專利名稱：將藥物涂層應(yīng)用于手術(shù)室醫(yī)療裝置的試劑盒的制作方法
這是2003年1月22日申請(qǐng)的系列號(hào)No.10/349,457的部分繼續(xù)申請(qǐng)，在此將其引入作為參考。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及涂覆醫(yī)療裝置的方法，更特別地，涉及使用含水乳膠聚合物乳濁液浸漬涂覆具有復(fù)雜構(gòu)造或幾何結(jié)構(gòu)的醫(yī)療裝置的方法。本發(fā)明還涉及就在用于患者之前在手術(shù)室現(xiàn)場(chǎng)涂覆醫(yī)療裝置和使用新涂覆的醫(yī)療裝置對(duì)患者進(jìn)行治療干預(yù)的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及利用就在用于患者之前在手術(shù)室現(xiàn)場(chǎng)使用含水乳膠聚合物乳濁液涂覆具有復(fù)雜構(gòu)造或幾何結(jié)構(gòu)的醫(yī)療裝置和使用新浸漬涂覆的醫(yī)療裝置對(duì)患者進(jìn)行治療干預(yù)的方法。
相關(guān)技術(shù)詳述通常為開口管狀結(jié)構(gòu)的斯滕特固定模在恢復(fù)體腔功能的醫(yī)療操作中變得日益重要。目前斯滕特固定模普遍用于經(jīng)內(nèi)腔操作如恢復(fù)心臟充分血流的血管成形術(shù)。然而，斯滕特固定?？梢源碳?dǎo)致血栓形成或再狹窄的異物反應(yīng)。為了避免這些并發(fā)癥，文獻(xiàn)中提議了各種聚合斯滕特固定模涂層和組合物，同時(shí)減輕這些或其他并發(fā)癥的發(fā)病率或通過將治療化合物如溶解血栓劑傳送至內(nèi)腔來防止血栓形成或再狹窄。例如，文獻(xiàn)中已經(jīng)提議了涂覆含有溶解血栓劑如肝素的聚合物的斯滕特固定模。
通常通過用聚合物或聚合物和藥用/治療劑或藥物簡(jiǎn)單浸漬或噴霧涂覆斯滕特固定模。這些設(shè)計(jì)對(duì)于早期由金屬絲或條帶制得的開口構(gòu)造斯滕特固定模設(shè)計(jì)是可接受的。用相對(duì)低涂層重量(約4％聚合物)浸漬涂覆可以成功涂覆這樣的斯滕特固定模而沒有任何問題如過量涂層橋接，即跨過裝置構(gòu)件之間的開口間隔形成薄膜。當(dāng)涂覆較少開口構(gòu)造的更現(xiàn)代斯滕特固定模時(shí)，該橋接尤為重要。開口間隔(縫)的橋接是不理想的，因?yàn)槠淇梢杂绊懰闺毓潭５臋C(jī)械性能，如在管腔展開過程中的伸展。在延伸中橋接可能斷裂并通過在鄰近血液動(dòng)力環(huán)境中創(chuàng)造流體擾動(dòng)來提供激活血小板沉積的位點(diǎn)，或橋接膜的片可能破裂并導(dǎo)致進(jìn)一步的并發(fā)癥。開口縫的橋接還阻止了內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移，因此并發(fā)斯滕特固定模內(nèi)皮細(xì)胞包囊。橋接問題特別涉及到具有復(fù)雜構(gòu)造或設(shè)計(jì)的醫(yī)療裝置，如斯滕特固定模，其包括多個(gè)曲面。
同樣，噴霧涂覆也存在問題，在噴霧過程中損耗顯著量的噴霧且許多混入裝置的藥劑非常昂貴。此外，一些情況下，理想的是提供用高含量涂層和藥物涂覆的斯滕特固定模。高濃度涂層(約15％聚合物和添加的藥物)是獲得高藥物載荷的優(yōu)選方式。作為構(gòu)建斯滕特固定模上較厚涂層方法的多次浸漬涂層已經(jīng)描述于文獻(xiàn)中。然而，藥劑的組成和相分散影響了藥劑的持續(xù)釋放形式。此外，低濃度溶液多次浸漬涂層的應(yīng)用通常具有達(dá)到極限載荷水平的效果，因?yàn)闊o論有或無藥劑，沉積在斯滕特固定模上的溶液濃度和涂覆量之間都會(huì)達(dá)到平衡狀態(tài)。因此存在新的和改良的斯滕特固定模涂層技術(shù)的連續(xù)需要。
和涂層斯滕特固定模和其他具有復(fù)雜設(shè)計(jì)或構(gòu)造的可植入醫(yī)療裝置相關(guān)的另一潛在問題是使用基于有機(jī)的溶劑。目前，應(yīng)用來自一種或多種有機(jī)溶劑中的一種或多種聚合物溶液的聚合物涂層。這些溶劑不容許重復(fù)浸漬來構(gòu)建所需量的涂層，因?yàn)槿軇⒃偃芙庵敖n中應(yīng)用的涂層。因此，利用旋轉(zhuǎn)或噴霧涂層技術(shù)。然而，如上所述，這種涂層方法可能導(dǎo)致顯著量的材料損耗。
利用有機(jī)溶劑的噴霧涂層通常包括將聚合物和治療劑或藥劑溶解于有機(jī)溶劑中。聚合物和治療劑可以同時(shí)或不同時(shí)間溶解，例如，在涂層之前添加治療劑是有利的，由于藥劑的貨架期短。特定治療劑可以溶解于有機(jī)溶劑中而其他的則不可以。例如，雷帕霉素可以和聚(1，1-二氟乙烯)共六氟丙烯混合并溶解于甲基乙基酮(MEK)和二甲基乙酰胺(DMAC)混合物中來用作斯滕特固定模的涂層以防止或充分最小化再狹窄。水基治療劑不溶解于有機(jī)溶劑中，盡管可能在有機(jī)溶劑聚合物乳濁液中分散成非常細(xì)的粉末形式的治療劑。因此，所有類治療劑不可全用于可植入醫(yī)療裝置上的局部傳送應(yīng)用。
此外，由于其潛在的可燃性或易燃性，難以一起使用有機(jī)溶劑。
因此，存在需要安全、有效、經(jīng)濟(jì)的涂覆醫(yī)療裝置的涂層方法，用于寬范圍的聚合物和治療藥物、藥劑和/或化合物。
此外，如本領(lǐng)域公知的，用聚合物和治療藥物、藥劑或化合物涂覆的醫(yī)療裝置的制造、處理和使用方法，非常費(fèi)時(shí)、勞動(dòng)強(qiáng)度大和成本高。
用聚合物和治療藥物、藥劑和/或化合物涂覆的醫(yī)療裝置的制造、處理和使用方法的一個(gè)已知實(shí)例可以在斯滕特固定模和斯滕特固定模傳送系統(tǒng)(SDS)如導(dǎo)管相關(guān)的那些方法中發(fā)現(xiàn)。圖3很好地描繪了目前已知的方法，概括地標(biāo)明為50，用于制造、處理和使用藥物涂覆的斯滕特固定模和相關(guān)的SDS。如所示，已知方法50包括數(shù)個(gè)復(fù)雜的和分開的步驟，其總體上是勞動(dòng)強(qiáng)度大、費(fèi)時(shí)和成本高的。
斯滕特固定模制造52是與分開的傳送裝置(導(dǎo)管)制造53一同進(jìn)行的。斯滕特固定模制造52后的步驟是斯滕特固定模涂覆步驟54。斯滕特固定模涂覆54通常由用聚合物和治療藥物、藥劑和/或化合物涂覆斯滕特固定模組成。還公知的是斯滕特固定模涂覆54是整個(gè)方法50中的重要步驟。斯滕特固定模涂覆后，將導(dǎo)管和斯滕特固定模集合在一個(gè)位置用于將斯滕特固定模裝配于導(dǎo)管56上來形成SDS。裝配56后，將SDS包裝58并將包裝的SDS接受滅菌60。滅菌60后，將SDS運(yùn)送至消費(fèi)者62。運(yùn)送62至消費(fèi)者或最終用戶，即醫(yī)院、導(dǎo)管插入術(shù)實(shí)驗(yàn)室、臨床等，根據(jù)環(huán)境通常需要數(shù)天至數(shù)周，尤其是患者實(shí)際使用SDS之前代理經(jīng)營(yíng)等待和保存的時(shí)間。在這種情況下，患者的實(shí)際使用是導(dǎo)管插入術(shù)過程64，其中SDS用于患者并將斯滕特固定模靜脈內(nèi)傳送至患者體內(nèi)需要藥物涂覆的斯滕特固定模治療的部位。
因此，迄今，不存在解決現(xiàn)有方法50相關(guān)的已知缺點(diǎn)的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明克服了涂覆醫(yī)療裝置相關(guān)的缺陷，如上簡(jiǎn)述，在浸漬涂覆方法中利用聚合物的含水乳膠乳濁液和治療藥物、藥劑和/或化合物。
根據(jù)一方面，本發(fā)明涉及涂覆醫(yī)療裝置的方法。該方法包括步驟制備含水乳膠聚合物乳濁液、將醫(yī)療裝置浸漬于含水乳膠聚合物乳濁液中、將醫(yī)療裝置上的含水乳膠聚合物乳濁液干燥，和重復(fù)浸漬和干燥步驟直至含水乳膠聚合物乳濁液涂層達(dá)到預(yù)定的厚度。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及涂覆醫(yī)療裝置的方法。該方法包括步驟制備含水乳膠聚合物乳濁液，將治療劑量的至少一種藥物、藥劑和/或化合物加入含水乳膠聚合物乳濁液中用于治療預(yù)定的病癥，將醫(yī)療裝置浸漬于包括至少一種藥物，藥劑和/或化合物的含水乳膠聚合物乳濁液中，將醫(yī)療裝置上的包括至少一種藥物、藥劑和/或化合物的含水乳膠聚合物乳濁液干燥來形成涂層，和重復(fù)浸漬和干燥步驟直至包括至少一種藥物、藥劑和/或化合物的含水乳膠聚合物乳濁液涂層達(dá)到預(yù)定的厚度。
根據(jù)本發(fā)明的將醫(yī)療裝置浸漬于包括或不包括治療藥物、藥劑和/或化合物的含水乳膠聚合物乳濁液中的涂覆方法，提供了安全、有效和經(jīng)濟(jì)的涂覆簡(jiǎn)單或復(fù)雜構(gòu)造或設(shè)計(jì)的醫(yī)療裝置的方法。該浸漬涂覆方法包括從任何量的生物相容單體制備含水乳膠聚合乳濁液，如果需要治療特定病癥將治療劑量的藥物、藥劑和/或化合物加入聚合物乳濁液中，將醫(yī)療裝置浸漬于包括任何加入的藥物、藥劑和/或化合物的乳濁液中，使聚合物乳濁液在醫(yī)療裝置上干燥，因此在其上形成涂層，并重復(fù)浸漬和干燥步驟直至獲得所需的涂層厚度。藥物、藥劑和/或化合物可以以固體或溶液加入乳濁液中。通過使水分蒸發(fā)或利用干燥設(shè)備如風(fēng)扇或真空干燥/冷凍干燥來干燥醫(yī)療裝置。
根據(jù)本發(fā)明的方法最小化了浪費(fèi)。由于噴濺現(xiàn)象，醫(yī)療裝置的噴霧涂層導(dǎo)致浪費(fèi)。該浪費(fèi)導(dǎo)致顯著的材料和金錢損耗，尤其是如果使用了藥物、藥劑和/或化合物。還可以利用含水乳膠聚合物乳濁液浸漬涂覆方法來獲得所需的涂層厚度。在基于有機(jī)溶劑的聚合乳濁液，重復(fù)浸漬溶解了之前涂覆的涂層。本發(fā)明的含水乳膠聚合物乳濁液能夠多次浸漬而不溶解之前浸漬步驟中涂覆的材料并因此構(gòu)建了所需重量或厚度的涂層。此外，由于含水乳膠聚合物乳濁液基本上較少在醫(yī)療裝置構(gòu)件之間橋接縫隙，所以可以更有效地涂覆具有復(fù)雜構(gòu)造或幾何結(jié)構(gòu)的醫(yī)療裝置。
根據(jù)本發(fā)明的方法對(duì)于實(shí)施是安全的。使用水基乳濁液更安全，因?yàn)榇嬖谳^少機(jī)會(huì)著火或爆炸。此外，從處理遠(yuǎn)景看更安全。有機(jī)基溶劑聚合物乳濁液的處理必須根據(jù)嚴(yán)格的環(huán)境準(zhǔn)則來進(jìn)行，而水基聚合物乳濁液更容易處理。
本發(fā)明還涉及就在患者使用醫(yī)療裝置之前在臨床現(xiàn)場(chǎng)定制醫(yī)療裝置涂層的方法。本發(fā)明還涉及就在患者使用醫(yī)療裝置之前在臨床現(xiàn)場(chǎng)直接為個(gè)體患者定制涂層和涂覆醫(yī)療裝置藥物裝載的試劑盒。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，試劑盒包括一種或多種以下成分含水乳膠聚合物乳濁液；用于治療預(yù)定癥狀的治療劑量的至少一種藥物、藥劑和/或化合物；斯滕特固定模；和導(dǎo)管。
附圖簡(jiǎn)述從以下本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的更特別描述，本發(fā)明前述的和其他的特征和優(yōu)點(diǎn)將更清楚，如附圖所示

圖1是根據(jù)本發(fā)明涂覆醫(yī)療裝置方法的流程圖。
圖2是伸展之前沿著斯滕特固定模(末端未顯示)長(zhǎng)度的視圖，顯示了斯滕特固定模的外表面和特征性條帶模式。
圖3是現(xiàn)有技術(shù)中斯滕特固定模傳送系統(tǒng)的制造、處理和使用方法的流程圖。
圖4是根據(jù)本發(fā)明在臨床現(xiàn)場(chǎng)和定制涂層方法一起使用的斯滕特固定模傳送系統(tǒng)的部分透視圖；和圖5是根據(jù)本發(fā)明在臨床現(xiàn)場(chǎng)制造、處理和使用醫(yī)療裝置如斯滕特固定模傳送系統(tǒng)的方法的流程圖，包括定制涂層方法。
優(yōu)選實(shí)施方案詳述可以使用藥物/藥物組合物的局部傳送來治療各種使用任何數(shù)量醫(yī)療裝置的病癥，或提高醫(yī)療裝置的功能和/或壽命。例如，白內(nèi)障手術(shù)后放置來恢復(fù)視力的眼內(nèi)晶狀體通常受到第二次白內(nèi)障形成的危害。后者通常是細(xì)胞在晶狀體表面上生長(zhǎng)過度的結(jié)果，通過組合藥物和裝置可以有力地使其最小化。由于裝置之中、之上和周圍的組織生長(zhǎng)或蛋白類物質(zhì)累積而通常失敗的他醫(yī)療裝置，如用于腦積水的分流管、透析移植物、結(jié)腸造口術(shù)袋連接裝置、耳引流管、用于起搏器的導(dǎo)程和可植入除纖顫器也可以從裝置-藥物組合方法中獲益。用于提高組織或器官結(jié)構(gòu)和功能的裝置當(dāng)和合適的藥劑組合時(shí)也可以顯示出益處。例如，通過和藥劑如成骨蛋白組合可以獲得整形裝置血管形成的改善來提高植入裝置的穩(wěn)定性。同樣，使用該藥物-裝置組合方法，其他外科裝置、縫合線、U形釘、吻合裝置、脊椎盤、骨釘、縫合抗基、止血屏障、夾鉗、螺釘、板、小夾、血管植入物/組織粘著和密封劑、組織支架、各種敷料、骨替代品、腔內(nèi)裝置，和血管支架也提供了提高的對(duì)患者的益處。實(shí)質(zhì)上，可以以一些方式用藥物或藥物組合涂覆任何類型的醫(yī)療裝置，其提高了單獨(dú)使用裝置或藥劑的治療。
除了各種醫(yī)療裝置，這些裝置上的涂層也可以用來傳送治療劑和藥劑，包括抗增生/抗有絲分裂劑包括天然產(chǎn)物如長(zhǎng)春花屬生物堿(即，長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿，和長(zhǎng)春瑞濱)、紫杉酚，epidipodophyllotoxin(即足葉乙甙、替尼泊甙)，抗生素(更生霉素(放線菌素D)、柔紅霉素、阿霉素、黃膽素)，蒽環(huán)類抗生素，米托蒽醌，博來霉素，普卡霉素(光輝霉素)和絲裂霉素，酶(L-天門冬酰胺酶，其系統(tǒng)代謝L-天冬酰胺并使細(xì)胞喪失合成自有天冬酰胺的能力)；抗血小板劑如G(GP)IIb/IIIa抑制劑和玻連蛋白受體拮抗劑；抗增生/抗有絲分裂烷化劑如氮芥(二氯甲基二乙胺、環(huán)磷酰胺和類似物、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥)，氯丙啶和甲基三聚氰胺(六甲基三聚氰胺和噻替派)，烷基磺酸鹽白消安，亞硝基脲(卡氮芥(BCNU)和類似物，鏈脲霉素)、trazene-dacarbazinine(DTIC)；抗增生/抗有絲分裂抗代謝物如葉酸類似物(氨甲喋呤)，嘧啶類似物(氟尿嘧啶、氟尿苷，和阿糖胞苷)，嘌呤類似物和相關(guān)抑制劑(樂疾寧，硫鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷{(diào)克拉屈濱})；鉑配位復(fù)合物(順鉑、卡波鉑)，甲基芐肼，羥基脲，米托坦，氨魯米特；激素(即，雌激素)；抗凝血藥(肝素、合成肝素鹽和其他凝血酶抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(如組織血纖維蛋白溶酶原激活劑、鏈激酶和尿激酶)，阿斯匹林，潘生丁，噻氯匹定，阿昔單抗；抗遷移劑；抗分泌劑(breveldin)；抗炎劑如腎上腺皮質(zhì)激素(氫化可的松、可的松、氟氫可的松、強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、6α-甲基強(qiáng)的松龍、氟羥強(qiáng)的松龍、倍他米松，和地塞米松)，非類固醇藥劑(水楊酸衍生物，即阿斯匹林；對(duì)氨基苯酚衍生物即acetominophen；吲哚和茚醋酸(消炎痛、舒林酸，和etodalac)，雜芳基醋酸(托美汀、雙氯芬酸，和痛力克)，芳基丙酸(布洛芬及衍生物)，鄰氨基苯甲酸(甲滅酸，和甲氯滅酸)，烯醇酸(吡羅昔康、替諾昔康、苯基保泰松，和oxyphenthatrazone)，萘丁美酮，金化合物(金諾芬、金硫葡糖、硫代蘋果酸金鈉)；免疫抑制劑(環(huán)孢霉素、他克莫司(FK-506)、西羅莫司(雷帕霉素)、咪唑硫嘌呤、霉酚酸酯)；生成血管藥血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)；血管緊張素受體阻斷劑；氧化氮供體；反義寡核苷酸及其重組物；細(xì)胞周期抑制劑，mTOR抑制劑，和生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶抑制劑；retenoid；細(xì)胞周期蛋白/CDK抑制劑；HMG輔酶還原酶抑制劑(他汀)；和蛋白酶抑制劑。
本發(fā)明涉及用包括或不包括治療藥物、藥劑和/或化合物的含水乳膠(包括天然橡膠、合成橡膠和通過乳濁液聚合作用制得的乙烯基聚合物的穩(wěn)定水分散體)聚合物乳濁液浸漬涂覆醫(yī)療裝置的方法。使用浸漬涂層的方法中，和噴霧方法相比較，最小化了浪費(fèi)。還有，通過使用含水乳膠聚合物乳濁液，可以重復(fù)浸漬涂層方法直至獲得所需的涂層厚度。換句話說，可以獲得對(duì)重量和涂層厚度的較大控制。此外，如上所述由于含水乳膠聚合乳濁液在醫(yī)療裝置構(gòu)件之間基本上較少形成橋接縫隙，可以更有效地涂覆具有復(fù)雜構(gòu)造或幾何結(jié)構(gòu)的醫(yī)療裝置，例如，斯滕特固定模。
參照?qǐng)D1，圖解了涂覆醫(yī)療裝置方法的流程圖100。該浸漬涂覆方法包括制備含水乳膠聚合物乳濁液102，如果需要將治療劑量的藥物、藥劑和/或化合物加入聚合乳濁液中104，將醫(yī)療裝置浸漬于聚合物乳濁液中106，使聚合物乳濁液在醫(yī)療裝置上干燥108，測(cè)定涂層是否是所需的厚度110，并重復(fù)步驟106至110直至獲得所需的涂層厚度。通常，涂層厚度為約4微米至約100微米，優(yōu)選約4微米至約15微米。
盡管根據(jù)本發(fā)明可以使用任何數(shù)量的生物相容聚合物，示例性含水乳膠聚合物乳濁液是由兩個(gè)單體，1，1-二氟乙烯和六氟丙烯，形成的。將這些單體的每個(gè)在大氣壓下氣化；因此，在聚合過程中將聚合反應(yīng)器加壓至約550psi至約1800psi的壓力，其中單體是液態(tài)或液相?？梢酝瑫r(shí)或不同時(shí)間將液態(tài)的單體加入水中。以預(yù)定的重量比將單體加入水中。單體和水的比例為約5∶95至約35∶65，優(yōu)選約25∶75。
聚合作用通?；旧闲纬珊蟹磻?yīng)性中間體或單體的重復(fù)結(jié)構(gòu)單元的高分子量化合物?？梢允褂闷鹗嘉飦黹_始聚合過程。由于這是水基聚合物，可以使用任何數(shù)量的水溶性起始物，包括過氧化氫或部分水溶性過氧化物和偶氮化合物。示例性實(shí)施方案中，將過硫酸銨加入水和單體混合物中作為起始物。水基起始物在聚合反應(yīng)器控制的升高溫度的水中離解來形成自由基。然后自由基通過和單體分子反應(yīng)開始聚合作用形成新的自由基，其然后繼續(xù)聚合過程直至單體消耗。
表面活性劑保持分子懸浮并防止乳濁液成分的聚集。實(shí)質(zhì)上，表面活性劑起乳化劑的作用。進(jìn)行聚合過程而不使用表面活性劑是可能的。如果不使用表面活性劑，聚合物鏈末端的起始物殘基作為穩(wěn)定劑來防止聚合物絮凝，即，聚集。如果使用表面活性劑，可以使用任何數(shù)量的化合物。示例性實(shí)施方案中，使用氟化表面活性劑的混合物，F(xiàn)luoradFC-26和ZonylTBS。在示例性實(shí)施方案中使用氟化表面活性劑，因?yàn)樗鼈兒头瘑误w的兼容性。通過在作為聚合物起始位點(diǎn)的含水介質(zhì)中形成微團(tuán)或富含表面活性劑區(qū)域，表面活性劑發(fā)揮作用。隨著聚合物顆粒的生長(zhǎng)，表面活性劑移動(dòng)至聚合物顆粒的外部，其疏水(對(duì)水缺少親和性)末端和聚合物連接和親水(對(duì)水強(qiáng)烈親和性)末端延伸入含水介質(zhì)或水中。該作用易于穩(wěn)定聚合物顆粒，從而防止它們碰撞和絮凝。
在整個(gè)聚合過程中經(jīng)常攪拌水、單體、起始物和表面活性劑的組合?？梢允褂萌魏魏线m方式來攪動(dòng)或攪拌聚合反應(yīng)器中的混合物。聚合過程的時(shí)間約為2小時(shí)至約20小時(shí)。根據(jù)所需的轉(zhuǎn)化水平、起始物濃度和溫度，聚合過程或反應(yīng)時(shí)間通常約為7小時(shí)。在約75℃至110℃進(jìn)行聚合反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間的長(zhǎng)度決定了最終聚合物中的單體比例。
為了提高聚合物的純度，在聚合反應(yīng)器中使用氮?dú)鈱?。將氮?dú)獗萌敕磻?yīng)室中，以便排除盡可能多的氧氣，使得盡可能少的氧氣混入聚合物中。將聚合反應(yīng)器加壓至約550psi至約1800psi，對(duì)于該目的可以使用氮?dú)鈱印?br> 一旦達(dá)到所需的反應(yīng)時(shí)間，將聚合反應(yīng)器中的內(nèi)容物冷卻至大氣壓并將關(guān)閉的反應(yīng)器系統(tǒng)排氣至大氣壓。聚合反應(yīng)器的排氣從反應(yīng)器中排除了氮?dú)獠⒃谠撨^程中除去了任何單體殘余物。存在單體殘余物是因?yàn)?00％轉(zhuǎn)化成聚合物難以達(dá)到。一旦完成排氣后，聚合反應(yīng)器含有可以用來涂覆醫(yī)療裝置的含水乳膠聚合物乳濁液。
可以只在聚(1，1-二氟乙烯)/六氟丙烯含水乳膠聚合物乳濁液中或一種或多種治療藥物、藥劑和/或化合物和聚合物乳濁液的混合物或分散體中浸漬涂覆醫(yī)療裝置。任何數(shù)量治療劑量的藥物、藥劑和/或化合物，可以混合于或分散于聚合物乳濁液中。藥物、藥劑和/或化合物可以是固態(tài)或液態(tài)。藥物、藥劑和/或化合物可以是溶于水的，例如，肝素，或不溶于水的，例如，雷帕霉素，隨后將詳細(xì)討論。如果藥物、藥劑和/或化合物不溶于含水乳膠聚合物乳濁液中，可以通過使用任何數(shù)量的公知分散技術(shù)將其分散于整個(gè)聚合物乳濁液中。
將如上所述的醫(yī)療裝置浸漬于含有或不含有藥物、藥劑和/或化合物的含水乳膠聚合物乳濁液中。然后將醫(yī)療裝置從聚合物乳濁液取出，其中將水蒸發(fā)而保留的形成乳濁液的微粒在醫(yī)療裝置表面而不在裝置部件之間的縫隙內(nèi)形成涂層。如上所述，使用風(fēng)扇、加熱器、鼓風(fēng)機(jī)等等幫助干燥醫(yī)療裝置或通過凍干或真空干燥技術(shù)等等。一旦醫(yī)療裝置“干燥”了，就可以使用任何數(shù)量的測(cè)量技術(shù)來測(cè)定涂層厚度。如果需要較厚的涂層，可以將醫(yī)療裝置重復(fù)浸漬和干燥直至獲得所需的厚度。連續(xù)浸漬時(shí)，乳濁液的水部分不會(huì)再溶解醫(yī)療裝置表面干燥的聚合物。換句話說，重復(fù)浸漬不會(huì)導(dǎo)致微粒物質(zhì)重分散于水中。當(dāng)使用有機(jī)溶劑時(shí)，如上所述，不可能成功使用重復(fù)浸漬。
本發(fā)明的浸漬涂覆方法在涂覆斯滕特固定模和/或SDS中特別有用。冠狀斯滕特固定模可以用來有效地防止氣囊血管成形術(shù)后的血管收縮。然而，由于斯滕特固定模防止了至少部分的再狹窄過程，防止平滑肌細(xì)胞增生的藥物、藥劑和/或化合物的組合通過多種機(jī)制減少了炎癥和聚沉或防止了平滑肌細(xì)胞增生，和斯滕特固定模結(jié)合減少炎癥和減少聚沉可以提供血管成形術(shù)后再狹窄的最有效治療。全身使用藥物、藥劑和/或化合物結(jié)合相同和不同藥物、藥劑和/或化合物的局部遞送還提供了有益的治療選擇。
來自斯滕特固定模的藥物/藥物組合物的局部傳送具有以下優(yōu)點(diǎn)即，通過斯滕特固定模的支架作用防止了血管反沖和重塑和防止了新內(nèi)膜多個(gè)成分的增生或再狹窄以及減少了炎癥和血栓形成。該斯滕特固定模固定的冠狀動(dòng)脈的藥物、藥劑或化合物的局部施用還可以具有其他治療效果。例如，使用局部傳送可以獲得藥物、藥劑或化合物較高的組織濃度，優(yōu)于全身給藥。此外，使用局部傳送可以獲得優(yōu)于全身傳送的降低的全身毒性而維持較高的組織濃度。還利用勝于全身給藥的斯滕特固定模局部傳送，單個(gè)方法就可以滿足更好的患者順應(yīng)性。組合藥物、藥劑和/或化合物治療的其他好處是減少每個(gè)治療藥物、藥劑，和/或化合物的劑量，因此限制其毒性，而仍然能降低再狹窄、炎癥和血栓形成。因此基于斯滕特固定模的局部治療提高抗再狹窄、抗炎癥、抗血栓形成藥物、藥劑或化合物的治療率(有效性/毒性)的方式。
經(jīng)皮膚經(jīng)內(nèi)腔冠狀血管成形術(shù)后所用的斯滕特固定模存在不同多重性。盡管根據(jù)本發(fā)明可以使用任何數(shù)量的斯滕特固定模，為了簡(jiǎn)單，本發(fā)明示例性實(shí)施方案中描述了一個(gè)斯滕特固定模。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到由任何數(shù)量材料構(gòu)成的任何數(shù)量斯滕特固定模，可以和本發(fā)明結(jié)合使用。此外，如上所述，可以使用其他醫(yī)療裝置。
通常斯滕特固定模用作留在導(dǎo)管內(nèi)腔的管狀結(jié)構(gòu)來減輕梗阻。通常，將斯滕特固定模以未展開形式插入內(nèi)腔，然后自主展開，或在原位第二個(gè)裝置的幫助下展開。展開的典型方法通過使用裝配導(dǎo)管的血管成形術(shù)氣囊來產(chǎn)生，氣囊在狹窄的血管或體通路中膨脹，以便剪切和破壞血管壁成分相關(guān)的梗阻并獲得擴(kuò)張的內(nèi)腔。
圖2說明了示例性斯滕特固定模200，其可以用于根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案。可擴(kuò)展圓柱斯滕特固定模200包括用于放置血管/導(dǎo)管或內(nèi)腔的有孔結(jié)構(gòu)來保持血管、導(dǎo)管或內(nèi)腔張開，更特別地用于防止血管成形術(shù)后的動(dòng)脈部分再狹窄。斯滕特固定模200可以圓周狀展開并維持展開的構(gòu)造，其是圓周狀或放射狀固定的。斯滕特固定模200是軸向可彎曲的，當(dāng)在條帶彎曲時(shí)，斯滕特固定模200避免了任何外部的突出組成部分。
斯滕特固定模200通常包括第一和第二末端以及它們之間的中間部分。斯滕特固定模200具有縱軸并包括多個(gè)縱向排列的條帶202，其中每個(gè)條帶202限定了沿著和縱軸平行直線部分的連續(xù)波紋。多個(gè)圓周排列的連接204維持條帶202于基本上管狀結(jié)構(gòu)。實(shí)際上，每個(gè)縱向排列的條帶202在多個(gè)周期位置通過短的圓周排列的連接204和鄰近的條帶202連接。中間部分和每個(gè)條帶202相關(guān)的波紋具有接近相同的基礎(chǔ)螺旋頻率，將條帶202這樣排列使得與其相關(guān)的波紋通常被定位與另一個(gè)同相。如圖所示，每個(gè)縱向排列的條帶202在和鄰近條帶202連接之前通過約兩個(gè)環(huán)成波紋狀。
使用任何數(shù)量的方法裝配斯滕特固定模200。例如，可以從中空的或成型的不銹鋼管裝配斯滕特固定模200，可以使用激光、放電磨銑、化學(xué)蝕刻或其他方式來機(jī)械加工不銹鋼管。以未展開形式將斯滕特固定模200插入體內(nèi)并放置于所需部位。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，通過氣囊導(dǎo)管使其在血管中展開，其中斯滕特固定模200的最終直徑是所用氣囊導(dǎo)管直徑的函數(shù)。
可以認(rèn)識(shí)到根據(jù)本發(fā)明的斯滕特固定模200可以具體表現(xiàn)為形狀記憶材料，包括，例如，鎳和鈦的合適合金或不銹鋼。不銹鋼形成的結(jié)構(gòu)可以通過以預(yù)定的方式構(gòu)造不銹鋼制成自展開，例如通過將其彎曲成麻花狀構(gòu)造。該實(shí)施方案中，形成斯滕特固定模200后可以壓制使得占據(jù)的空間足夠小以致可以通過插入方式插入血管或其他組織中，其中插入方式包括合適的導(dǎo)管，或彈性桿。從導(dǎo)管中顯露出來時(shí)，可以構(gòu)建斯滕特固定模200展開成所需構(gòu)造，其中展開是自動(dòng)的或通過壓力、溫度或電刺激改變引發(fā)的。
本發(fā)明還包括就在用于治療患者之前在臨床環(huán)境如醫(yī)院、手術(shù)室、臨床或?qū)Ч懿迦胄g(shù)實(shí)驗(yàn)室等等現(xiàn)場(chǎng)將上述含水乳膠聚合物乳濁液和任何數(shù)量治療劑量的藥物、藥劑和/或化合物直接用于斯滕特固定模200上和/或?qū)Ч?00上(圖4)的方法。如在此所定義的，術(shù)語“臨床現(xiàn)場(chǎng)”意思是用于患者治療的任何位置，如醫(yī)院、手術(shù)室、臨床或?qū)Ч苄纬蓪?shí)驗(yàn)室等等，且貫穿該公開的目的所有這些術(shù)語具有相同的意思并可以交替使用。
圖4顯示斯滕特固定模200裝載于導(dǎo)管300上的SDS。如圖4所示，導(dǎo)管300具有到達(dá)末梢尖315的末端310。導(dǎo)管300包括延伸至末梢尖315的內(nèi)套320。將可展開的構(gòu)件330，如膨脹氣囊，固定于導(dǎo)管300末端310上的內(nèi)套320。如本領(lǐng)域公知的，如通過液壓或氣壓流體膨脹展開可展開構(gòu)件330，且從壓縮或封閉構(gòu)造展開成打開或伸展的構(gòu)造。通過閉合可展開構(gòu)件330上的斯滕特固定模200，使斯滕特固定模200緊靠在導(dǎo)管300的末端310和內(nèi)套320上，如圖4最佳所示的，由此形成SDS。必須注意可展開構(gòu)件330是任選特征，可以不是自我展開材料制得的斯滕特固定模200的SDS的一部分。
因此斯滕特固定模200緊靠導(dǎo)管300直至患者導(dǎo)管插入術(shù)和需要展開時(shí)。由聚合物材料如聚乙烯構(gòu)成的外套340，用做導(dǎo)管末端310的覆蓋物和用作保護(hù)緊靠導(dǎo)管末端310的斯滕特固定模200的其他保護(hù)形式。外套340可以從導(dǎo)管末端310移動(dòng)放置或移動(dòng)排列，以便提供如上所述的保護(hù)以及斯滕特固定模200在所需放置斯滕特固定模200位置的無阻礙展開?？梢苿?dòng)外套340也是SDS的任選特征，對(duì)那些氣囊可展開的斯滕特固定模的斯滕特固定模200可能是不需要的。
就在用于治療患者之前在臨床環(huán)境即醫(yī)院、手術(shù)室、臨床或?qū)Ч懿迦胄g(shù)實(shí)驗(yàn)室等等的現(xiàn)場(chǎng)用上述含水乳膠聚合物乳濁液和任何數(shù)量的治療劑量藥物、藥劑和/或化合物涂覆斯滕特固定模200和傳送系統(tǒng)(導(dǎo)管)300(圖4所示的SDS)。
已經(jīng)表明雷帕霉素顯著降低了再狹窄。雷帕霉素是通過吸水鏈霉菌產(chǎn)生的大環(huán)三烯抗生素，如美國(guó)專利No.3,929,992中描述的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)雷帕霉素抑制體內(nèi)血管平滑肌細(xì)胞的增生。因此，可以使用雷帕霉素治療哺乳動(dòng)物的內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增生、再狹窄，和血管閉塞，尤其是生物或機(jī)械介導(dǎo)血管損傷后的，或在預(yù)先安排哺乳動(dòng)物遭受這樣的血管損傷的情況下。雷帕霉素發(fā)揮抑制平滑肌細(xì)胞增生的作用，且不影響血管壁再次內(nèi)皮化。
雷帕霉素通過對(duì)抗響應(yīng)促有絲分裂信號(hào)的平滑肌增生而降低了血管增生，該促有絲分裂信號(hào)是在血管成形術(shù)誘導(dǎo)的損傷中釋放的。相信雷帕霉素作用的主要機(jī)理是抑制了細(xì)胞周期G1后期生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子介導(dǎo)的平滑肌增生。然而，還知道當(dāng)全身給藥時(shí)雷帕霉素防止了T細(xì)胞增殖和分化。這是其免疫抑制活性及其防止移植排斥能力的基礎(chǔ)。
如在此所用的，雷帕霉素包括雷帕霉素和結(jié)合FKBP12和其他免疫親和素并具有和雷帕霉素相同的藥物特性包括TOR抑制的所有類似物、衍生物和同源物。
盡管通過全身使用可以獲得雷帕霉素的抗增殖效果，通過化合物的局部傳送可以獲得更優(yōu)的效果。實(shí)際上，雷帕霉素在鄰近化合物的組織中作用，隨著傳送距離的增加效果減小。為了利用該效果，希望將雷帕霉素直接接觸內(nèi)腔壁。因此，優(yōu)選實(shí)施方案中，將雷帕霉素?fù)皆谒闺毓潭；蚱洳糠值谋砻嫔?。?shí)際上，優(yōu)選將雷帕霉素?fù)饺雸D2所示的斯滕特固定模200中，其中斯滕特固定模200和內(nèi)腔壁接觸。
可以以多種方式將雷帕霉素?fù)皆诨蚋街谒闺毓潭Ｉ稀Ｊ纠詫?shí)施方案中，將雷帕霉素直接摻入聚合物基質(zhì)中，使用上述方法浸漬涂覆斯滕特固定模200和/或載有斯滕特固定模200的導(dǎo)管300的末端310。隨著時(shí)間雷帕霉素從聚合物基質(zhì)中洗提出來并進(jìn)入周圍的組織。優(yōu)選雷帕霉素在斯滕特固定模上保留至少3天至約6個(gè)月，更優(yōu)選為7至30天。
如上所述，跨過醫(yī)療裝置結(jié)構(gòu)構(gòu)件之間開口間隔的膜形成或橋接是浸漬涂層方法中尤為關(guān)心的。復(fù)雜的形狀或幾何構(gòu)造易于形成橋接。例如，斯滕特固定模設(shè)計(jì)中的曲率易于促進(jìn)膜的形成。斯滕特固定模中開口間隔的膜形成可能導(dǎo)致潛在的問題，包括在斯滕特固定模展開過程中抑制生長(zhǎng)中的組織和栓塞形成物質(zhì)的釋放。水具有大的表面張力且不容易形成橋接膜。因此，本發(fā)明的含水乳膠聚合物乳濁液在浸漬涂層方法中顯著較少可能地形成橋接膜。
此外，根據(jù)本發(fā)明的涂覆醫(yī)療裝置方法還特別用于在治療患者的臨床現(xiàn)場(chǎng)直接定制涂層的方法。如圖5的最佳顯示，根據(jù)本發(fā)明的方法，通常命名為90，包括無涂覆醫(yī)療裝置的標(biāo)準(zhǔn)制造92，該實(shí)施例中，為SDS。無涂覆的SDS標(biāo)準(zhǔn)制造92后，將SDS直接運(yùn)送至臨床現(xiàn)場(chǎng)的消費(fèi)者94，其中使用之前概述的方法100在醫(yī)生或衛(wèi)生護(hù)理提供者的指導(dǎo)下，醫(yī)生或衛(wèi)生護(hù)理提供者根據(jù)涂層厚度和治療藥物裝載定制涂覆SDS。就在用SDS干預(yù)患者112即導(dǎo)管插入術(shù)和對(duì)患者使用藥物涂覆的斯滕特固定模200和/或SDS治療之前在臨床現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行涂層方法100。對(duì)于圖5中概述的本發(fā)明方法，根據(jù)本發(fā)明含水乳膠聚合物乳濁液和一種或多種治療藥物、藥劑和/或化合物的混合物或分散體在使用前優(yōu)選保持無菌狀態(tài)，分開地或在一起。任何數(shù)量的治療劑量藥物、藥劑和/或化合物可以混合于或分散于聚合物乳濁液中。
圖5中所示的患者定制涂層方法可以單獨(dú)使用斯滕特固定模200，其中就在用于患者之前在臨床現(xiàn)場(chǎng)從導(dǎo)管300中取出斯滕特固定模200，例如通過從導(dǎo)管300除去可移動(dòng)外套340并根據(jù)圖1所示和以上概述的涂層方法涂覆分開的斯滕特固定模200。因此，SDS自身可以用根據(jù)本發(fā)明的浸漬涂層方法來涂覆，通過在醫(yī)生指導(dǎo)下將導(dǎo)管300的外套340回縮并將涂層應(yīng)用于導(dǎo)管300末端310的斯滕特固定模200上達(dá)到所需的涂層厚度和藥物裝載量。通過任何可接受的技術(shù)控制藥物裝載如通過在根據(jù)本發(fā)明的浸漬涂覆方法之前或之后測(cè)定斯滕特固定模200和/或?qū)Ч?00的重量，或就在斯滕特固定模200和/或?qū)Ч?00直接浸漬涂覆于容器之前或之后，測(cè)定含有無菌藥物聚合物組合(可任意處置的)的膠囊的重量。一些例子中，理想的還可以浸漬涂覆導(dǎo)管300的整個(gè)末端310，使得末梢尖315、末端310和斯滕特固定模200在相同涂層步驟中浸漬涂覆。此外，還有對(duì)于醫(yī)生理想的是浸漬涂覆可展開構(gòu)件(氣囊)330而不是斯滕特固定模200并且單獨(dú)使用涂覆的氣囊330來將藥物和/或藥物聚合物組合物傳送至待治療的血管壁直接治療患者。
本發(fā)明還涉及試劑盒，該試劑盒用于就在治療患者之前在臨床環(huán)境即醫(yī)院、手術(shù)室、臨床或?qū)Ч懿迦胄g(shù)實(shí)驗(yàn)室等等現(xiàn)場(chǎng)使用含有上述含水乳膠聚合物乳濁液，和任何數(shù)量的治療劑量藥物、藥劑和/或化合物的涂層定制涂覆包括其部件的醫(yī)療裝置和系統(tǒng)。雷帕霉素是特別用于本發(fā)明患者現(xiàn)場(chǎng)定制涂層試劑盒的一種藥物。
根據(jù)本發(fā)明的定制試劑盒包括一個(gè)或多個(gè)下列組分含水乳膠聚合物乳濁液，斯滕特固定模200，斯滕特固定模傳送系統(tǒng)或?qū)Ч?00。根據(jù)本發(fā)明的試劑盒允許醫(yī)生或衛(wèi)生護(hù)理提供者定制試劑盒一個(gè)或多個(gè)組分上的涂層和藥物裝載量，以便適于每個(gè)單獨(dú)患者的特定治療需要。
盡管相信所示和所述的是最實(shí)際的和優(yōu)選的實(shí)施方案，清楚的是所述和所示特定設(shè)計(jì)和方法的偏離對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，并在不脫離本發(fā)明精神和范圍下可以使用。本發(fā)明不限制于所述和所示的特定構(gòu)造，在此所有改變可以落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.針對(duì)個(gè)體患者醫(yī)療的試劑盒，其包括含水乳膠聚合物乳濁液；和醫(yī)療裝置。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的試劑盒，其中醫(yī)療裝置包括斯滕特固定模。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的試劑盒，其中醫(yī)療裝置包括斯滕特固定模傳送系統(tǒng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的試劑盒，其中醫(yī)療裝置包括導(dǎo)管。
5.針對(duì)個(gè)體患者醫(yī)療的試劑盒，其包括含水乳膠聚合物乳濁液；用于治療預(yù)定病癥的治療劑量的至少一種藥物、藥劑和/或化合物；和醫(yī)療裝置。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的試劑盒，其中醫(yī)療裝置包括斯滕特固定模。
7.根據(jù)權(quán)利要求5試劑盒，其中醫(yī)療裝置包括斯滕特固定模傳送系統(tǒng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的試劑盒，其中醫(yī)療裝置包括導(dǎo)管。
9.針對(duì)個(gè)體患者醫(yī)療的試劑盒，其包括含水乳膠聚合物乳濁液；用于治療預(yù)定病癥的治療劑量的至少一種藥物、藥劑和/或化合物；和斯滕特固定模。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的試劑盒，其進(jìn)一步包括導(dǎo)管。
11.針對(duì)個(gè)體患者醫(yī)療的試劑盒，其包括含水乳膠聚合物乳濁液；用于治療預(yù)定病癥的治療劑量的至少一種藥物、藥劑和/或化合物；斯滕特固定模；和導(dǎo)管。
全文摘要
在臨床現(xiàn)場(chǎng)直接定制個(gè)體患者醫(yī)療的試劑盒，其包括一種或多種以下的組分含水乳膠聚合物乳濁液；治療劑量的至少一種藥物、藥劑和/或化合物，用于治療預(yù)定的病癥；斯滕特固定模；和導(dǎo)管。
文檔編號(hào)B05D1/18GK1748805SQ200510091658
公開日2006年3月22日 申請(qǐng)日期2005年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月11日
發(fā)明者H·哈萊里特, P·V·納拉亞南 申請(qǐng)人:科迪斯公司