一種新的頭孢唑啉鈉化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新的頭孢唑啉鈉化合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。所述新的頭孢唑啉鈉化合物，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜中在2θ為18.53±0.1°、22.32±0.1°、23.47±0.1°、24.22±0.1°、24.81±0.1°、30.03±0.1°處顯示特征峰，其差示掃描量熱圖譜在385K～425K有一個吸熱峰。該新的頭孢唑啉鈉化合物流動性好，更能滿足藥物制劑學(xué)的要求，更適合制備各種藥物制劑，由本發(fā)明所述的新的頭孢唑啉鈉化合物制備得到的粉針劑穩(wěn)定性好，且配成注射液后溶解度好，能穩(wěn)定72小時以上，大大延長了放置時間，從而提高了用藥安全性和有效性，避免不良反應(yīng)的發(fā)生率。
【專利說明】
一種新的頭孢唑啉鈉化合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種新的化合物及其制備方法，尤其涉及一種新的頭孢唑啉鈉化合物 及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢唑啉鈉 （Cefazolin Sodium)，別名：頭孢唑林鈉、先鋒唑啉鈉和唑啉頭孢菌素 鈉等?；瘜W(xué)名稱：（6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3,4-噻二唑-2-基）硫]甲基]-7-[(1Η-四 唑-1-基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。分 子式為C14H13NsNa0 4S3，分子量為476?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式：
[0003]
[0004] 頭孢唑啉為第一代頭孢菌素，抗菌譜廣。除腸球菌屬、耐甲氧西林葡萄球菌屬外， 本品對其他革蘭陽性球菌均有良好抗菌活性，肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌對本品高度敏 感。白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、李斯特菌和梭狀芽胞桿菌對本品也甚敏感。本品對部分大腸埃希 菌、奇異變形桿菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，但對金葡菌的抗菌作用較差。傷寒桿 菌、志賀菌屬和奈瑟菌屬對本品敏感，其他腸桿菌科細(xì)菌、不動桿菌和銅綠假單胞菌耐藥。 產(chǎn)酶淋球菌對本品耐藥；流感嗜血桿菌僅中度敏感。革蘭陽性厭氧菌和某些革蘭陰性厭氧 菌對本品多敏感。脆弱擬桿菌耐藥。
[0005] 頭孢唑啉適用于治療敏感細(xì)菌所致的中耳炎、支氣管炎、肺炎等呼吸道感染、尿路 感染、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、膽囊炎、肝膽系統(tǒng)感染及 目艮、耳、鼻、喉科等感染。也可作為外科手術(shù)前的預(yù)防用藥。不宜用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。對 慢性尿路感染，尤其伴有尿路解剖異常者的療效較差。不宜用于治療淋病和梅毒。
[0006] 專利CN201410826345. 2報(bào)道了頭孢唑林鈉的多晶型有五種，分別為含有五個結(jié) 晶水的α晶型，脫水α晶型，含有1個結(jié)晶水的一水頭孢唑林鈉晶型和脫水的一水頭孢 唑林鈉晶型以及無定型，上述晶型的X-射線粉末衍射圖譜如專利CN201410826345. 2附 圖1所示。1971年，專利US4002748公開了頭孢唑林鈉無定型的制備方法；1978年，專利 US4104470報(bào)道了一水頭孢唑林鈉的制備方法；1979年，專利US4132848、US4146971A報(bào)道 了一種速溶晶體態(tài)頭孢唑林鈉的制備方法；2005年，專利CN200510016123報(bào)道了五水頭孢 唑林鈉晶體結(jié)構(gòu)以及晶體分子組裝制備方法；2013年，專利CN103288854 Α報(bào)道了制備新 型注射用五水頭孢挫林鈉的方法；另外，Takashi Osawa等人發(fā)表的文獻(xiàn)Hygroscopicity of cefazolin sodium:Application to evaluate the crystallinity of freeze-dried products(Pharmaceutical Research，1988, 5(7)，pp 421-425)介紹了脫水 α 晶型和脫水 的一水頭孢唑林鈉晶型制備方法。
[0007] 頭孢唑啉鈉固體產(chǎn)品可以以多種晶體結(jié)構(gòu)形式（多晶型）存在，不同的多晶型，其 穩(wěn)定性、溶解性能、產(chǎn)品外觀等方面均存在一定區(qū)別。目前國內(nèi)市場使用的頭孢唑林鈉產(chǎn)品 以晶體態(tài)五水頭孢唑林鈉和無定型頭孢唑林鈉為主。上述專利及文獻(xiàn)報(bào)道的主要是頭孢唑 啉鈉含結(jié)晶水的晶型，這些晶型在一定溫度和壓力下易脫水或吸潮而相互轉(zhuǎn)化，同時在長 期存放過程中可能會由于晶型的轉(zhuǎn)化而導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量下降。上述專利報(bào)道的另外的一種無 定型形式的頭孢唑啉鈉同樣存在穩(wěn)定性差的問題。
[0008] 注射用頭孢唑啉鈉的主要成份為頭孢唑啉鈉，其性狀為白色或類白色的粉末或結(jié) 晶性粉末，無臭。制劑規(guī)格：〇. 5g、0. 75g、l. 0g、l. 5g、2. 0g、3. 0g。頭孢唑啉鈉易溶于水，但 其水溶液不穩(wěn)定，室溫保存24小時內(nèi)使用；冰箱保存5天，效價降低10%。如冷藏有結(jié)晶 析出，可用溫水溫?zé)崛芙夂笫褂?。這就給臨床使用帶來諸多不便。
[0009] 因此，臨床上急需開發(fā)出一種更穩(wěn)定、使用更方便、溶解性更好的注射用頭孢唑啉 鈉產(chǎn)品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明目的在于提供一種新的頭孢唑啉鈉化合物，該新的頭孢唑啉鈉化合物是一 種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型的頭孢唑啉鈉化合物，其不含結(jié)晶水，并通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該種晶 型的頭孢唑啉鈉化合物的穩(wěn)定性優(yōu)于已有晶型，流動性好，溶解性好，臨床使用更方便。 [0011] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，采用以下技術(shù)方案：
[0012] 本發(fā)明提供一種如式（I)所示的新的頭孢唑啉鈉化合物：
[0013]
[0014] 所述新的頭孢唑啉鈉化合物，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜 中在2Θ 為 18·53±0·1°、22·32±0·1°、23·47±0·1°、24·22±0·1°、24·81±0·1°、 30. 03±0. Γ處顯示特征峰。
[0015] 上述一種新的頭孢唑啉鈉化合物，該新的頭孢唑啉鈉化合物的差示掃描量熱圖譜 在385Κ~425Κ有一個吸熱峰。
[0016] 進(jìn)一步的，上述一種新的頭孢唑啉鈉化合物，該新的頭孢唑啉鈉化合物，使用 Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜中在2Θ為9.83±0. 1°、11.41±0. 1°、 12.33±0. 1 °、13.27±0. 1 °、13.62±0. 1 °、14.25±0. 1 °、14.80±0. 1 °、 15.43±0. 1 °、16.05±0. 1 °、17.81±0. 1 °、19.01±0. 1 °、19.96±0. 1 °、 21·11±0·1 °、21·52±0·1 °、21· 76±0· 1 °、23·17±0·1 °、23· 70±0· 1 °、 25. 12±0. Γ、26. 56±0. Γ、27. 75±0. Γ、29. 15±0. Γ、31.51±0. Γ、32. 69±0. Γ 處顯示特征峰。
[0017] 上述一種新的頭孢唑啉鈉化合物，該新的頭孢唑啉鈉化合物的差示掃描量熱圖譜 在406. 8±2Κ處有吸熱峰。
[0018] -種制備上述新的頭孢唑啉鈉化合物的方法，包括以下步驟：
[0019] 將頭孢唑啉鈉粗品加入一定配比的甲醇與吡啶的混合溶劑中，加熱至回流溶解， 再向溶液中加入丙酮進(jìn)而形成混合溶劑體系，然后降溫冷卻析晶，過濾，洗滌，真空干燥，得 到新的頭孢挫啉鈉化合物。
[0020] 上述新的頭孢唑啉鈉化合物的制備方法，所述頭孢唑啉鈉粗品與甲醇、吡啶的重 量g :體積ml :體積ml之比為1 :50~60 :5。
[0021] 上述新的頭孢唑啉鈉化合物的制備方法，所述混合溶劑體系中甲醇、吡啶和丙酮 的體積ml比為10~12 :1 :1~3。
[0022] 上述新的頭孢唑啉鈉化合物的制備方法，所述降溫冷卻析晶，其溫度降為5~ 15。。。
[0023] 上述新的頭孢唑啉鈉化合物的制備方法，所述洗滌，其使用的溶劑為丙酮。
[0024] 上述新的頭孢唑啉鈉化合物的制備方法，所述真空干燥，其干燥所使用的溫度 70 ~10(TC〇
[0025] 本發(fā)明還提供了一種注射用頭孢唑啉鈉，是由上述新的頭孢唑啉鈉化合物經(jīng)無菌 分裝而成的粉針劑。
[0026] -種制備上述注射用頭孢唑啉鈉的方法，包括如下步驟：
[0027] 在無菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過將西林瓶用純化水浸泡一超聲波洗滌一純化水沖淋 -超濾水沖淋一注射用水沖淋之后，自動進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸 送帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320°C高溫5分鐘以上滅菌、 冷卻至40°C以下，由輸送帶自動送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用；膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純化 水粗洗一純化水和超聲波精洗一注射用水精洗一純蒸汽滅菌一抽真空熱風(fēng)循環(huán)干燥一冷 卻至40°C以下用于分裝扣塞；分裝機(jī)采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數(shù)，定量將新的頭孢 唑啉鈉化合物無菌原料藥灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動扣塞；扣好塞的西林瓶， 送至乳蓋工序，乳蓋機(jī)由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上，乳頭將 鋁蓋乳緊，送至燈檢臺，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經(jīng)驗(yàn)貨裝盒入箱，封 箱即為成品。
[0028] 總之，本發(fā)明人通過大量實(shí)驗(yàn)，通過對結(jié)晶工藝參數(shù)的嚴(yán)格控制，意外的獲得了與 現(xiàn)有技術(shù)均不同的新晶型的頭孢唑啉鈉化合物。通過本發(fā)明實(shí)施例1-3可以看出，本發(fā)明 所制備得到的新的頭孢唑啉鈉化合物流動性好，更能滿足藥物制劑學(xué)的要求，更適合制備 各種藥物制劑。通過本發(fā)明實(shí)施例4-6可以看出，由本發(fā)明所述的新的頭孢唑啉鈉化合物 制備得到的粉針劑穩(wěn)定性好，且配成注射液后溶解度好，能穩(wěn)定72小時以上，大大延長了 放置時間，從而提高了用藥安全性和有效性，避免不良反應(yīng)的發(fā)生率。
【附圖說明】
[0029] 圖1本發(fā)明實(shí)施例1所述頭孢唑啉鈉晶型的X-射線粉末衍射圖譜
[0030] 圖2本發(fā)明實(shí)施例1所述頭孢唑啉鈉晶型的DSC譜圖
【具體實(shí)施方式】
[0031] 下面通過【具體實(shí)施方式】對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但只是用于幫助理解本發(fā) 明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明，不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
[0032] 實(shí)施例1制備本發(fā)明所述的新的頭孢唑啉鈉化合物
[0033] 將頭孢唑啉鈉粗品100g加入10L三口瓶內(nèi)，加甲醇5500mL和吡啶500mL，攪拌、加 熱至回流溶解，再向溶液中加入l〇〇〇mL丙酮，然后緩慢降溫冷卻至15°C，攪拌析晶，過濾， 丙酮洗滌，70°C真空干燥，得到頭孢唑啉鈉干品959g，收率95. 9%。
[0034] 新的頭孢唑啉鈉化合物的X-射線粉末衍射圖在反射角2 Θ為（精度為±0. 1° ): 9. 83 °、11.41 °、12. 33 °、13. 27 °、13. 62 °、14. 25 °、14. 80 °、15. 43 °、16. 05 °、 17.81°、18.53°、19.01°、19.96°、21.11°、21.52°、21.76°、22.32 °、23.17°、 23.47 °、23.70 °、24.22 °、24.81°、25.12°、26.56 °、27.75 °、29.15°、30.03 °、 31.5Γ、32. 69°處有特征吸收峰，如圖1所示。
[0035] 其DSC圖譜在406. 8K附近有吸熱峰（精度為±2K)，如圖2所示。
[0036] 實(shí)施例2制備本發(fā)明所述的新的頭孢唑啉鈉化合物
[0037] 將頭孢唑啉鈉粗品100g加入10L三口瓶內(nèi)，加甲醇6000mL和吡啶500mL，攪拌、加 熱至回流溶解，再向溶液中加入1500mL丙酮，然后緩慢降溫冷卻至5°C，攪拌析晶，過濾，丙 酮洗滌，l〇〇°C真空干燥，得到頭孢唑啉鈉干品913g，收率91. 3%。
[0038] 實(shí)施例3制備本發(fā)明所述的新的頭孢唑啉鈉化合物
[0039] 將頭孢唑啉鈉粗品100g加入10L三口瓶內(nèi)，加甲醇5000mL和吡啶500mL，攪拌、加 熱至回流溶解，再向溶液中加入500mL丙酮，然后緩慢降溫冷卻至10°C，攪拌析晶，過濾，丙 酮洗滌，80°C真空干燥，得到頭孢唑啉鈉干品926g，收率92. 6%。
[0040] 實(shí)施例4制備本發(fā)明所述的注射用頭孢唑啉鈉，規(guī)格：0. 5g
[0041] 處方：
[0042]
[0043] 制備方法：
[0044] 在無菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過將西林瓶用純化水浸泡一超聲波洗滌一純化水沖淋 -超濾水沖淋一注射用水沖淋之后，自動進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸 送帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320°C高溫5分鐘以上滅菌、 冷卻至40°C以下，由輸送帶自動送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用；膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純化 水粗洗一純化水和超聲波精洗一注射用水精洗一純蒸汽滅菌一抽真空熱風(fēng)循環(huán)干燥一冷 卻至40°C以下用于分裝扣塞；分裝機(jī)采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數(shù)，定量將實(shí)施例1中 制備的頭孢唑啉鈉晶型無菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動扣塞；扣好塞的西 林瓶，送至乳蓋工序，乳蓋機(jī)由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上， 乳頭將鋁蓋乳緊，送至燈檢臺，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經(jīng)驗(yàn)貨裝盒 入箱，封箱即為成品。
[0045] 實(shí)施例5制備本發(fā)明所述的注射用頭孢唑啉鈉，規(guī)格：1. 0g
[0046] 處方：
[0047]
[0048] 制備方法：
[0049] 在無菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過將西林瓶用純化水浸泡一超聲波洗滌一純化水沖淋 -超濾水沖淋一注射用水沖淋之后，自動進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸 送帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320°C高溫5分鐘以上滅菌、 冷卻至40°C以下，由輸送帶自動送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用；膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純化 水粗洗一純化水和超聲波精洗一注射用水精洗一純蒸汽滅菌一抽真空熱風(fēng)循環(huán)干燥一冷 卻至40°C以下用于分裝扣塞；分裝機(jī)采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數(shù)，定量將實(shí)施例2中 制備的頭孢唑啉鈉晶型無菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動扣塞；扣好塞的西 林瓶，送至乳蓋工序，乳蓋機(jī)由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上， 乳頭將鋁蓋乳緊，送至燈檢臺，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經(jīng)驗(yàn)貨裝盒 入箱，封箱即為成品。
[0050] 實(shí)施例6制備本發(fā)明所述的注射用頭孢唑啉鈉，規(guī)格：2. 0g
[0051] 處方：
[0052]
[0053] 制備方法：
[0054] 在無菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過將西林瓶用純化水浸泡一超聲波洗滌一純化水沖淋 -超濾水沖淋一注射用水沖淋之后，自動進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸 送帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320°C高溫5分鐘以上滅菌、 冷卻至40°C以下，由輸送帶自動送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用；膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純化 水粗洗一純化水和超聲波精洗一注射用水精洗一純蒸汽滅菌一抽真空熱風(fēng)循環(huán)干燥一冷 卻至40°C以下用于分裝扣塞；分裝機(jī)采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數(shù)，定量將實(shí)施例3中 制備的頭孢唑啉鈉晶型無菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動扣塞；扣好塞的西 林瓶，送至乳蓋工序，乳蓋機(jī)由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上， 乳頭將鋁蓋乳緊，送至燈檢臺，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經(jīng)驗(yàn)貨裝盒 入箱，封箱即為成品。
[0055] 本發(fā)明所制備的產(chǎn)品，其流動性、溶解性、穩(wěn)定性較市售品均有顯著提高。
[0056] 試驗(yàn)例1流動性比較
[0057] 休止角是檢驗(yàn)粉體流動性好壞的最簡便的方法，休止角越小，說明摩擦力越小，流 動性越好。本試驗(yàn)采用注入法（固定漏斗法）測定實(shí)施例1、實(shí)施例2和實(shí)施例3所制備的 頭孢唑啉鈉原料樣品與頭孢唑啉鈉原料市售品1、市售品2和市售品3的休止角。將待測樣 品倒入漏斗，使其輕輕地、均勻地落入圓盤中心，形成一個圓錐體，當(dāng)物料從粉體斜邊沿圓 盤邊緣中自由落下時停止加料，用量角器測定休止角，測定結(jié)果見表1。結(jié)果顯示本發(fā)明所 制備廣品流動性更好，優(yōu)于市售品。
[0058] 表1休止角測定結(jié)果
[0059]
[0060] 試驗(yàn)例2穩(wěn)定性考察
[0061] 本發(fā)明對比例1為以專利CN201410826345. 2實(shí)施例3中的方法制備的樣品。
[0062] 本發(fā)明實(shí)施例4、實(shí)施例5和實(shí)施例6所制備的樣品與對比例1、注射用頭孢唑啉 鈉市售品A進(jìn)行加速試驗(yàn)，加速試驗(yàn)條件為在溫度40 ± 2°C、相對濕度75 ± 5 %的條件下，放 置3個月。可見異物、含量、有關(guān)物和聚合物的檢測方法均為藥典方法（中國藥典2010年 版^?部），結(jié)果見表2。
[0063] 表2加速試驗(yàn)
[0064]
[0065] 中國藥典2010年版二部中明確記載了注射用頭孢唑啉鈉的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，要求含量 為95. 0 % -105. 0 %，有關(guān)物總雜不得大于3. 5 %，聚合物不得過0. 05 %。
[0066] 由表2可見：與市售品A、對比例1相比，本發(fā)明實(shí)施例4-6所制備的樣品含量更 高，有關(guān)物更低，且不含有聚合物雜質(zhì)。通過3個月加速試驗(yàn)后，實(shí)施例4-6所制備的樣品 含量降低得更慢，含量均在99%以上，有關(guān)物增加得更慢，有關(guān)物總雜含量均在2%以下， 且未出現(xiàn)聚合物雜質(zhì)，"可見異物"項(xiàng)檢查合格，溶液未出現(xiàn)沉淀，說明溶解度很好；而對比 例1也符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但含量下降和有關(guān)物及聚合物增加得都很快，含量僅為96. 6%，有關(guān) 物為3. 44%，聚合物為0. 04%，"可見異物"項(xiàng)檢查合格；而市售品A在加速2個月時，就已 出現(xiàn)質(zhì)量不合格的情況，含量低于95%，有關(guān)物總雜含量大于3. 5%，"可見異物"項(xiàng)檢查不 合格，溶液出現(xiàn)沉淀，有結(jié)晶析出，說明溶解性不好。以上結(jié)果顯示，本發(fā)明實(shí)施例4-6所制 備的樣品的穩(wěn)定性更好，溶解性更好。
[0067] 本發(fā)明實(shí)施例4、實(shí)施例5和實(shí)施例6所制備的樣品與對比例1、注射用頭孢唑啉 鈉市售品A分別溶于0. 9%氯化鈉注射液，置于避光陰涼處，測定72小時內(nèi)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。 可見異物、含量、有關(guān)物和聚合物的檢測方法均為藥典方法（中國藥典2010年版二部），結(jié) 果見表3。
[0068] 表3實(shí)施例4-6、對比例1和市售品A所配置溶液的穩(wěn)定性考察
[0069]
[0070]
[0071] 由以上數(shù)據(jù)可見，實(shí)施例4、實(shí)施例5和實(shí)施例6所制備的樣品較對比例1與市售 品A在配置成輸液后，在避光陰涼處放置的穩(wěn)定性大大提高，放置72小時后，實(shí)施例4、實(shí) 施例5和實(shí)施例6所制備的樣品配成的輸液仍然符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，且有關(guān)物小于2%， 含量高于98%，不含有聚合物雜質(zhì)，溶液澄清；而對比例1所配成的輸液在避光陰涼處放置 到48小時時還符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，放置到72小時時就不符合要求了，含量為93. 7%，有 關(guān)物為3. 60%，聚合物為0. 04%，溶液混濁；而市售品A所配成的輸液在避光陰涼處放置到 24小時時，就已經(jīng)略微出現(xiàn)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求了，有關(guān)物為3. 51 %，含量為95. 3%，聚 合物為0. 06%，溶液出現(xiàn)混濁。
[0072] 由此可見，本發(fā)明提供的注射用頭孢唑啉鈉產(chǎn)品，有關(guān)物（總雜）更低，無聚合物， 有效成分含量更高，且制劑穩(wěn)定性大大提高，同時將其配成注射液后溶解度好，能穩(wěn)定72 小時以上，大大延長了放置時間，解決了該藥物溶液在避光陰涼處放置時所出現(xiàn)的不穩(wěn)定 性問題，具有顯而易見的效果，為臨床應(yīng)用提供了更好的選擇。
[0073] 以上僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，并不用以限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來 說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出的若干改進(jìn)、潤飾、等同替換，均應(yīng)包含在本 發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種新的頭孢唑啉鈉化合物，具有式（I)所示的結(jié)構(gòu)，其特征在于，所述新的頭孢唑啉鈉化合物，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉 末衍射圖譜中在2Θ 為 18·53±0·1°、22·32±0·1°、23·47±0·1°、24·22±0·1°、 24. 81±0. Γ、30. 03±0. Γ 處顯示特征峰。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新的頭孢唑啉鈉化合物，其特征在于，該新的頭孢唑啉 鈉化合物的差示掃描量熱圖譜在385K~425K有一個吸熱峰。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新的頭孢唑啉鈉化合物，其特征在于，該新的 頭孢唑啉鈉化合物，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜中在2Θ為 9. 83±0. Γ、11.41±0. Γ、12. 33±0. Γ、13. 27±0. Γ、13. 62±0. Γ、14. 25±0. Γ、 14.80±0.1 °、15.43±0.1 °、16.05±0.1 °、17.81±0.1 °、19.01±0. 1 °、 19·96±0·1 °、21·11±0·1 °、21· 52±0· 1 °、21·76±0·1 °、23· 17±0· I °、 23. 70±0.1 °、25. 12±0.1 °、26. 56±0.1 °、27. 75±0.1 °、29. 15±0.1 °、 31·51±0·Γ、32·69±0·Γ 處顯示特征峰。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種新的頭孢唑啉鈉化合物，其特征在于，該新的頭孢唑啉 鈉化合物的差示掃描量熱圖譜在406. 8±2Κ處有吸熱峰。5. -種制備如權(quán)利要求1至4任一權(quán)利要求所述的一種新的頭孢唑啉鈉化合物的方 法，其特征在于，包括以下步驟： 將頭孢唑啉鈉粗品加入一定配比的甲醇與吡啶的混合溶劑中，加熱至回流溶解，再向 溶液中加入丙酮進(jìn)而形成混合溶劑體系，然后降溫冷卻析晶，過濾，洗滌，真空干燥，得到新 的頭孢唑啉鈉化合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備一種新的頭孢唑啉鈉化合物的方法，其特征在于，所述 頭孢唑啉鈉粗品與甲醇、吡啶的重量g :體積ml :體積ml比為1 :50~60 :5 ;所述混合溶劑 體系中甲醇、吡啶和丙酮的體積ml比為10~12 :1 :1~3 ;所述降溫冷卻析晶，其溫度降 為5~15°C ;所述洗滌，其使用的溶劑為丙酮；所述真空干燥，其干燥所使用的溫度70~ IOOtCo7. -種注射用頭孢唑啉鈉，其為由權(quán)利要求1至4任一權(quán)利要求所述的一種新的頭孢 唑啉鈉化合物經(jīng)無菌分裝而成的粉針劑。8. -種制備如權(quán)利要求7所述的注射用頭孢唑啉鈉的方法，其特征在于，其制備方法 包括如下步驟： 在無菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過將西林瓶用純化水浸泡一超聲波洗滌一純化水沖淋一 超濾水沖淋一注射用水沖淋之后，自動進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸送 帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320Γ高溫5分鐘以上滅菌、冷 卻至40°C以下，由輸送帶自動送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用；膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純化水 粗洗一純化水和超聲波精洗一注射用水精洗一純蒸汽滅菌一抽真空熱風(fēng)循環(huán)干燥一冷卻 至40°C以下用于分裝扣塞；分裝機(jī)采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數(shù)，定量將新的頭孢唑 啉鈉化合物無菌原料藥灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動扣塞；扣好塞的西林瓶，送 至乳蓋工序，乳蓋機(jī)由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上，乳頭將鋁 蓋乳緊，送至燈檢臺，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經(jīng)驗(yàn)貨裝盒入箱，封箱 即為成品。
【文檔編號】C07D501/12GK105884801SQ201510447606
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2015年7月28日
【發(fā)明人】董朝蓬, 馬慧麗, 王榮端, 陳潔, 胡翠翠, 李銀蓮
【申請人】石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司