(2S,3R,4R)-3,5-二取代-2-脫氧-2-羥基-2-甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯的制備方法及其中間體的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及核糖內(nèi)酯的合成領(lǐng)域，具體涉及（2S，3R，4R)-3,5-二取代-2-脫 氧-2-羥基-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制備方法及中間體，以及（2S，3R，4R) -3, 5-二取 代-2-脫氧-2-鹵代-2-羥基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] (2S，3R，4R) -3, 5-二取代-2-脫氧-2-羥基-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯（式 IV 化合物）及其衍生物是多種抗病毒、抗腫瘤活性成分的重要中間體，如2013年底被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療慢性HCV感染的索菲布韋（Sofosbuvir)，該藥對(duì)多種類(lèi)型HCV感染都有效，安 全性高，而且對(duì)于GT2型、GT3型感染不需要與干擾素聯(lián)用，是丙型肝炎市場(chǎng)最具潛力的一 個(gè)新藥。（2S, 3R, 4R) -3, 5-二取代-2-脫氧-2-羥基-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯和氟化試 劑反應(yīng)獲得的（2R，3R，4R) -3, 5-二取代-2-脫氧-2-氟代-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯可 以直接用于制備多種抗病毒、抗腫瘤藥物。
[0003]
)
[0004] 目前已報(bào)道了制備（2R，3R，4R)-3, 5-二取代-2-脫氧-2-羥基-2-甲基-D-核 糖-γ -內(nèi)酯及其衍生物的路線(xiàn)。例如，US2006199783A1報(bào)道了如路線(xiàn)一所示的制備方法：
[0005] 路線(xiàn)一：
[0006]
[0007] 該方法是以丙酮叉保護(hù)的D-甘油醛為原料，經(jīng)四步反應(yīng)得到（2S，3R，4R)_3, 5-二 苯甲?；?2-脫氧-2-羥基-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯（化合物1)。該路線(xiàn)收率較高，但 所述Wittig和Sharpless羥基化試劑價(jià)格高，而且四氧化鋨毒性大，不適合工業(yè)生產(chǎn)。
[0008] 針對(duì)化合物 1 的原料化合物 2，Tetrahedron:Asymmetry, 2008, 19, 2417-2424 報(bào)道了如路線(xiàn)二所示的制備方法。其采用D-赤酮酸內(nèi)酯為原料，經(jīng)三步反應(yīng)得到 (2R，3R，4R) -3, 5-二羥基-2-脫氧-2-羥基-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯（化合物2)。其 中，第二步用到格氏試劑，條件苛刻，第三步氰化鈉的Kiliani反應(yīng)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，收率低，分 離困難，而且原料D-赤酮酸內(nèi)酯價(jià)格昂貴，不適于應(yīng)用在大規(guī)模生產(chǎn)中。另外，第二步反應(yīng) 需要低溫反應(yīng)條件，反應(yīng)條件苛刻，對(duì)設(shè)備的要求也比較高。
[0009] 路線(xiàn)二：
[0010]
[0011] W02008045419 和 J. Org. Chem, 2009, 74, 6819-6824 中報(bào)道了（2S, 3R, 4R)-3, 5-二 苯甲?；?2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制備方法，如路線(xiàn)三所示。其采用 不對(duì)稱(chēng)合成方法來(lái)控制C-2位的手性，但該路線(xiàn)較長(zhǎng)，操作繁瑣，收率偏低。另外，在路線(xiàn)三 所示的制備方法中，部分中間體不穩(wěn)定，這導(dǎo)致中間體的質(zhì)量不容易控制，最終產(chǎn)品的質(zhì)量 也不穩(wěn)定。
[0012] 路線(xiàn)三：
[00131
[0014] 中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利公開(kāi)01^ 103420955六公開(kāi)了一種3,5-二苯甲?；?2-脫氧-2-氟 代-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制備方法，其是使化合物2經(jīng)苯甲?；磻?yīng)制得3, 5-二 苯甲酰基-2-脫氧-2-羥基-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯（化合物1)，再由3, 5-二苯甲酰 基-2-脫氧-2-羥基-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯和氟化試劑硫酰氟反應(yīng)制得3, 5-二苯甲 酰基-2-脫氧-2-氟代-2-甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯。該方法沒(méi)有公開(kāi)化合物2的制備以 及來(lái)源，而化合物2的合成有較大困難，成本較高，因此，該方法也并不適于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足提供一種新的制備 (2S，3R，4R) -3, 5-二取代-2-脫氧-2-羥基-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯及其衍生物的方法 和中間體。
[0016] 本發(fā)明同時(shí)還提供（2S，3R，4R)-3, 5-二取代-2-脫氧-2-羥基-2-鹵代-D-核 糖-γ-內(nèi)酯的制備方法。
[0017] 為解決以上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采取的一種技術(shù)方案如下：
[0018] -種制備（2S，3R，4R) -3, 5-二取代-2-脫氧-2-羥基-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi) 酯的中間體（Π )，其具有式II所示的結(jié)構(gòu)：
[0019]
[0020] 其中，
[0021] 札和R 2獨(dú)立地為R" C (0)-;
[0022] R"選自C1-C10烷基；C3-C8環(huán)烷基；C6-C10芳基；五元或六元雜環(huán)基；被一個(gè)或多 個(gè)選自C1-C4烷氧基、C6-C10芳氧基、硝基、氰基、磺酸基、硫酸酯基、膦酸基、磷酸酯基、膦 酸酯基、氯、溴、氟和碘的取代基取代的C1-C6烷基；被一個(gè)或多個(gè)選自氯、溴、氟、碘、硝基、 C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代的芳基或雜環(huán)基；三苯甲基；
[0023] 私為-勵(lì)2或-3( = 0)nR4，其中R4為氫、未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)吸電子取代基 取代的C1-C6烷基；η為1或2。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明，中間體（II)中私的選擇對(duì)于反應(yīng)效果有著關(guān)鍵的影響。優(yōu)選的R3 為-S ( = 0) nR4。更優(yōu)選的 R3為-S ( = 0) 2R4。
[0025] 優(yōu)選地，&中所述吸電子取代基為選自氟、氯、硝基及氰基中的一種或多種。
[0026] 更優(yōu)選地，所述R4為甲基，乙基，或被一個(gè)或多個(gè)吸電子取代基取代的C1-C3烷 基。
[0027] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述R4為甲基或被吸電子取代基取代的C1-C3烷基，且吸電子取代 基中至少包括氟，優(yōu)選至少包含二個(gè)氟，更優(yōu)選包含至少三個(gè)氟。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明一個(gè)具體且優(yōu)選方面，所述R3為-S ( = 0) 2CH3或-S ( = 0) 2CF3。
[0029] 本發(fā)明對(duì)于&和R 2沒(méi)有特別要求，具體根據(jù)實(shí)際要制備的產(chǎn)物來(lái)定。
[0030] 優(yōu)選地，&和1?2為相同的取代基。更優(yōu)選地，R"為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)選 自氯、溴、氟、碘、硝基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代的苯基，未被取代的或被一 個(gè)或多個(gè)選自氯、溴、氟、碘、硝基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代的五元或六元 芳雜環(huán)基，或C1-C4烷基。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體且優(yōu)選方面，R"為苯基；被選自氟、氯和甲氧基中的一種取 代的苯基，其中取代位置為鄰位、間位或?qū)ξ?；呋喃基，叔丁基，甲基或乙基?br>[0032] 典型的中間體 II 有例如下列式 11-1、11-2、11-3、11-4、11-5、11-6、11-7、11-8， II-9表示的化合物：
[0033]
II，
[0034] 本發(fā)明采取的又一技術(shù)方案是：一種（2S，3R，4R)-3,5-二取代-2-脫氧-2-羥 基-2-甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯（IV)的制備方法，其采用上述的中間體（II)作為反應(yīng)起始 物，使該中間體（II)經(jīng)步驟a)取代反應(yīng)或者依次進(jìn)行步驟b)環(huán)合反應(yīng)和步驟c)開(kāi)環(huán)取 代反應(yīng)得到（2S，3R，4R) -3, 5-二取代-2-脫氧-2-羥基-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯（IV)，
[0035]
12 其中，HR"以及R3的定義同前。 2 根據(jù)本發(fā)明，步驟a)及步驟b)或步驟c)的反應(yīng)優(yōu)選在水的存在下進(jìn)行，水的量 沒(méi)有要求，可以是非常微量的，例如空氣中的水份，存在于有機(jī)溶劑例如DMS0等極性有機(jī) 溶劑中的水份；也可以是相對(duì)較多量的，例如溶劑量的。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體方面，步驟a)取代反應(yīng)可以實(shí)施如下：將中間體（II)溶 解在溶劑中，攪拌反應(yīng)即生成化合物IV。優(yōu)選地，所述步驟a)取代反應(yīng)在二甲基亞砜或二 甲基亞砜與其他溶劑的混合溶劑中進(jìn)行，所述其他溶劑為選自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋 喃、乙腈、水、丙酮和甲醇中的一種或多種。針對(duì)不同的反應(yīng)物和產(chǎn)物，步驟a)取代反應(yīng)的 適合溫度可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)予以確定，例如溫度為-20~100°C，根據(jù)一個(gè)優(yōu)選方面，步驟a)取 代反應(yīng)在較為溫和的條件下進(jìn)行，例如溫度-20 °C~60 °C，更優(yōu)選-20 °C~30 °C .。最優(yōu)選 地，在室溫下進(jìn)行。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)具體方面，還可以使步驟a)取代反應(yīng)在溶劑中、相轉(zhuǎn)移催化 劑和亞硝酸鹽存在下進(jìn)行，其中溶劑為有機(jī)溶劑與水的混合溶劑，所述有機(jī)溶劑為第一有 機(jī)溶劑或第一有機(jī)溶劑與第二有機(jī)溶劑的組合，所述第一有機(jī)溶劑為選自DMSO、N，N_二 甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種；所述第二有機(jī)溶劑為選自二氯甲烷、乙酸 乙酯、四氫呋喃、乙腈、水、丙酮和甲醇中的一種或多種，所述亞硝酸鹽為亞硝酸鈉或亞硝酸 鉀。一個(gè)具體的實(shí)施方式如下：向含有中間體（II)的所述有機(jī)溶劑的溶液中加入相轉(zhuǎn)移催 化劑和亞硝酸鹽的水溶液，在設(shè)定溫度下反應(yīng)即生成化合物IV。所述的相轉(zhuǎn)移催化劑可以 是常用的那些，沒(méi)有特別限制，具體可以為例如四丁基碘化銨、四丁基溴化銨、冠醚等。所述 的設(shè)定溫度為例如25~100°C。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體方面，步驟b)環(huán)合反應(yīng)可以實(shí)施如下：將中間體（II)溶解 在溶劑中，攪拌反應(yīng)即生成化中間體III。其中溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基甲 酰胺與其他溶劑的混合溶劑，所述其他溶劑為選自四氫呋喃、乙腈和丙酮中的一種或多種。 根據(jù)本發(fā)明，針對(duì)不同的反應(yīng)物和產(chǎn)物，步驟b)環(huán)合反應(yīng)的適合溫度可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)予以確 定，例如溫度為-40~KKTC。優(yōu)選為-20~30°C。根據(jù)一個(gè)具體且優(yōu)選方面，步驟b)環(huán) 合反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。
[0041] 優(yōu)選地，步驟c)開(kāi)環(huán)取代反應(yīng)在溶劑中、堿存在下進(jìn)行。
[0042] 步驟c)開(kāi)環(huán)取代反應(yīng)中所述堿可以為有機(jī)堿、無(wú)機(jī)堿或二者的組合。優(yōu)選地， 步驟c)開(kāi)環(huán)取代反應(yīng)中所述堿為選自醇鈉、醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜環(huán) [5,4,0] 十一烯_7、吡啶、4-二甲氨基吡啶和金屬氫化物中的一種或多種。
[0043] 步驟c)的反應(yīng)溫度亦可根據(jù)常規(guī)試驗(yàn)確定，例如0~100°C，優(yōu)選20~100°C。
[0044] 根據(jù)本發(fā)明，步驟b)和步驟c)既可以分步進(jìn)行，也可以一鍋法進(jìn)行。所述的"分 步進(jìn)行"是指前步反應(yīng)完成后將產(chǎn)物從體系中分離出來(lái)再進(jìn)行下一步反應(yīng)。所述的"一鍋 法進(jìn)行"是指前步反應(yīng)完成后不進(jìn)行分離，而直接加入下步反應(yīng)所需的試劑進(jìn)行反應(yīng)。
[0045] 進(jìn)一步地，所述制備方法還包括使中間體（I)與試劑R3_Y在堿存在下經(jīng)步驟d)酰 化反應(yīng)制備所述中間體（II):
[0046] '
II
[0047] 1^、1?2及1?3的定義同前。
[0048] 根據(jù)本發(fā)明，步驟d)酰化反應(yīng)中采用的堿可以為有機(jī)堿、無(wú)機(jī)堿或二者的組合。 優(yōu)選地，步驟d)?；磻?yīng)中采用的堿為吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二異丙基乙胺中 的一種或多種。
[0049] 優(yōu)選地，所述Y為氯或溴或0R3，所述?；磻?yīng)在溫度-50 °C~25 °C下進(jìn)行。
[0050] 根據(jù)本發(fā)明，具體的試劑R3_Y有例如三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、甲 基磺酸酐等。
[0051] 根據(jù)本發(fā)明，步驟d)與步驟a)分步進(jìn)行或一鍋法進(jìn)行，步驟d)與步驟b)分步進(jìn) 行或一鍋法進(jìn)行。
[0052] 在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，步驟d)、步驟b)、步驟c)分三步進(jìn)行，在另一具 體實(shí)施方案中，步驟d)、步驟b)、步驟c) 一鍋法進(jìn)行。或者，還可以使步驟d)、步驟b) -鍋 法進(jìn)行，而與步驟c)分步進(jìn)行，或者，還可以使步驟b)和步驟c) 一鍋法進(jìn)行，而與步驟d) 分步進(jìn)行。
[0053] 進(jìn)一步地，所述制備方法還包括使2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯在堿的存在下 和試劑R" C0-Z發(fā)生步驟e)反應(yīng)制備中間體（I)，
[0054]
[0055] 其中，Z為鹵素或0C0R" ；
[0056] R^R^R"的定義同前。
[0057] 根據(jù)本發(fā)明，步驟e)?；磻?yīng)中采用的堿可以為有機(jī)堿、無(wú)機(jī)堿或二者的組合。 優(yōu)選地，步驟e)反應(yīng)中采用的堿為吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二異丙基乙胺中的一 種或多種。
[0058] 優(yōu)選地，所述Z為氯或溴或0C0R"。
[0059] 根據(jù)本發(fā)明，所述步驟e)反應(yīng)可在溫度_50°C~室溫（25°C )下進(jìn)行。優(yōu)選 為-40°C~0°C，更優(yōu)選-10°C~0°C。
[0060] 根據(jù)本發(fā)明，步驟e)和步驟d)可以分步進(jìn)行，也可以一鍋法進(jìn)行。
[0061] 本發(fā)明采取的又一技術(shù)方案是：一種（2S，3R，4R)-3,5-二取代-2-脫氧-2-鹵 代 _2_甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯（V)的制備方法，其包括按照上述的方法來(lái)制備 (2S，3R，4R)-3,5-二取代-2-脫氧-2-羥基-2-甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯（IV)，以及使 (2S，3R，4R) -3, 5-二取代-2-脫氧-2-羥基-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯（IV)與鹵化試劑經(jīng) 步驟f)鹵化反應(yīng)制備（2S，3R，4R) -3, 5-二取代-2-脫氧-2-鹵代-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi) 酯（V):
[0062]
其中，&和R2的定義同前；X為氟、氯、溴或碘。
[0064] 上述鹵化試劑為氟化試劑、氯化試劑、溴化試劑或碘化試劑。所述氯化試劑可以為 選自氯化亞砜、草酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、硫酰氯和三氯氧磷中的一種或多種；所述 氟化試劑可以為選自硫酰氟、全氟丁基磺酰氟、二甲氨基三氟化硫、二乙胺基三氟化