截短側耳素-替唑尼特雜合藥物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種截短側耳素?替唑尼特雜合藥物及其制備方法，該方法首先以截短側耳素和丁二酸酐為原料，以重量比1:0.26?0.46的比例在乙醇和三乙胺存在的條件下僅通過一步酯化反應合成出了截短側耳素衍生物中間體，該衍生物中間體與替唑尼特以1:0.56?0.76的重量比進行一步酯化反應得到粗品，粗品采用二氯甲烷提純后即可得到截短側耳素?替唑尼特雜合抗結核藥物。本發(fā)明操作簡單、污染小、成本低、原材料易于取得、收率高、制備出的雜合藥物純度較高，適合企業(yè)生產(chǎn)。
【專利說明】
截短側耳素-替唑尼特雜合藥物及其制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于合成醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種截短側耳素-替唑尼特雜合藥物及 其制備方法。
【背景技術】
[0002] 截短側耳素是由側耳菌產(chǎn)生的一類廣譜的二萜烯類抗生素，是截短側耳素類半合 成衍生物的前體。盡管截短側耳素有一定的抗菌活性，但由于其在水中微溶和體內(nèi)吸收率 較低，很難開發(fā)為有效的抗菌藥物。因此，自截短側耳素發(fā)現(xiàn)以來，研究人員一直對其進行 構效關系研究和結構修飾，嘗試引入各種極性基團以期找到抗菌活性高、水溶性較好和生 物利用度較高的截短側耳素類衍生物。早在上世紀70年代，F(xiàn)ranz和Michel等分別通過對截 短側耳素產(chǎn)生菌Clitoilus passeckerianus和Clitopilus pseudo pinsitus的發(fā)酵條件 研究發(fā)現(xiàn):在不同發(fā)酵條件下，培養(yǎng)物中除了截短側耳素外，還分離出側鏈含有雙鍵的長鏈 烷基(化合物9-12)和糖苷結構的衍生物(化合物13 )，并發(fā)現(xiàn)這些衍生物的生物活性要比截 短側耳素高。這一發(fā)現(xiàn)在當時啟發(fā)了人們通過對側鏈上的R進行化學修飾尋找活性更高的 衍生物。
[0004] 替唑尼特（Tizoxanide)是硝唑尼特口服后主要的活性代謝物產(chǎn)物，硝唑尼特 (Nitazoxanide)由美國Romark Laboratories公司研制開發(fā)，與其體內(nèi)代謝的活性成分替 唑尼特(Tizoxanide)均為2-苯甲酰胺基-5-硝基噻唑的衍生物。這類化合物一般具有廣譜 抗原生動物，蠕蟲和細菌的特性，常用于治療乙肝、丙肝以及痢疾、腹瀉等腸胃的病毒感 染，尤其用于治療AIDS病人的隱孢子蟲病感染。替唑尼特結構式如下：
[0006] 根據(jù)"雞尾酒療法"將幾種不同單一靶點藥物聯(lián)用或選擇使用作用于多個分子靶 標的"多靶點"藥物治療復雜疾病時則會有較佳療效。通過化學合成的方法將不同配體分子 的藥效團連接起來以形成多靶點藥物，是目前多靶點藥物設計的主要方法，由于兩個藥效 團分子缺少共性，所以在體內(nèi)可各自保留原來分子的全部或部分結構特征;而對于連接基 團則可根據(jù)設計的需要選擇在體內(nèi)發(fā)生或不發(fā)生裂解的基團?？闪呀獾倪B接基團大多數(shù)含 酯基，在血液中可被血漿酯酶水解，兩個藥效團分子由此斷裂成兩個獨立的藥物，然后分別 作用于各自的靶點而發(fā)揮作用。根據(jù)此發(fā)現(xiàn)，篩選出了目標化合物(替唑尼特)對側鏈上的R 修飾后得到一種雜合抗生素。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術的不足，提供兩種截短側耳素雜合藥物及其制備 方法，該制備方法無任何催化劑加入、產(chǎn)品收率高、原材料易于取得，適合企業(yè)推廣生產(chǎn)。
[0008] 本發(fā)明的技術方案如下：
[0009] 截短側耳素-替唑尼特雜合藥物，分子式為C36H43N30HS，其分子結構如下：
[0011] 上述截短側耳素-替唑尼特雜合藥物的制備方法，包括以下步驟：
[0012] a)向反應器中加入重量比為1:0.26-0.46的截短側耳素和丁二酸酐，再加入一定 量的乙醇和三乙胺，混合均勻得溶液，將溶液加熱至40-70 °C反應2-10h后轉入分液漏斗中， 加入堿水進行萃取，下層萃取液經(jīng)洗滌、干燥后得截短側耳素衍生物中間體；
[0013] b)向反應器中加入重量比為1:0.56-0.76:0.2-0.3:0.2-0.3的截短側耳素衍生物 中間體、替唑尼特、二環(huán)己基碳二亞胺和B0C-甘氨酸，再加入一定量的四氫呋喃，在24-30°C 下攪拌反應2_4h后過濾，將濾液減壓蒸干，加入氯化氫的乙醇溶液后再次減壓蒸干得截短 側耳素-替唑尼特粗品；
[0014] c)向截短側耳素-替唑尼特粗品中加入一定量二氯甲烷，攪拌后經(jīng)減壓過濾、洗滌 即得截短側耳素-替唑尼特純品。
[0015] 步驟a)中每mol截短側耳素加入1.5-2L的乙醇和0.15-0.2L的三乙胺，下層萃取液 依次用乙醚、飽和食鹽水洗滌，接著減壓蒸干。
[0016] 步驟b)中每mol截短側耳素衍生物中間體加入5-7L四氫呋喃。
[0017] 本發(fā)明的有益效果為：（1)以截短側耳素和丁二酸酐為原料，僅通過一步酯化反應 合成截短側耳素衍生物中間體，不加入任何催化劑；（2)截短側耳素衍生物中間體與替唑尼 特通過一步酯化反應合成雜合抗生素分子；（3)本發(fā)明方法簡單、污染小、原材料易于獲得、 成本低、收率高，最終產(chǎn)品純度在90%以上。（4)本發(fā)明采用計算機輔助藥物分子設計，通過 打分函數(shù)，篩選出新的雜合抗生素化合物，獲取藥效較好、安全可靠的截短側耳素-替唑尼 特雜合抗生素分子。
【附圖說明】
[0018] 圖1為本發(fā)明實施例1制備的截短側耳素-替唑尼特的紅外光譜圖；
[0019] 圖2為本發(fā)明實施例1制備的截短側耳素-替唑尼特1Η核磁共振譜圖。
【具體實施方式】
[0020] 為使本領域普通技術人員充分理解本發(fā)明的技術方案和有益效果，下面結合附圖 及具體實施例進行進一步說明。
[0021] 本發(fā)明制備截短側耳素-替唑尼特雜合藥物的反應原理如下：
[0022]
[0023] 實施例1
[0024]在100ml三口燒瓶上依次安裝溫度計、回流冷凝管，向三口燒瓶中加入截短側耳素 3.78g(0.01mol)、丁二酸酐lg(O.Olmol)、甲苯15mL和三乙胺1.5mL，加入磁力攪拌子塞上玻 璃塞后將其置于集熱式恒溫加熱磁力攪拌器上水浴加熱至40°C，2小時后停止反應。將反應 后的溶液轉入分液漏斗中，加入50mL堿水洗滌進行萃取分層，下層溶液先用50mL乙醚洗，接 著用飽和食鹽水洗，最后將洗滌后的下層溶液置于減壓旋轉蒸發(fā)器上減壓蒸干乙醚，在60 °C烘干得到截短側耳素衍生物中間體5.2g。
[0025] 取截短側耳素衍生物中間體4.8g(0.01mol)、替唑尼特2.7(0.01mol)、四氫呋喃 50mL、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC) 1.0g和B0C-甘氨酸1.0g置于三口燒瓶中水浴加熱，24°C室溫 攪拌2小時。反應完成后將溶液減壓過濾并收集濾液，將濾液置于減壓旋轉蒸發(fā)器上減壓蒸 干四氫呋喃，接著加入氯化氫的乙醇溶液(用于脫B0C保護基)再次減壓蒸干得截短側耳素-替唑尼特粗品5.8g。
[0026] 向截短側耳素-替唑尼特粗品中加入100mL二氯甲烷，室溫攪拌10分鐘。將溶液減 壓過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌后抽干得到截短側耳素-替唑尼特純品4.6g。
[0027] 實施例2
[0028]在100ml三口燒瓶上依次安裝溫度計、回流冷凝管，向三口燒瓶中加入截短側耳素 3 · 78g(0 · Olmol)、丁二酸酐1 · 7g、甲苯20mL和三乙胺2 · OmL，加入磁力攪拌子塞上玻璃塞后 將其置于集熱式恒溫加熱磁力攪拌器上水浴加熱至70°C，10小時后停止反應。將反應后的 溶液轉入分液漏斗中，加入堿水洗滌進行萃取分層，下層溶液先用乙醚洗，接著用飽和食 鹽水洗，最后將洗滌后的下層溶液置于減壓旋轉蒸發(fā)器上減壓蒸干乙醚，在60°C烘干得到 截短側耳素衍生物中間體5.26g。
[0029] 取截短側耳素衍生物中間體4.8g(0.0 lmol)、替唑尼特3.6g、四氫呋喃70mL、二環(huán) 己基碳二亞胺(DCC) 1.5g和B0C-甘氨酸1.5g置于三口燒瓶中水浴加熱，30°C室溫攪拌4小 時。反應完成后將溶液減壓過濾并收集濾液，將濾液置于減壓旋轉蒸發(fā)器上減壓蒸干四氫 呋喃，接著加入氯化氫的乙醇溶液(用于脫B0C保護基)再次減壓蒸干得截短側耳素-替唑尼 特粗品5.96g。
[0030] 向截短側耳素-替唑尼特粗品中加入100mL二氯甲烷，室溫攪拌10分鐘。將溶液減 壓過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌后抽干得到截短側耳素-替唑尼特純品5. lg。
[0031] 實施例3
[0032]在100ml三口燒瓶上依次安裝溫度計、回流冷凝管，向三口燒瓶中加入截短側耳素 3.788(0.01111〇1)、丁二酸酐1.368、甲苯17.51^和三乙胺1.751^，加入磁力攪拌子塞上玻璃 塞后將其置于集熱式恒溫加熱磁力攪拌器上水浴加熱至45°C，6小時后停止反應。將反應后 的溶液轉入分液漏斗中，加入堿水洗滌進行萃取分層，下層溶液先用乙醚洗，接著用飽和食 鹽水洗，最后將洗滌后的下層溶液置于減壓旋轉蒸發(fā)器上減壓蒸干乙醚，在60°C烘干得到 截短側耳素衍生物中間體5.4g。
[0033] 取截短側耳素衍生物中間體4.88(0.01111〇1)、替唑尼特3.658、四氫咲喃6〇1111^、二環(huán) 己基碳二亞胺(DCC) 1.25g和B0C-甘氨酸1.25g置于三口燒瓶中水浴加熱，27°C室溫攪拌3小 時。反應完成后將溶液減壓過濾并收集濾液，將濾液置于減壓旋轉蒸發(fā)器上減壓蒸干四氫 呋喃，接著加入氯化氫的乙醇溶液(用于脫B0C保護基)再次減壓蒸干得截短側耳素-替唑尼 特粗品6. lg。
[0034] 向截短側耳素-替唑尼特粗品中加入100mL二氯甲烷，室溫攪拌10分鐘。將溶液減 壓過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌后抽干得到截短側耳素-替唑尼特純品5.8g。
[0035] 對實施例1制得的截短側耳素-替唑尼特純品分別進行了高效液相色譜、紅外光譜 IR、咕核磁共振分析，結果如圖1-2。高效液相色譜條件為：C18色譜柱（4.6nm X 250nm，填料 SinoChrom,粒度5μηι)，以甲醇：甲酸水溶液（10mmol/L) =80 : 20的流動相在吸收波長為 252nm下進行分析測定。測定得到的截短側耳素-替唑尼特純品純度為92%，計算得到的轉 化率為63.4 %，其紅外光譜分析結果如圖1所示，主要數(shù)據(jù)如下：
[0037]截短側耳素-替唑尼特純品的1Η核磁共振分析結果如圖2所示，主要數(shù)據(jù)如下：

【主權項】
1. 一種截短側耳素-替唑尼特雜合藥物，分子式為C36H43N 30nS，其特征在于其分子結構 為：2. 權利要求1所述的截短側耳素-替唑尼特雜合藥物的制備方法，其特征在于包括以下 步驟： a) 向反應器中加入重量比為1:0.26-0.46的截短側耳素和丁二酸酐，再加入一定量的 乙醇和三乙胺，混合均勻得溶液，將溶液加熱至40-70°C反應2-10h后轉入分液漏斗中，加入 堿水進行萃取，下層萃取液經(jīng)洗滌、干燥后得截短側耳素衍生物中間體； b) 向反應器中加入重量比為1:0.56-0.76:0.2-0.3:0.2-0.3的截短側耳素衍生物中間 體、替唑尼特、二環(huán)己基碳二亞胺和BOC-甘氨酸，再加入一定量的四氫呋喃，在24-30Γ下攪 拌反應2-4h后過濾，將濾液減壓蒸干，加入氯化氫的乙醇溶液后再次減壓蒸干得截短側耳 素-替唑尼特粗品； c) 向截短側耳素-替唑尼特粗品中加入一定量二氯甲烷，攪拌后經(jīng)減壓過濾、洗滌即得 截短側耳素-替唑尼特純品。3. 如權利要求2所述的截短側耳素-替唑尼特雜合藥物的制備方法，其特征在于:步驟 a) 中每mol截短側耳素加入1.5-2L的乙醇和0.15-0.2L的三乙胺，下層萃取液依次用乙醚、 飽和食鹽水洗滌，接著減壓蒸干。4. 如權利要求2所述的截短側耳素-替唑尼特雜合藥物的制備方法，其特征在于:步驟 b) 中每mo 1截短側耳素衍生物中間體加入5-7L四氫呋喃。
【文檔編號】C07D277/58GK105949146SQ201610297178
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月6日
【發(fā)明人】祝宏, 彭薇, 張俊, 吳云龍
【申請人】武漢工程大學