一種頭孢替安酯工藝雜質(zhì)的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，主要涉及一種頭孢替安酯工藝雜質(zhì)：2?(2?(2?(2?(2?(2?氨基噻唑?4?基)?乙酰胺基)噻唑?4?基)?乙酰胺基)噻唑?4?基)乙酸的制備方法。本發(fā)明以2?氨基?4?噻唑乙酸和2?氨基?4?噻唑乙酰氯為原料，溶解于溶劑中，利用微波輔助堿催化反應(yīng)，調(diào)pH至酸性，過濾，洗滌得到2?(2?(2?(2?(2?(2?氨基噻唑?4?基)?乙酰胺基)噻唑?4?基)?乙酰胺基)噻唑?4?基)乙酸，即頭孢替安酯工藝雜質(zhì)。反應(yīng)方程式如下：因此本發(fā)明具有反應(yīng)時(shí)間短，合成操作簡便，易于純化操作，收率高，純度高，可作為頭孢替安酯質(zhì)量控制的必需品或應(yīng)用于頭孢替安酯雜質(zhì)對(duì)照品研究等特點(diǎn)。
【專利說明】
一種頭孢替安酯工藝雜質(zhì)的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，主要涉及一種頭孢替安酯工藝雜質(zhì)：2-(2-(2-(2-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酰胺基)噻唑-4-基)-乙酰胺基)噻唑-4-基）乙酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢替安酯最早由日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社研制開發(fā)，該品系注射用頭孢替安 乙酯化而成的口服抗生素。其結(jié)構(gòu)式為：
[0004] 本品自身并無抗菌作用，是口服后在腸道粘膜迅速水解為頭孢替安(CTM)而被吸 收。CTM對(duì)革蘭陽性和陰性菌的抗菌活性與以往口服的頭孢菌素相同，而且對(duì)內(nèi)酰胺酶穩(wěn) 定。本品對(duì)臨床分離的金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎鏈球菌、淋球菌、耐氨芐 西林淋球菌(ABPC)、卡他莫拉菌、大腸桿菌、枸椽酸菌屬、普羅威登斯菌屬、化膿性鏈球菌、 無乳鏈球菌、肺炎克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、流行性感冒嗜血桿菌，均有較強(qiáng)的抗菌活性， MIC比頭胞氨芐、頭孢克羅低。
[0005] 由于藥物雜質(zhì)在藥物工藝研究，優(yōu)化及質(zhì)量控制方面非常重要，因而頭孢替安酯 工藝雜質(zhì)的研究也非常必要。
[0006] 通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)目前還沒有文獻(xiàn)報(bào)道過頭孢替安酯工藝雜質(zhì)2-(2-(2-(2-(2_ (2-氨基噻唑-4-基)-乙酰胺基)噻唑-4-基)-乙酰胺基)噻唑-4-基）乙酸的制備。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 有鑒于此，本發(fā)明首次公開了一種頭孢替安酯工藝雜質(zhì)2-(2-(2-(2-(2-(2_氨基 噻唑-4-基)-乙酰胺基)噻唑-4-基)-乙酰胺基)噻唑-4-基）乙酸的合成方法。本發(fā)明所述方 法是以2-氨基-4-噻唑乙酸和2-氨基-4-噻唑乙酰氯為原料，溶解于溶劑中，利用微波輔助 堿催化反應(yīng)，調(diào)pH至酸性，過濾，洗滌得到2-(2-(2-(2-(2-(2_氨基噻唑-4-基)-乙酰胺基） 噻唑-4-基)-乙酰胺基)噻唑-4-基）乙酸，即頭孢替安酯工藝雜質(zhì)。反應(yīng)方程式如下：
[0009] 本發(fā)明首次公開了一種頭孢替安酯工藝雜質(zhì)2-(2-(2-(2-(2-(2_氨基噻唑-4-基)-乙酰胺基)噻唑-4-基)-乙酰胺基)噻唑-4-基）乙酸的合成方法。本發(fā)明以2-氨基-4-噻 唑乙酸和2-氨基-4-噻唑乙酰氯為原料，溶解于溶劑中，利用微波輔助堿催化反應(yīng)，調(diào)pH至 酸性，過濾，洗滌得到2-( 2-( 2-( 2-( 2-( 2-氨基噻唑-4-基)-乙酰胺基）噻唑-4-基)-乙酰胺 基)噻唑-4-基）乙酸雜質(zhì)。
[0010] 優(yōu)選的該反應(yīng)所用堿為三乙胺，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉， 氫氧化鉀中的任意一種。更優(yōu)選三乙胺。
[0011] 優(yōu)選的該反應(yīng)所用溶劑為二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，水中的任意一種。更優(yōu) 選水。
[0012] 優(yōu)選的，2-氨基-4-噻唑乙酰氯和2-氨基-4-噻唑乙酸的摩爾當(dāng)量比為2.5:1。
[0013] 優(yōu)選的，水和2-氨基-4-噻唑乙酸的摩爾當(dāng)量比為56:1。
[0014] 優(yōu)選的，三乙胺和2-氨基-4-噻唑乙酸的摩爾當(dāng)量比為2.5:1。
[0015] 優(yōu)選的2-氨基-4-噻唑乙酸：2-氨基-4-噻唑乙酰氯:溶劑:堿的摩爾當(dāng)量比為1:2 ~3:100~200:2~3。更優(yōu)選1:2.5:150:2.5。
[0016]優(yōu)選的該微波反應(yīng)溫度范圍為100~150 °C。更優(yōu)選125 °C。
[0017] 優(yōu)選的該方法反應(yīng)時(shí)間為lOmin~30min。更優(yōu)選20min。
[0018]通過采用以上技術(shù)，相對(duì)于傳統(tǒng)油浴加熱，微波加熱對(duì)化學(xué)反應(yīng)有促進(jìn)作用，利用 微波的熱效應(yīng)和電磁效應(yīng)可顯著地提高化學(xué)反應(yīng)的速率和改變反應(yīng)機(jī)制。因?yàn)閭鹘y(tǒng)加熱方 式是根據(jù)熱傳導(dǎo)、對(duì)流和輻射原理使熱量從外部傳至物料熱量，熱量總是由表及里傳遞進(jìn) 行加熱物料，物料中不可避免地存在溫度梯度，故加熱的物料不均勻，致使物料出現(xiàn)局部過 熱，而微波加熱是通過被加熱體內(nèi)部偶極分子高頻往復(fù)運(yùn)動(dòng)，極大增加了原料和催化劑接 觸機(jī)率，提高催化反應(yīng)效率。另外產(chǎn)生"內(nèi)摩擦熱"而使被加熱物料溫度升高，不須任何熱傳 導(dǎo)過程，就能使物料內(nèi)外部同時(shí)加熱、同時(shí)升溫，加熱速度快且均勻，僅需傳統(tǒng)加熱方式的 能耗的幾分之一或幾十分之一就可達(dá)到加熱目的。因此本發(fā)明具有反應(yīng)時(shí)間短，合成操作 簡便，易于純化操作，收率高，純度高，可作為頭孢替安酯質(zhì)量控制的必需品或應(yīng)用于頭孢 替安酯雜質(zhì)對(duì)照品研究等特點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面再以實(shí)施例方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，給出本發(fā)明的實(shí)施細(xì)節(jié)，但并不是 旨在限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0020] 實(shí)施例1
[0021] 在反應(yīng)瓶中依次加入2-氨基-4-噻唑乙酸15.8g(0. lmo 1 )、2-氨基-4-噻唑乙酰氯 44g(0.25mol)、水268ml，加入三乙胺35ml，將反應(yīng)瓶放入微波反應(yīng)器中，125°C反應(yīng)20min， 用IN濃鹽酸調(diào)pH至3.0,析出淺黃色固體，過濾，濾渣依次用水和丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物 39.4g，收率90%，液相純度99.6%</H-匪R(DMS〇-d 6) :6.98(s，lH)，6.95(s，2H)，6.73(s, 1H),6.31 (s, 1H), 3.92(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.32(s, 2H). 13C-NMR(DMS〇-de): 172.7,168.8, 168.7,168.6,158.0,157.8,148.4,145.3,145.1,110.5,106.2,103.4,41.7,38.6， 38.3.LC-MS[M+H]+:439.0?
[0022] HPLC檢測條件如下：
[0023] 柱子:CAPCELL PAK ACR-C18液相色譜柱，內(nèi)徑4.6111111，長度25〇11，顆粒直徑5_。柱 溫:35°C。檢測波長:254nm。流速：lml/min。流動(dòng)相:磷酸鹽緩沖液(使用0 ? 05mol/L的磷酸氫 二鈉和0.05mol/L的磷酸二氫鉀配制，并將pH調(diào)至7.6-7.8(體積比例約4:1))作為洗脫液A， 乙腈作為洗脫液B。
[0024] 實(shí)施例2
[0025] 在反應(yīng)瓶中依次加入2-氨基-4-噻唑乙酸15.8g(0. lmo 1 )、2-氨基-4-噻唑乙酰氯 44g(0.25mol)、水268ml，加入三乙胺35ml，將反應(yīng)瓶放入油浴中，125°C反應(yīng)20min，用1N濃 鹽酸調(diào)pH至3.0,析出淺黃色固體，過濾，濾渣依次用水和丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物0.9g， 收率2%，液相純度92.5%。
[0026] 實(shí)施例3
[0027] 在反應(yīng)瓶中依次加入2-氨基-4-噻唑乙酸15.8g(0. lmo 1 )、2-氨基-4-噻唑乙酰氯 44g(0.25mol)、水268ml，加入三乙胺35ml，將反應(yīng)瓶放入油浴中，125°C反應(yīng)12h，用1N濃鹽 酸調(diào)pH至3.0,析出淺黃色固體，過濾，濾渣依次用水和丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物8g，收率 22.5%，液相純度92.7%。
[0028]通過實(shí)例1和實(shí)例2、實(shí)例3的比較發(fā)現(xiàn)，微波輔助催化顯著地提高了反應(yīng)的速率和 收率。
[0029] 實(shí)施例4
[0030] 在反應(yīng)瓶中依次加入2-氨基-4-噻唑乙酸15.8g(0. lmo 1 )、2-氨基-4-噻唑乙酰氯 44g(0.25mo 1)、水268ml，加入碳酸鈉26.5g，將反應(yīng)瓶放入微波反應(yīng)器中，125 °C反應(yīng)20min， 用IN濃鹽酸調(diào)pH至3.0,析出淺黃色固體，過濾，濾渣依次用水和丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物 3.9g，收率9 %，液相純度95.1 %。
[0031] 實(shí)施例5
[0032] 在反應(yīng)瓶中依次加入2-氨基-4-噻唑乙酸15 ? 8g(0 ? lmo 1 )、2-氨基-4-噻唑乙酰氯 44g(0.25mol)、水268ml，加入氫氧化鈉10g，將反應(yīng)瓶放入微波反應(yīng)器中，125°C反應(yīng)20min， 用IN濃鹽酸調(diào)pH至3.0,析出淺黃色固體，過濾，濾渣依次用水和丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物 4 ? 3g，收率10 %，液相純度93 ? 7 %。
[0033]通過實(shí)例1和實(shí)例4、實(shí)例5的比較發(fā)現(xiàn)，有機(jī)堿三乙胺的反應(yīng)效果明顯優(yōu)于無機(jī)堿 碳酸鈉、氫氧化鈉。
[0034] 實(shí)施例6
[0035] 在反應(yīng)瓶中依次加入2-氨基-4-噻唑乙酸15.8g(0. lmo 1 )、2-氨基-4-噻唑乙酰氯 44g(0.25mol)、DMS01064ml，加入三乙胺35ml，將反應(yīng)瓶放入微波反應(yīng)器中，125°C反應(yīng) 20min，加入水2000ml稀釋，用1N濃鹽酸調(diào)pH至3.0，析出淺黃色固體，過濾，濾渣依次用水和 丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物5.7g，收率13%，液相純度92.6%。
[0036] 實(shí)施例7
[0037] 在反應(yīng)瓶中依次加入2-氨基-4-噻唑乙酸15 ? 8g(0 ? lmo 1 )、2-氨基-4-噻唑乙酰氯 448(0.25111〇1)、01^11601111，加入三乙胺351111，將反應(yīng)瓶放入微波反應(yīng)器中，125°(：反應(yīng) 20min，加入水2000ml稀釋，用1N濃鹽酸調(diào)pH至3.0，析出淺黃色固體，過濾，濾渣依次用水和 丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物3.5g，收率8%，液相純度91.1 %。
[0038]通過實(shí)例1和實(shí)例6、實(shí)例7的比較發(fā)現(xiàn)，水作為溶劑的反應(yīng)效果明顯優(yōu)于有機(jī)溶劑 DMS0，DMF的反應(yīng)效果。
[0039] 實(shí)施例8
[0040] 在反應(yīng)瓶中依次加入2-氨基-4-噻唑乙酸15.8g(0. lmo 1 )、2-氨基-4-噻唑乙酰氯 35.2g(0.2mol)、水268ml，加入三乙胺35ml，將反應(yīng)瓶放入微波反應(yīng)器中，125°C反應(yīng)20min， 用IN濃鹽酸調(diào)pH至3.0,析出淺黃色固體，過濾，濾渣依次用水和丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物 36.3g，收率83 %，液相純度99.1 %。
[0041 ] 實(shí)施例9
[0042] 在反應(yīng)瓶中依次加入2-氨基-4-噻唑乙酸15.8g(0. lmo 1 )、2-氨基-4-噻唑乙酰氯 52.8g(0.3mol)、水268ml，加入三乙胺35ml，將反應(yīng)瓶放入微波反應(yīng)器中，125°C反應(yīng)20min， 用IN濃鹽酸調(diào)pH至3.0,析出淺黃色固體，過濾，濾渣依次用水和丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物 39.4g，收率90 %，液相純度99.4 %。
[0043] 通過實(shí)例1和實(shí)例8、實(shí)例9的比較發(fā)現(xiàn)，2-氨基-4-噻唑乙酰氯和2-氨基-4-噻唑乙 酸的摩爾當(dāng)量比為2.5:1時(shí)反應(yīng)收率最高。
[0044] 實(shí)施例10
[0045] 在反應(yīng)瓶中依次加入2-氨基-4-噻唑乙酸15.8g(0. lmo 1 )、2-氨基-4-噻唑乙酰氯 44g(0.25mol)、水179ml，加入三乙胺35ml，將反應(yīng)瓶放入微波反應(yīng)器中，125°C反應(yīng)20min， 用IN濃鹽酸調(diào)pH至3.0,析出淺黃色固體，過濾，濾渣依次用水和丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物 39.0g，收率89 %，液相純度98.7 %。
[0046] 實(shí)施例11
[0047] 在反應(yīng)瓶中依次加入2-氨基-4-噻唑乙酸15.8g(0. lmo 1 )、2-氨基-4-噻唑乙酰氯 44g(0.25mol)、水357ml，加入三乙胺35ml，將反應(yīng)瓶放入微波反應(yīng)器中，125°C反應(yīng)20min， 用IN濃鹽酸調(diào)pH至3.0,析出淺黃色固體，過濾，濾渣依次用水和丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物 38. lg，收率87%，液相純度99.1 %。
[0048] 通過實(shí)例1和實(shí)例10、實(shí)例11的比較發(fā)現(xiàn)，水和2-氨基-4-噻唑乙酸的摩爾當(dāng)量比 為56:1時(shí)反應(yīng)收率最高。
[0049] 實(shí)施例12
[0050] 在反應(yīng)瓶中依次加入2-氨基-4-噻唑乙酸15.8g(0. lmo 1 )、2-氨基-4-噻唑乙酰氯 44g(0.25mol)、水268ml，加入三乙胺28ml，將反應(yīng)瓶放入微波反應(yīng)器中，125°C反應(yīng)20min， 用IN濃鹽酸調(diào)pH至3.0,析出淺黃色固體，過濾，濾渣依次用水和丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物 32.0g，收率73 %，液相純度99.0 %。
[0051 ] 實(shí)施例13
[0052] 在反應(yīng)瓶中依次加入2-氨基-4-噻唑乙酸15.8g(0. lmo 1 )、2-氨基-4-噻唑乙酰氯 44g(0.25mol)、水268ml，加入三乙胺42ml，將反應(yīng)瓶放入微波反應(yīng)器中，125°C反應(yīng)20min， 用IN濃鹽酸調(diào)pH至3.0,析出淺黃色固體，過濾，濾渣依次用水和丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物 39.4g，收率90 %，液相純度99.5 %。
[0053] 通過實(shí)例1和實(shí)例12、實(shí)例13的比較發(fā)現(xiàn)，三乙胺和2-氨基-4-噻唑乙酸的摩爾當(dāng) 量比為2.5:1時(shí)反應(yīng)收率最高。
[0054] 實(shí)施例14
[0055] 在反應(yīng)瓶中依次加入2-氨基-4-噻唑乙酸15.8g(0. lmo 1 )、2-氨基-4-噻唑乙酰氯 44g(0.25mol)、水268ml，加入三乙胺35ml，將反應(yīng)瓶放入微波反應(yīng)器中，100°C反應(yīng)20min， 用IN濃鹽酸調(diào)pH至3.0,析出淺黃色固體，過濾，濾渣依次用水和丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物 35. Og，收率80 %，液相純度99.6 %。
[0056] 實(shí)施例15
[0057] 在反應(yīng)瓶中依次加入2-氨基-4-噻唑乙酸15.8g(0. lmo 1 )、2-氨基-4-噻唑乙酰氯 44g(0.25mol)、水268ml，加入三乙胺35ml，將反應(yīng)瓶放入微波反應(yīng)器中，150°C反應(yīng)20min， 用IN濃鹽酸調(diào)pH至3.0,析出淺黃色固體，過濾，濾渣依次用水和丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物 38. lg，收率87%，液相純度99.4%。
[0058]通過實(shí)例1和實(shí)例14、實(shí)例15的比較發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溫度為125 °C時(shí)反應(yīng)收率最高。 [0059] 實(shí)施例16
[0060] 在反應(yīng)瓶中依次加入2-氨基-4-噻唑乙酸15.8g(0. lmo 1 )、2-氨基-4-噻唑乙酰氯 44g(0.25mol)、水268ml，加入三乙胺35ml，將反應(yīng)瓶放入微波反應(yīng)器中，125°C反應(yīng)lOmin， 用IN濃鹽酸調(diào)pH至3.0,析出淺黃色固體，過濾，濾渣依次用水和丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物 21.9g，收率50 %，液相純度99.7 %。
[0061 ] 實(shí)施例17
[0062] 在反應(yīng)瓶中依次加入2-氨基-4-噻唑乙酸15 ? 8g(0 ? lmo 1 )、2-氨基-4-噻唑乙酰氯 44g(0.25mol)、水268ml，加入三乙胺35ml，將反應(yīng)瓶放入微波反應(yīng)器中，125°C反應(yīng)30min， 用IN濃鹽酸調(diào)pH至3.0,析出淺黃色固體，過濾，濾渣依次用水和丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物 35.5g，收率81 %，液相純度98.9 %。
[0063] 通過實(shí)例1和實(shí)例16、實(shí)例17的比較發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)時(shí)間為20min時(shí)反應(yīng)收率最高。
[0064] 在閱讀了本方法的說明后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作出各種改動(dòng)或修改， 這些等價(jià)形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種頭孢替安酯工藝雜質(zhì)的合成方法，其特征在于：以2-氨基-4-噻唑乙酸和2-氨 基-4-噻唑乙酰氯為原料，溶解于溶劑中，利用微波輔助堿催化反應(yīng)，調(diào)pH至酸性，過濾，洗 滌得到2-(2-(2-(2-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酰胺基)噻唑-4-基)-乙酰胺基)噻唑-4-基） 乙酸雜質(zhì)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:所用堿為三乙胺，碳酸鈉，碳酸鉀，碳 酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于:所用堿為三乙胺。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:所用溶劑為二甲基亞砜，N，N-二甲基 甲酰胺，水中的任意一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于:所用溶劑為水。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：2-氨基-4-噻唑乙酸:2-氨基-4-噻唑 乙酰氯:溶劑:堿的摩爾當(dāng)量比為1:2~3:30~100:2~3。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于：2-氨基-4-噻唑乙酸:2-氨基-4-噻唑 乙酰氯:溶劑:堿的摩爾當(dāng)量比為1:2.5:56:2.5。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:微波反應(yīng)溫度范圍為100~150°C;反 應(yīng)時(shí)間為lOmin~30min。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于:微波反應(yīng)溫度范圍為125°C;反應(yīng)時(shí)間 為20min。
【文檔編號(hào)】C07D277/46GK105968069SQ201610311607
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年5月12日
【發(fā)明人】葉天健, 陳鑫, 陳識(shí)峰, 蔡翔, 金彬書
【申請人】浙江永寧藥業(yè)股份有限公司