專利名稱：一種含膦腈表面改性微球及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高分子微球及其制備方法，特別是一種含膦腈表面改性微球及其制備方法。
背景技術(shù)：
高分子微球憑借其比表面積大、單分散性好、易于制備并改性以及對(duì)生物體相容性可調(diào)、有利于研究與生物體成份的相互作用等特點(diǎn)受到了越來(lái)越多人的注意，尤其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用備受關(guān)注。常見(jiàn)的藥物制劑微球具有提高藥物穩(wěn)定型和生物利用度，減少藥物腸胃刺激，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間的作用。而將其表面進(jìn)行適當(dāng)?shù)母男蕴幚砗?，使之具備靶向作用，則對(duì)提高療效降低不良反應(yīng)等具備重要的意義。因此制備表面改性的微球成為了微球制備的主要研究方向之一。
通常高分子微球的制備方法可分為分散聚合、沉淀聚合、懸浮聚合、乳液聚合及無(wú)皂乳液聚合等幾種方法。而僅分散聚合與沉淀聚合可以制得數(shù)微米的微球，因此近幾年來(lái)兩種制備方法尤其受到親睞，成為一種發(fā)展較為迅速的微球制備技術(shù)。而分散聚合和沉淀聚合有著很多的相似之處，兩者均是在最初為均相溶液，隨著反應(yīng)的發(fā)生產(chǎn)生聚合物后不溶解于溶劑進(jìn)而析出，成長(zhǎng)微球直接從連續(xù)相吸收單體而進(jìn)一步聚合。所不同的是，沉淀聚合不使用穩(wěn)定劑，僅僅靠添加一些與分散相有親和作用的單體來(lái)是微球穩(wěn)定，因此所需要的后續(xù)處理很少，制備方法更為簡(jiǎn)單，更適用于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。但由于僅僅通過(guò)單體的加入即可使得微球穩(wěn)定存在的體系較為少見(jiàn)，因此可用于沉淀聚合的單體并不是很多，進(jìn)而通過(guò)這種方法制備表面改性微球的報(bào)道很少有報(bào)道。僅南開(kāi)大學(xué)的黃文強(qiáng)等Bai F，Yang XL，Huang WQ，Macromolecules，2004，37(26)9746～9752在最近幾年中報(bào)道，其在沉淀聚合原理的基礎(chǔ)上，在不加入任何的表面活性劑和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定劑的條件下，開(kāi)發(fā)出一種新的制備單分散聚合物微球的方法蒸餾-沉淀聚合法。在單體溶液的溶劑蒸餾過(guò)程中由偶氮二異丁腈(AIBN)引發(fā)聚合形成單分散的聚合物微球，利用這一新方法制備了一系列具有不同粒徑并帶有不同活性官能團(tuán)的單分散聚合物微球。這種方法在環(huán)境保護(hù)上、產(chǎn)物純化處理上的確有了很大的改進(jìn)。但是即便如此，通過(guò)這種方法想得到含活性基團(tuán)的改性微球至少還需要兩步的制備流程。
膦腈類化合物具備獨(dú)特的性能，如化學(xué)活性易調(diào)節(jié)以及較好的生物相容性和生物可降解性，因此有著很好的潛力被用作控釋給藥系統(tǒng)的載體材料。有關(guān)聚膦腈高分子聚合物的微球藥物載體、釋放行為以及靶向作用的研究已經(jīng)有報(bào)道Allcock HR，Biomaromol.7914-918(2006)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有一定生物相容性和生物可降解性的含膦腈表面改性微球，并且克服現(xiàn)有的改性微球制備方法的缺點(diǎn)和不足，提供一種簡(jiǎn)單易行的環(huán)保的制備方法。
本發(fā)明一種含膦腈表面改性微球的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式所示，為一種體型交聯(lián)結(jié)構(gòu) 其中微球的直徑為0.3-2.0微米，比表面積范圍在10-30米2/克。
本發(fā)明一種含膦腈表面改性微球的制備方法如下將4，4’-二羥基二苯砜溶于有機(jī)溶液中，其中4，4’-二羥基二苯砜的濃度為0.0002～0.2克/毫升；再將縛酸劑按與4，4’-二羥基二苯砜摩爾比4∶1加入到上述反應(yīng)體系中；于室溫或者回流狀態(tài)下，機(jī)械攪拌、磁力攪拌或超聲作用下，緩慢將30毫升濃度為0.05～1.0克/毫升的六氯環(huán)三膦腈溶液滴加至上述體系中，反應(yīng)1～5小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)離心分離得到粗產(chǎn)物；用有機(jī)溶劑洗滌三次，再用去離子水洗滌三次后于真空烘箱干燥24小時(shí)即得到含膦腈表面改性微球。
本發(fā)明使用的有機(jī)溶劑為四氫呋喃，丙酮，二氧六環(huán)，乙醇，甲苯或其混合物。
本發(fā)明使用的縛酸劑為三乙胺，吡啶，無(wú)水碳酸鉀或無(wú)水碳酸鈉。
本發(fā)明一種含膦腈表面改性微球，其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于任何已報(bào)道的基于聚磷腈高分子的微球，而是通過(guò)控制含羥基官能團(tuán)的4，4’-二羥基二苯砜的投料量，利用沉淀聚合的原理，在不加入任何表面活性劑或者模板的條件下，通過(guò)六氯環(huán)三磷腈和4，4’-二羥基二苯砜的交聯(lián)縮合反應(yīng)，一步即制備得到含不同羥基量的含膦腈表面改性微球。
本發(fā)明一種含膦腈表面改性微球，由于其表面含有大量的羥基，一方面使其具備了更好的生物相容性，另一方面為之進(jìn)一步改性打下了基礎(chǔ)；而且該微球化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于膦腈類化合物，因此具有較好的生物可降解性，所以該微球有著很大的潛力被應(yīng)用到可控藥物釋放體系中。本發(fā)明一種含膦腈表面改性微球的制備方法是通過(guò)一步化學(xué)反應(yīng)直接得到，其優(yōu)勢(shì)在于一方面直接就可以得到表面改性微球，而不需要像現(xiàn)有絕大部分表面改性微球制備那樣必須先制得基體微球后表面改性后才能得到；另一方面在制備微球的過(guò)程中，不用加任何模板或者表面活性劑，僅僅通過(guò)單體的加入即可。這種制備方法比起現(xiàn)有的常見(jiàn)表面改性微球的制備方法而言，操作簡(jiǎn)單，環(huán)境友好，經(jīng)濟(jì)易行。


圖1是實(shí)施例1所得的含膦腈表面改性微球的場(chǎng)發(fā)射掃描電鏡照片；圖2是實(shí)施例1所得的含膦腈表面改性微球的傅立葉變換紅外譜圖；圖3是實(shí)施例1所得的含膦腈表面改性微球氮?dú)鈿夥障碌臒嶂厍€(TGA)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1在500毫升燒瓶中，將1.08克(4.32毫摩爾)4，4’-二羥基二苯砜溶于250毫升丙酮中，其中4，4’-二羥基二苯砜的濃度為0.0043克/毫升；再將0.87克(8.64毫摩爾)縛酸劑三乙胺加入到上述反應(yīng)體系中；在25℃條件下，100w超聲作用下，緩慢將30毫升濃度為0.1克/毫升的六氯環(huán)三膦腈的丙酮溶液滴加至上述體系中，反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)離心分離得到粗產(chǎn)物，用丙酮洗滌三次再用去離子水洗滌三次后于真空烘箱干燥24小時(shí)即得到含膦腈表面改性微球0.64克。
圖1是實(shí)施例1所得的含膦腈表面改性微球的場(chǎng)發(fā)射掃描電鏡照片，由照片可見(jiàn)該微球的直徑為0.8～0.9微米，比表面積為21.7米2/克。
圖2是實(shí)施例1所得的含膦腈表面改性微球的傅立葉變換紅外譜圖，圖中1150cm-1譜帶是P＝N鍵的共振吸收，1190cm-1譜帶是P-O-Ar鍵的共振吸收，1190-1和1290-1譜帶是砜基的共振吸收，3200cm-1是-OH的共振吸收，波譜分析表明其結(jié)構(gòu)為六氯環(huán)三膦腈和4，4’-二羥基二苯砜的交聯(lián)縮合結(jié)構(gòu)。
圖3是含膦腈表面改性微球在氮?dú)鈿夥罩械臒嶂厍€(TGA)，由圖知該微球氮?dú)夥障碌姆纸鉁囟葹?50℃。
實(shí)施例2在500毫升燒瓶中，將1.08克(4.32毫摩爾)4，4’-二羥基二苯砜溶于250毫升丙酮中，其中4，4’-二羥基二苯砜的濃度為0.0043克/毫升；再將0.87克(8.64毫摩爾)縛酸劑三乙胺加入到上述反應(yīng)體系中；在25℃條件下，磁力攪拌作用下，緩慢將30毫升濃度為0.1克/毫升的六氯環(huán)三膦腈的丙酮溶液滴加至上述體系中，反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)離心分離得到粗產(chǎn)物，用丙酮洗滌三次再用去離子水洗滌三次后于真空烘箱干燥24小時(shí)即得到含膦腈表面改性微球0.56克。微球直徑為1.0～1.2微米，比表面積為11.7米2/克。波譜分析表明其結(jié)構(gòu)為六氯環(huán)三膦腈和4，4’-二羥基二苯砜的交聯(lián)縮合結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例3采用實(shí)施例2所述的設(shè)備及制備過(guò)程，只是外場(chǎng)作用采用機(jī)械攪拌，得羥基改性微球0.61克。微球直徑為1.1～1.5微米，比表面積10.4米2/克。波譜分析表明其結(jié)構(gòu)為六氯環(huán)三膦腈和4，4’-二羥基二苯砜的交聯(lián)縮合結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例4采用實(shí)施例1所述的設(shè)備及制備過(guò)程，只是縛酸劑采用無(wú)水碳酸鉀，得羥基改性微球0.72克。微球直徑為0.9～1.1微米，比表面積11.4米2/克。波譜分析表明其結(jié)構(gòu)為六氯環(huán)三膦腈和4，4’-二羥基二苯砜的交聯(lián)縮合結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例5采用實(shí)施例1所述的設(shè)備及制備過(guò)程，只是反應(yīng)溫度在丙酮的回流溫度下進(jìn)行，得羥基改性微球0.75克。微球直徑為1.1～1.5微米，比表面積10.9米2/克。波譜分析表明其結(jié)構(gòu)為六氯環(huán)三膦腈和4，4’-二羥基二苯砜的交聯(lián)縮合結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例6采用實(shí)施例2所述的設(shè)備及制備過(guò)程，只是反應(yīng)溶劑為丙酮和甲苯體積比2∶1的混合溶劑，得羥基改性微球0.54克。微球直徑為0.5～0.6微米，比表面積29.8米2/克。波譜分析表明其結(jié)構(gòu)為六氯環(huán)三膦腈和4，4’-二羥基二苯砜的交聯(lián)縮合結(jié)構(gòu)。
權(quán)利要求
1，一種含膦腈表面改性微球，其特征在于其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式所示，為一種體型交聯(lián)結(jié)構(gòu) 其中微球的直徑為0.3-2.0微米，比表面積范圍在10-30米2/克。
2，根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含膦腈表面改性微球的制備方法，其特征在于制備方法如下將4，4’-二羥基二苯砜溶于有機(jī)溶液中，其中4，4’-二羥基二苯砜的濃度為0.0002～0.2克/毫升；再將縛酸劑按與4，4’-二羥基二苯砜摩爾比4∶1加入到上述反應(yīng)體系中；于室溫或者回流狀態(tài)下，機(jī)械攪拌、磁力攪拌或超聲作用下，緩慢將30毫升濃度為0.05～1.0克/毫升的六氯環(huán)三膦腈溶液滴加至上述體系中，反應(yīng)1～5小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)離心分離得到粗產(chǎn)物；用有機(jī)溶劑洗滌三次，再用去離子水洗滌三次后于真空烘箱干燥24小時(shí)即得到含膦腈表面改性微球。
3，根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種含膦腈表面改性微球的制備方法，其特征是有機(jī)溶劑為四氫呋喃，丙酮，二氧六環(huán)，乙醇，甲苯或其混合物。
4，根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種含膦腈表面改性微球的制備方法，其特征在是縛酸劑為三乙胺，吡啶，無(wú)水碳酸鉀或無(wú)水碳酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式所示的含膦腈表面改性微球及其制備方法，其中微球直徑為0.3～2.0微米，比表面積為10－30米
文檔編號(hào)C09K21/14GK101092484SQ20071004231
公開(kāi)日2007年12月26日 申請(qǐng)日期2007年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月21日
發(fā)明者朱, 黃小彬, 唐小真 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)