體樣品系統(tǒng)，其中所述散熱器為室 溫空氣。
18. 根據權利要求17所述的溫度控制流體樣品系統(tǒng)，還包括風扇，以使所 述空氣通過所述第二外表面。
19. 根據權利要求1所述的溫度控制流體樣品系統(tǒng)，其中所述溫度傳感器 為熱敏電阻。
20. 根據權利要求1所述的溫度控制流體樣品系統(tǒng)，其中所述溫度控制器 采用比例-積分-微分(PID)控制。
21. —種溫度控制流體樣品系統(tǒng)，包括流體樣品裝置，具有第一和第二外表面以及至少一個內部隔室，所述 內部隔室被配置用于容納流體樣品并且位于兩個虛平面之間，所述兩個虛 平面由所述隔室高度(h)所間隔開且相互平行，并且還平行于所述第一 和第二外表面，所述兩個虛平面之間限定容納所述隔室的第 一體積； 至少一個溫度傳感器，配置用于測量所述第一體積內的溫度； 加熱器，熱耦合于所述第一和第二外表面中的一個； 散熱器，熱耦合于所述第一和笫二外表面中的另一個；和 溫度控制器，配置用于接收來自所述溫座一傳感器的溫JL信息，對此響 應并輸出信號以控制所述加熱器和所述散熱器中的至少一個，以便在所述第一和第二外表面中的一個與所述第一和第二外表面中的另 一個之間形成溫度梯度，和在所述第一體積內維持所需的溫度。
22. 根據權利要求21所述溫度控制流體樣品系統(tǒng)，其中所述溫度控制器被 配置以實施比例-積分-微分控制。
23. —種控制至少兩個具有不同熱容的流體樣品溫度的方法，所述方法包 括使第 一和第二流體樣品沿著在公用裝置內形成的第 一和第二路徑流過，所述第一流體樣品具有第一熱容，所述第二流體樣品具有第二熱容，所述第一和第二i^基本上沿著所述裝置內的公共平面；在正交于所述平面的方向上施加熱梯度，〗吏得均勻的熱通量通過所述 平面；在所述平面內的點上測量所述裝置的溫度，所述點位于所述第一和第 二糾圣之間；和基于所述裝置的測量溫度調節(jié)熱耦合于所述裝置的加熱器。
24. 根據權利要求23所述的控制至少兩個流體樣品的溫度的方法，其中所述第 一和第二流^品分別沿第 一和第二5M^流動的流量不同。
25. 根據權利要求23所述的控制至少兩個流體樣品的溫度的方法，包括采 用比例—積分—微分控制來調節(jié)所述加熱器。
26. —種控制至少兩個流體樣品溫度的方法，所述方法包括使第 一和第二流體樣品沿著在公用裝置內形成的第 一和第二路徑流 過，所述第一流體樣品具有通過所述裝置的第一流量，所述第二流體樣品 具有通過所#置的第二流量，所述第 一和第二5M圣M上沿著所述裝置 內的公共平面；在正交于所述平面的方向上施加熱梯度，4吏得均勻的熱通量通過所述平面；在所述平面內的點上測量所述裝置的溫度，所述點位于所述第一和第 二ii^圣之間；以及基于所述裝置的測量溫度調節(jié)熱耦合于所述裝置的加熱器。
27. 根據權利要求26所述的控制至少兩個流體樣品的溫度的方法，包括采 用比例_積分—微分控制來調節(jié)所述加熱器。
全文摘要
一種用于控制流體樣品溫度的系統(tǒng)，其包括具有第一外表面和第二外表面且兩個表面相互平行的裝置。該裝置內具有兩個或多個適合于容納樣品的通道。這些通道布置于與所述第一外表面和第二外表面平行的公共平面上。溫度傳感器沿該公共平面置于通道之間。加熱器熱連接兩個外表面中的一個，散熱器連接該兩個外表面中的另一個，從而在第一和第二外表面之間建立溫度梯度。溫度控制器接收溫度傳感器輸入的感測溫度，并通過響應調節(jié)該加熱器。
文檔編號B01L99/00GK101107507SQ200680003015
公開日2008年1月16日 申請日期2006年1月20日 優(yōu)先權日2005年1月25日
發(fā)明者詹姆斯·E·鮑姆加德納 申請人:歐西里其有限責任公司