本發(fā)明涉及組織工程支架領(lǐng)域，具體涉及一種膜-氣凝膠復(fù)合管狀組織工程支架的模具及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、管狀結(jié)構(gòu)的組織，如輸尿管、血管、腸道、氣管等，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)廣泛存在。這些管狀組織遭受損傷或疾病時(shí)，通常需要使用自體組織、供體組織或人工假體來(lái)進(jìn)行替代治療。然而，在獲取自體組織時(shí)可能伴隨副損傷，且供體組織的來(lái)源有限，還可能存在免疫排斥問(wèn)題，這些因素都限制了組織移植技術(shù)的發(fā)展。人工導(dǎo)管假體用于替代或修復(fù)治療的優(yōu)勢(shì)包括可即取即用、手術(shù)時(shí)間短、感染風(fēng)險(xiǎn)低、可控性強(qiáng)、成本低等特點(diǎn)。即便用纖維膜制成的管狀人工假體在機(jī)械性能上可以滿足要求，但它們由于纖維膜構(gòu)建的單純結(jié)構(gòu)，往往難以模擬自然組織中的復(fù)雜多層結(jié)構(gòu)，這可能導(dǎo)致術(shù)后功能障礙和再生效果不佳。管狀組織的特殊形態(tài)以及不同類型的細(xì)胞及其分布是其重要特征，這些特點(diǎn)對(duì)于組織的功能和再生至關(guān)重要。

2、理想的管狀結(jié)構(gòu)替代材料需具備足夠的力學(xué)性能，以抵御手術(shù)過(guò)程及鄰近組織可能施加的應(yīng)力。此外，該材料應(yīng)具備促進(jìn)細(xì)胞增殖與分化的能力，能夠調(diào)控生長(zhǎng)因子的釋放，以滿足自然組織中的功能需求。

3、近年來(lái)，眾多研究致力于使用生物材料和人工種植體對(duì)損傷組織進(jìn)行重建與修復(fù)。聚己內(nèi)酯(polycaprolactone，pcl)、聚氨酯(polyurethane，pu)、聚乙酸(polylacticacid，pla)等合成材料，以及海藻酸鈉、明膠、殼聚糖透明質(zhì)酸等天然材料，已被應(yīng)用于輸尿管、血管等管狀組織的重建。靜電紡絲技術(shù)在制備管狀纖維膜方面也取得了廣泛應(yīng)用。水凝膠因其良好的生物相容性和保水性，在組織工程中同樣顯示出巨大潛力。但將膜和水凝膠結(jié)合，制備出長(zhǎng)段且水凝膠厚度均勻的管狀組織工程支架，仍是一個(gè)技術(shù)挑戰(zhàn)，關(guān)鍵在于確保管狀纖維膜和管狀水凝膠的軸線在三維空間中的一致性。

4、cn112999425b中，公開(kāi)了一種雙層水凝膠管狀組織工程支架及其制備方法，但這種制備工藝的思路是先預(yù)填充水凝膠基質(zhì)，然后再組裝兩端模具以對(duì)齊雙層水凝膠的軸線，接著通過(guò)光交聯(lián)方式使水凝膠發(fā)生交聯(lián)。上述裝置及方法存在以下不足：

5、(1)對(duì)于兩種混合后即快速化學(xué)交聯(lián)的水凝膠基質(zhì)，數(shù)秒內(nèi)即可成膠，則在模具還未組裝的情況下，水凝膠已交聯(lián)完成，極易造成雙層水凝膠的軸線不一致的現(xiàn)象，從而導(dǎo)致水凝膠之間的結(jié)合力減弱，影響整體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和完整性。

6、(2)使用多層水凝膠管狀組織工程支架，對(duì)于人體的管狀結(jié)構(gòu)組織如輸尿管、氣管等，管內(nèi)是第一介質(zhì)(如尿液、氣體)，管外是第二介質(zhì)，由于水凝膠孔隙結(jié)構(gòu)較大，第一介質(zhì)極有可能滲透到管外，造成生理功能紊亂。

7、(3)若需調(diào)整管狀支架尺寸，需要對(duì)所有模具零件進(jìn)行重新畫(huà)圖制作，耗時(shí)耗力。

8、(4)對(duì)于制作直徑較細(xì)的管狀結(jié)構(gòu)，可能存在裝置重心不穩(wěn)、軸線對(duì)位不精準(zhǔn)的情況。

9、(5)使用水凝膠制備的管狀結(jié)構(gòu)，因其含水性，水分極易蒸發(fā)而導(dǎo)致不能較長(zhǎng)時(shí)間保存，限制了其工程化、規(guī)模化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為克服上述現(xiàn)有技術(shù)所述的至少一種不足，本發(fā)明的目的是設(shè)計(jì)一種膜-氣凝膠管狀組織工程支架的模具，使得該管狀組織工程支架在滿足機(jī)械性能和多功能性的同時(shí)，還滿足多層結(jié)構(gòu)的軸線在三維空間中的一致性，以保證多層結(jié)構(gòu)之間的結(jié)合力穩(wěn)定，從而確保管狀組織工程支架整體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和完整性，便于長(zhǎng)期儲(chǔ)存。

2、為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供了一種膜-氣凝膠復(fù)合管狀組織工程支架的模具，包含若干層架、若干支柱、若干墊片、一中芯柱和一中空透明管，其中，

3、所述支柱與所述層架垂直連接，用于支撐所述層架；

4、所述層架包括上層架、中層架、下層架；每層所述層架中同軸設(shè)有至少一環(huán)形墊片槽，用于固定所述墊片；

5、所述墊片包括上墊片、中墊片、下墊片；所述上墊片的中心設(shè)有中芯柱定位孔，所述中墊片的中心設(shè)有透明管定位孔，所述下墊片的中心同圓心設(shè)有中芯柱定位孔和透明管定位槽，所述中芯柱定位孔的直徑小于所述透明管定位槽的直徑；通過(guò)所述上墊片與所述下墊片的中芯柱定位孔固定所述中芯柱；通過(guò)所述中墊片的透明管定位孔和所述下墊片的透明管定位槽固定所述中空透明管；所述中芯柱外壁與中空透明管內(nèi)壁之間構(gòu)成一凝膠空腔；所述上墊片還設(shè)有注射口，所述注射口與所述凝膠空腔連通，用于注射水凝膠溶液；

6、所述中芯柱的長(zhǎng)度大于所述模具的高度，所述中空透明管的長(zhǎng)度小于等于所述模具的高度，且大于等于所述中墊片到所述下墊片之間的高度。

7、進(jìn)一步地，所述支柱至少包括三根，用于穩(wěn)定支撐所述層架。

8、進(jìn)一步地，所述環(huán)形墊片槽的邊緣設(shè)有第一階梯狀結(jié)構(gòu)，所述第一階梯狀結(jié)構(gòu)由所述環(huán)形墊片槽的邊緣朝向圓心方向臺(tái)階高度逐漸降低；所述墊片的邊緣設(shè)有第二階梯狀結(jié)構(gòu)，所述第二階梯狀結(jié)構(gòu)由所述墊片的邊緣朝向圓心方向臺(tái)階高度逐漸升高；所述第一階梯狀結(jié)構(gòu)和所述第二階梯狀結(jié)構(gòu)之間相互嵌合。

9、進(jìn)一步地，所述注射口呈扇形缺口，通過(guò)所述注射口注射器長(zhǎng)針頭能伸入所述凝膠空腔的底部。

10、本發(fā)明還提供了一種使用上述的模具制備膜-氣凝膠復(fù)合管狀組織工程支架的制備方法，包括：

11、步驟s1，提供一管狀纖維膜；

12、步驟s2，組裝模具，將所述下墊片置入所述下層架的環(huán)形墊片槽中，將所述中墊片置入所述中層架的環(huán)形墊片槽中，插入所述中空透明管，所述中空透明管的上端通過(guò)所述中墊片的所述透明管定位孔固定，所述中空透明管的下端與所述下墊片的所述透明管定位槽嵌合；

13、步驟s3，將所述管狀纖維膜套在所述中芯柱上后，將所述中芯柱插入所述中空透明管中，通過(guò)所述下墊片的所述中芯柱定位孔固定所述中芯柱的下端；使得所述上墊片的中芯柱定位孔自所述中芯柱的上端向下穿入，將所述上墊片置入所述上層架的所述環(huán)形墊片槽中；

14、步驟s4，通過(guò)所述注射口向所述凝膠空腔中注入水凝膠溶液，交聯(lián)處理，制得膜-水凝膠復(fù)合管狀組織支架；

15、步驟s5，將所述膜-水凝膠復(fù)合管狀組織支架進(jìn)行干燥處理，制得膜-氣凝膠復(fù)合管狀組織支架。

16、進(jìn)一步地，所述管狀纖維膜的材料為聚乙烯醇、聚四氟乙烯、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚己內(nèi)酯、聚丙交酯、聚丙烯腈、聚醚酰亞胺或聚偏二氟乙烯中的任意一種或多種。

17、進(jìn)一步地，所述步驟s1中，所述管狀纖維膜的制備方法包含傳統(tǒng)涂覆法、靜電紡絲法、熔噴紡絲法、纖維編織法、3d打印法、熱致相分離法或自組裝法中的任意一種。

18、進(jìn)一步地，所述步驟s4中，所述水凝膠溶液包含氧化海藻酸鈉和/或gelma。

19、進(jìn)一步地，所述步驟s4中，所述交聯(lián)處理為化學(xué)交聯(lián)。

20、進(jìn)一步地，所述步驟s5中，所述干燥處理包括真空冷凍干燥、常壓干燥、超臨界干燥中的任意一種。

21、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明至少具備以下有益效果：

22、(1)本發(fā)明對(duì)膜-氣凝膠復(fù)合管狀組織工程支架的模具進(jìn)行設(shè)計(jì)，其中若干支柱支撐層架，使得支架穩(wěn)定；上墊片和下墊片中的中芯柱定位孔固定中芯柱，中墊片中的透明管定位孔和下墊片中的透明管定位槽固定中空透明管，使得中空透明管和中芯柱的軸線穩(wěn)定、一致；中芯柱的外壁和中空透明管的內(nèi)壁之間構(gòu)成凝膠空腔，從而使得制備的膜-氣凝膠管狀組織工程支架的管狀膜和管狀凝膠的軸線精準(zhǔn)匹配，增強(qiáng)膜與氣凝膠之間的粘附力和結(jié)合力。

23、(2)本發(fā)明提供的制備方法中，先穩(wěn)定搭建模具，再注射水凝膠，這樣的順序有效避免了先注射再組裝造成多層結(jié)構(gòu)中因水凝膠快速交聯(lián)而無(wú)法對(duì)齊軸線的現(xiàn)象，因此，本發(fā)明的膜-氣凝膠復(fù)合管狀組織工程支架的制備方法能夠適應(yīng)不同交聯(lián)方式的水凝膠基質(zhì)，即使在快速交聯(lián)的情況下也可保證軸線精確匹配。

24、(3)本發(fā)明提供的制備方法中，若需微調(diào)膜-氣凝膠管狀支架的厚度，只需選擇不同定位孔或定位槽的墊片以及相應(yīng)型號(hào)的中空透明管和中芯柱，無(wú)需更換整個(gè)支架系統(tǒng)，為其實(shí)現(xiàn)工程化、規(guī)?；a(chǎn)提供了可能。

25、(4)本發(fā)明的管狀組織工程支架采用內(nèi)層的管狀纖維膜和外層的氣凝膠復(fù)合。其中，內(nèi)層的管狀纖維膜為管狀組織工程支架提供了必要的機(jī)械強(qiáng)度，同時(shí)，管狀纖維膜較小的孔隙結(jié)構(gòu)可有效隔絕生物管狀結(jié)構(gòu)內(nèi)外的介質(zhì)，維持正常的生理功能；外層的氣凝膠具備的較大的孔隙結(jié)構(gòu)為細(xì)胞提供了再生環(huán)境，兩者協(xié)同使得本發(fā)明的管狀組織工程支架在具備機(jī)械性能的同時(shí)，也具備促進(jìn)細(xì)胞再生的能力，從而實(shí)現(xiàn)能夠模擬自然組織的特定功能性。

26、(5)本發(fā)明提供的制備方法中，將水凝膠干燥轉(zhuǎn)化為氣凝膠，去除水分后降低了微生物生長(zhǎng)和材料水解的風(fēng)險(xiǎn)，在滅菌后可較長(zhǎng)期保存。