專利名稱：具有多級孔結(jié)構(gòu)的組織工程管狀支架的制作方法及模具的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有多級孔結(jié)構(gòu)的組織工程管狀支架的制作方法及其專用模具。
背景技術(shù)：
組織工程管狀支架的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對組織工程技術(shù)實施的影響至關(guān)重要。組織工程支 架管狀必須具備精確的宏觀、亞微觀及微觀結(jié)構(gòu)，方可滿足應(yīng)用需求。如何制作結(jié)構(gòu)參數(shù)精 確地符合設(shè)計要求的組織工程支架是研究者們重視的一個難題。針對具有特殊結(jié)構(gòu)的聚合物多孔材料的典型加工技術(shù)有如下幾種(1)低壓注射 成型技術(shù)；⑵致孔劑添加_去除的方法；⑶利用聚合物相分離原理制作聚合物多孔材料 的方法。低壓注射成型技術(shù)可以使產(chǎn)品的宏觀尺寸嚴(yán)格、精確地符合設(shè)計要求，這一技術(shù) 在較大尺寸的器件加工制作中有著廣泛的應(yīng)用，但是并不具備對產(chǎn)品的微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行控制 的能力。利用致孔劑添加-去除的方法，在塊狀材料中制作亞微觀尺度的特定形狀的孔結(jié) 構(gòu)的方法，簡單實用，已被廣泛運(yùn)用。利用聚合物相分離原理制作聚合物組織工程支架的方 法，以聚合物溶液的熱致相分離為主，即將聚合物溶液通過某種特定的降溫曲線降至一定 的溫度，產(chǎn)生聚合物富相_貧相動態(tài)平衡后，通過淬火固定相應(yīng)的結(jié)構(gòu)，再去除溶劑，形成 孔結(jié)構(gòu)。這一方法可以得到具有亞微觀-微觀尺度特定拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的支架。然而，熱致相分 離對溫度變化曲線及溫度條件的控制要求嚴(yán)苛。尤其是在制作具有納米纖維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的多 孔材料時，需要使用特殊設(shè)計的精密儀器完成。目前研究中，未見可以完美兼容這三種結(jié)構(gòu) 建立手段的方法及相應(yīng)模具。因此，設(shè)計具有獨特結(jié)構(gòu)的精密模具，使之與相分離的精確控 制過程相適應(yīng)，又能復(fù)合致孔劑致孔，能有效解決這一問題。人們渴望一種方便、低成本制造復(fù)雜的、拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)參數(shù)可精確控制的組織工程支 架的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種組織工程管狀支架的制備方法及其專用模具。本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是具有多級孔結(jié)構(gòu)的組織工程管狀支架的制作方法，包括以下步驟a)將可生物降解的聚合物溶解于溶劑中，配制成質(zhì)量體積濃度為20 400mg/mL 的聚合物溶液；b)將模具組裝好，置于0 80°C的溫度環(huán)境中，使模具各部無溫差；c)將聚合物溶液注入模具內(nèi)，降溫至-90 50°C，在模腔內(nèi)的聚合物溶液呈凝膠 狀或固體狀后，淬火；d)脫模，冷凍干燥后得到組織工程支架。優(yōu)選的，具有多級孔結(jié)構(gòu)的組織工程管狀支架的制作方法，包括以下步驟a)將可生物降解的聚合物溶解于溶劑中，配制成質(zhì)量體積濃度為20 400mg/mL
3的聚合物溶液；b)將模具組裝好，置于0 80°C的溫度環(huán)境中，使模具各部無溫差；c)在模具的模腔內(nèi)加入致孔劑；d)將聚合物溶液注入模具內(nèi)，降溫至-90 50°C，在模腔內(nèi)的聚合物溶液呈凝膠 狀或固體狀后，淬火；e)脫模，清除致孔劑，冷凍干燥后得到組織工程支架。上述制造方法中使用的專用模具，包括呈管狀的模具本體，模具本體兩端分別是 注料口和排氣端，注料口上設(shè)有注料口塞，排氣端上設(shè)有罩于其上的延伸段，延伸段上設(shè)有 排氣孔，排氣孔上設(shè)有排氣孔塞，模具本體內(nèi)設(shè)有至少兩個孔板，所述孔板的中部設(shè)有固定 孔，所述孔板的中部的邊緣設(shè)有用于物料通過的缺口。優(yōu)選的，模具本體由左模和右模組合固定而成。優(yōu)選的，左模定位卡扣，所述右模上設(shè)有與左模定位卡扣相配合的右模定位卡扣。優(yōu)選的，模具本體的排氣端具有一定斜度，所述延伸段與排氣端相配合的部分也 具有相應(yīng)的斜度。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明方法制備工藝簡單，重復(fù)性好，易于根據(jù)需要制備具有不同結(jié)構(gòu)特征的組 織工程管狀支架，滿足不同的需求。本發(fā)明方法制備的組織工程管狀支架，通過切換所使用的模具，可以輕易的獲得 各種尺寸、各種形狀的通道；通過添加和去除不同尺寸、不同類型的致孔劑，可以在組織工 程管狀支架非通道部分得到相應(yīng)尺度等級的微孔。微孔壁的結(jié)構(gòu)可以通過升溫-降溫相應(yīng) 步驟中的條件控制進(jìn)行精確調(diào)整。本發(fā)明提出的組織工程管狀支架的制作方法和模具，還可以應(yīng)用于其他方面，如 水凈化、分離純化過程中所使用的具有復(fù)雜物理結(jié)構(gòu)的多孔材料的制作。本發(fā)明的模具，型腔外部為壁厚均勻的圓管形，模具本體在橫截面上具有各向同 性，對溫度的選擇、溫度變化的幅度與趨勢、熱的傳遞方向等具有較高的靈敏性和適應(yīng)性、 可控性好，批次差異?。淮送?，內(nèi)部設(shè)置邊緣處有缺口的孔板，模具的各組件的材質(zhì)與尺寸 參數(shù)、內(nèi)腔上用于固定孔板的凹槽的分布、孔板上孔和缺口分布形態(tài)及孔板的數(shù)量均可根 據(jù)應(yīng)用要求進(jìn)行調(diào)整，擴(kuò)展性好。本發(fā)明通過制作精密模具，設(shè)定精確的流程和參數(shù)，提出一種解決方案，將低壓注 射成型、相分離技術(shù)和致孔技術(shù)簡單有效地同一在一系列的步驟中，可以更為便利、低成本 地完成具有多級孔結(jié)構(gòu)組織工程管狀支架的制作，并實現(xiàn)對支架在各個尺度物理結(jié)構(gòu)的精 確控制。


下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明圖1是本發(fā)明模具裝配示意圖；圖2是本發(fā)明模具的拆分示意圖；圖3是本發(fā)明模具孔板的結(jié)構(gòu)示意圖；圖4是本發(fā)明模具延伸段的剖面結(jié)構(gòu)示意圖
圖5是實施例4產(chǎn)品的橫截面的50 X掃描電鏡圖；圖6是實施例4產(chǎn)品的橫截面的150X掃描電鏡圖；圖7是實施例4產(chǎn)品的橫截面的500 X掃描電鏡圖；圖8是實施例4產(chǎn)品的橫截面的5000 X掃描電鏡圖。
具體實施例方式下面參考附圖，結(jié)合實施例，進(jìn)一步說明本發(fā)明。參考圖1 4，一種用于組織工程管狀支架制備的專用模具，包括呈管狀的模具本 體1，所述模具本體1兩端分別是注料口 11和排氣端12，所述注料口 11上設(shè)有注料口塞2， 所述排氣端12上設(shè)有罩于其上的延伸段3，所述延伸段3上設(shè)有排氣孔31，所述排氣孔31 上設(shè)有排氣孔塞4，所述模具本體1內(nèi)設(shè)有至少兩個孔板5，所述孔板5的中部設(shè)有的固定 孔51，所述孔板5的中部的邊緣設(shè)有用于物料通過的缺口 52。其中，固定孔51用來固定縱 向排列纖維絲(金屬絲、玻璃絲、聚合物纖維、有機(jī)或無機(jī)物纖維)，其數(shù)目可以根據(jù)實際需 要確定，如需要單通道的組織工程支架，只需要一個固定孔51即可。而孔板5的數(shù)目和相 互間的距離也可根據(jù)實際情況確定，如需要一次制備3個支架，則可設(shè)置共4個孔板，它們 之間有共3個成型腔可制造出三個所需的支架，并且對于支架的長度的控制可通過調(diào)節(jié)孔 板5之間的距離來實現(xiàn)。其中，孔板5的作用在于固定貫穿的纖維絲，纖維絲在模具腔體中的排列由孔板5 上固定孔51的分布決定，橫截面形態(tài)和尺寸由孔板5上固定孔51的形態(tài)和尺寸決定。纖 維絲與模腔共同決定所制備的產(chǎn)品的宏觀形態(tài)。孔板5邊緣設(shè)計的缺口 52，用于物料的流 動或通過。如采用異相致孔劑結(jié)合致孔_濾除工藝控制導(dǎo)管的亞微觀形態(tài)結(jié)構(gòu)時，該缺口 52設(shè)計可使異相致孔劑由注料口 11進(jìn)入模腔的各段。延伸段3及排氣孔31的作用在于注 射過程中的排氣、脫模過程中對纖維絲的去除。排氣孔塞4及注料口塞2用于保證物料注 射之后的處理過程的密封。為了便于有效固定孔板5，作為優(yōu)選實施方式，所述模具本體1內(nèi)設(shè)有用于固定孔 板5的卡槽17。安裝時，讓孔板5位于該卡槽17內(nèi)，在模具使用過程中可以保證孔板不會 發(fā)生移動。為了保證所生產(chǎn)的產(chǎn)品容易脫模，作為優(yōu)選，本實施例中所述的模具本體1由左 模13和右模14組合固定而成。并且，為防止左右模13，14合模后發(fā)生相對錯對，保證生產(chǎn) 的順利進(jìn)行，所述左模13 —端設(shè)有左模定位卡扣15，所述右模14上設(shè)有與左模定位卡扣 15相配合的右模定位卡扣16，當(dāng)左右模13，14合模后，左模定位卡扣15與右模定位卡扣16 相嵌合，阻礙相互間的錯動趨勢。此外，為了使得左右模13，14合模后松開，可以采取一些 固定措施，如可以在其合模后在模具本體1上套入卡箍。此外，應(yīng)當(dāng)注意到，為了便于脫模，模具本體1也可以設(shè)計為三塊，甚至是多塊模 的組合，不僅僅局限于本實施中左右兩塊模的組合。為了使得延伸段3和模具本體1之間結(jié)合更為緊密，所述模具本體1的排氣端12 具有一定斜度，所述延伸段3與排氣端12相配合的部分也具有相應(yīng)的斜度。當(dāng)然，延伸段 3和模具本體1之間還可以通過螺紋連接。本發(fā)明的制備組織工程管狀支架的模具結(jié)構(gòu)簡單、易于制造和使用；對原材料的適應(yīng)性廣；易于結(jié)合熱致相分離等技術(shù)制造出同時具有宏觀、亞微觀和微觀尺度孔形貌結(jié) 構(gòu)的管狀支架；其次，由于型腔外部為壁厚均勻的圓管形，模具本體在橫截面上具有各向同 性，對溫度的選擇、溫度變化的幅度與趨勢、熱的傳遞方向等具有較高的靈敏性和適應(yīng)性、 可控性好，批次差異??；此外，內(nèi)部設(shè)置邊緣處有缺口的孔板，模具的各組件的材質(zhì)與尺寸 參數(shù)、內(nèi)腔上用于固定孔板的凹槽的分布、孔板上孔和缺口分布形態(tài)及孔板的數(shù)量均可根 據(jù)應(yīng)用要求進(jìn)行調(diào)整，擴(kuò)展性好。具有多級孔結(jié)構(gòu)的組織工程管狀支架的制作方法，包括以下步驟a)將可生物降解的聚合物溶解于溶劑中，配制成質(zhì)量體積濃度為20 400mg/mL 的聚合物溶液；b)將模具組裝好，置于0 80°C的溫度環(huán)境中，使模具各部無溫差；c)將聚合物溶液注入模具內(nèi)，降溫至-90 50°C，在模腔內(nèi)的聚合物溶液呈凝膠 狀或固體狀后，淬火；d)脫模，冷凍干燥后得到組織工程支架。優(yōu)選的，具有多級孔結(jié)構(gòu)的組織工程管狀支架的制作方法，包括以下步驟a)將可生物降解的聚合物溶解于溶劑中，配制成質(zhì)量體積濃度為20 400mg/mL 的聚合物溶液；b)將模具組裝好，置于0 80°C的溫度環(huán)境中，使模具各部無溫差；c)在模具的模腔內(nèi)加入致孔劑；d)將聚合物溶液注入模具內(nèi)，降溫至-90 50°C，在模腔內(nèi)的聚合物溶液呈凝膠 狀或固體狀后，淬火；e)脫模，清除致孔劑，冷凍干燥后得到組織工程支架。本發(fā)明方法中所采用的可生物降解的聚合物包括殼聚糖、纖維素、膠原、透明質(zhì) 酸、海藻酸及其衍生物，由丙交酯(L-LA，DL-LA)、乙交酯(GA)、￡ -己內(nèi)酯(￡ -CL)、二氧 環(huán)雜己烷酮(PD0)、碳酸酯、原酸酯單體、瑪啉二酮單體、蘋果酸內(nèi)酯單體、磷酸酯單體制備 的均聚、無規(guī)、嵌段共聚物，聚氨酯，聚羥基脂肪酸酯(PHAs)，聚3-羥基丁酸酯(P3HB)、聚 3_羥基戊酸酯(P3HV)及其共混、修飾物。本發(fā)明方法中所采用的溶劑包括氯仿、二氧六環(huán)、三乙胺、乙酸丁酯、二甲基甲酰 胺、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲亞砜、卩比啶、鹵代烷烴、碳原子數(shù)為1 10的一 元醇或多元醇、水、冰醋酸。實施例1a)將左旋聚乳酸溶解于四氫呋喃中，配制成質(zhì)量體積濃度為20mg/mL的溶液；b)將模具組裝好，置于50°C的溫度環(huán)境中，使模具各部無溫差；c)將聚合物溶液注入模具內(nèi)，降溫至20°C，在模腔內(nèi)的聚合物溶液呈凝膠狀后， 淬火；d)脫模，在大量4°C水中浸泡3d，冷凍干燥后得到具有納米纖維微結(jié)構(gòu)的左旋聚 乳酸組織工程管狀支架。實施例2a)將聚己內(nèi)酯溶解于乙酸乙酯中，配制成質(zhì)量體積濃度為40mg/mL的聚合物溶 液；
b)將模具組裝好，置于0°C的溫度環(huán)境中，使模具各部無溫差；c)在模具的模腔內(nèi)加入體積約為2mm3的氯化鈉針狀晶體致孔劑；d)將聚合物溶液注入模具內(nèi)，降溫至-90°C，在模腔內(nèi)的聚合物溶液呈固體狀后， 淬火；e)脫模，高真空度冷凍干燥去除乙酸乙酯，用水濾除氯化鈉致孔劑，再次冷凍干燥 后得到內(nèi)部含有體積約為2mm3的針狀微孔的聚己內(nèi)酯組織工程支架。實施例3a)將殼聚糖溶解于乙酸中，配制成質(zhì)量體積濃度為400mg/mL的聚合物溶液；b)在模具中的孔板上固定好7條直徑為0. 5mm的圓形玻璃桿，將模具組裝好，置于 80°C的溫度環(huán)境中，使模具各部無溫差；c)將聚合物溶液注入模具內(nèi)，降溫至10°C，在模腔內(nèi)的聚合物溶液呈固體狀后， 淬火；d)脫模，冷凍干燥去除乙酸后得到內(nèi)部含有7條直徑為0. 5mm通道的殼聚糖組織 工程支架。實施例4a)配制體積比為90 10的四氫呋喃和水的混合溶劑，將左旋聚乳酸溶解于四氫 呋喃和水的混合溶劑中，配制成質(zhì)量體積濃度為80mg/mL的溶液；b)將模具組裝好，置于50°C的溫度環(huán)境中，使模具各部無溫差；c)將聚合物溶液注入模具內(nèi)，降溫至20°C，在模腔內(nèi)的聚合物溶液呈凝膠狀后， 淬火；d)脫模，在大量4°C水中浸泡3d，冷凍干燥后得到具有納米纖維微結(jié)構(gòu)和直徑約 50um的球形微孔的左旋聚乳酸組織工程管狀支架。實施例5a)配制體積比為92 7 1的四氫呋喃、水、甲醇的三元混合溶劑，將乙交酯丙交 酯共聚物溶解于四氫呋喃和水的混合溶劑中，配制成質(zhì)量體積濃度為100mg/mL的溶液；b)在模具中的孔板上固定好40條直徑為0. 2mm的圓形鎳鉻合金絲，將模具組裝 好，置于50°C的溫度環(huán)境中，使模具各部無溫差；c)在模具的模腔內(nèi)加入體積分別約為200 u m3、800 u m3和2mm3的三種果糖球形微 球致孔劑；d)將聚合物溶液注入模具內(nèi)，降溫至20°C，在模腔內(nèi)的聚合物溶液呈凝膠狀后， 淬火；e)脫模，在大量4°C水中浸泡3d，冷凍干燥后得到左旋聚乳酸組織工程管狀支架。這種支架同時具備復(fù)雜的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)(1)支架內(nèi)部具有40條直徑為0.2mm的通 道結(jié)構(gòu)；(2)支架內(nèi)部的非通道部分具有四級球形微孔結(jié)構(gòu)，微孔體積分別約為50i!m3、 200 u m\800 u m3和2mm3 ； (3)支架中微孔壁為納米纖維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。圖5是實施例4產(chǎn)品的橫截面的50X掃描電鏡圖、圖6是實施例4產(chǎn)品的橫截面 的150X掃描電鏡圖、圖7是實施例4產(chǎn)品的橫截面的500X掃描電鏡圖、圖8是實施例4 產(chǎn)品的橫截面的5000X掃描電鏡圖。從圖中可以看出，本發(fā)明的組織工程管狀支架具有極 為有序的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。
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使用本發(fā)明方法并配合模具制備組織工程管狀支架時，可以極為方便的控制組織 工程管狀支架的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，根據(jù)具體需要，極為方便的制備不同拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的組織工程管狀 支架，滿足不同組織培養(yǎng)的需要。
權(quán)利要求
一種具有多級孔結(jié)構(gòu)的組織工程管狀支架的制作方法，其特征在于包括以下步驟a)將可生物降解的聚合物溶解于溶劑中，配制成質(zhì)量體積濃度為20～400mg/mL的聚合物溶液；b)將模具組裝好，置于0～80℃的溫度環(huán)境中，使模具各部無溫差；c)將聚合物溶液注入模具內(nèi)，降溫至-90～50℃，在模腔內(nèi)的聚合物溶液呈凝膠狀或固體狀后，淬火；d)脫模，冷凍干燥后得到組織工程支架。
2.一種具有多級孔結(jié)構(gòu)的組織工程管狀支架的制作方法，其特征在于包括以下步驟a)將可生物降解的聚合物溶解于溶劑中，配制成質(zhì)量體積濃度為20 400mg/mL的聚 合物溶液；b)將模具組裝好，置于0 80°C的溫度環(huán)境中，使模具各部無溫差；c)在模具的模腔內(nèi)加入致孔劑；d)將聚合物溶液注入模具內(nèi)，降溫至-90 50°C，在模腔內(nèi)的聚合物溶液呈凝膠狀或 固體狀后，淬火；e)脫模，清除致孔劑，冷凍干燥后得到組織工程支架。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種具有多級孔結(jié)構(gòu)的組織工程管狀支架的制作方 法，其特征在于所述可生物降解的聚合物包括殼聚糖、纖維素、膠原、透明質(zhì)酸、海藻酸 及其衍生物，由丙交酯(L-LA，DL-LA)、乙交酯(GA)、ε -己內(nèi)酯(ε -CL)、二氧環(huán)雜己烷酮 (PDO)、碳酸酯、原酸酯單體、瑪啉二酮單體、蘋果酸內(nèi)酯單體、磷酸酯單體制備的均聚、無 規(guī)、嵌段共聚物，聚氨酯，聚羥基脂肪酸酯(PHAs)，聚3-羥基丁酸酯(Ρ3ΗΒ)、聚3-羥基戊酸 酯(P3HV)及其共混、修飾物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具有多級孔結(jié)構(gòu)的組織工程管狀支架的制作方法，其特 征在于溶劑包括氯仿、二氧六環(huán)、三乙胺、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺、丙酮、乙酸乙酯、四 氫呋喃、苯、甲苯、二甲亞砜、吡啶、鹵代烷烴、碳原子數(shù)為1 10的一元醇或多元醇、水、冰 醋酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有多級孔結(jié)構(gòu)的組織工程管狀支架的制作方法，其特征在 于致孔劑包括水溶性致孔劑、油溶性致孔劑、可揮發(fā)性致孔劑。
6.權(quán)利要求1或2所述具有多級孔結(jié)構(gòu)的組織工程管狀支架的制作方法中使用的專 用模具，其特征在于所述模具包括呈管狀的模具本體(1)，所述模具本體(1)兩端分別是 注料口(11)和排氣端(12)，所述注料口(11)上設(shè)有注料口塞(2)，所述排氣端(12)上設(shè) 有罩于其上的延伸段(3)，所述延伸段(3)上設(shè)有排氣孔(31)，所述排氣孔(31)上設(shè)有排 氣孔塞(4)，所述模具本體(1)內(nèi)設(shè)有至少兩個孔板(5)，所述孔板(5)的中部設(shè)有固定孔 (51)，所述孔板(5)的中部的邊緣設(shè)有用于物料通過的缺口(52)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的專用模具，其特征在于所述的模具本體(1)由左模(13)和 右模(14)組合固定而成。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的專用模具，其特征在于所述左模(13)—端設(shè)有左模定位卡 扣(15)，所述右模(14)上設(shè)有與左模定位卡扣(15)相配合的右模定位卡扣(16)。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的專用模具，其特征在于述模具本體的排氣端具有斜度，所述 延伸段與排氣端相配合的部分也具有相應(yīng)的斜度。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有多級孔結(jié)構(gòu)的組織工程管狀支架的制作方法及其專用模具。流程如下溶液配制；模具組裝；致孔劑加入；升溫與恒溫；降溫與淬火；致孔劑與溶劑去除；干燥。制造方法中使用的專用模具，包括管狀模具本體，其兩端分別是注料口和排氣端，注料口設(shè)注料口塞，排氣端設(shè)延伸段，延伸段設(shè)排氣孔，排氣孔設(shè)排氣孔塞，模具本體內(nèi)設(shè)有至少兩個孔板，孔板中部設(shè)有固定孔，孔板邊緣設(shè)有用于物料通過的缺口。結(jié)合使用本方法和模具，可以便利地制得具有復(fù)雜而精確的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的組織工程管狀支架。
文檔編號B29C45/78GK101850600SQ201010171659
公開日2010年10月6日 申請日期2010年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月14日
發(fā)明者全大萍, 曾晨光, 朱繼翔, 董鵬, 謝高藝 申請人:中山大學(xué)