曲格列汀的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及曲格列汀的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 世界衛(wèi)生組織2011年的的報告指出全世界有約3.5億人患有糖尿病，據(jù)報道，中國 就有超過1億糖尿病患者。
[0003] 糖尿病屬于慢性代謝性疾病，如果控制不好，容易產(chǎn)生糖尿病腎病神經(jīng)病變、血管 病變等并發(fā)癥。糖尿病患者一般需要長期服藥，長效糖尿病藥物在患者依從性等方面具有 明顯優(yōu)勢，是糖尿病藥物的一種趨勢。目前可實現(xiàn)每周給藥的已上市糖尿病藥物主要是 GLP-1類似物艾塞那肽長效制劑、Albiglutide等生物藥，需要注射給藥。
[0004] DPP-IV抑制劑是一類新型糖尿病藥物，已上市包括西他列汀、維格列汀、沙格列 汀、利格列汀、阿格列汀等，其中首個上市的西他列汀年銷售額超過40億美元，其他同類藥 物由于同質(zhì)性尚未有突出表現(xiàn)，而曲格列汀作為首個可以實現(xiàn)每周一次給藥的小分子糖尿 病藥物，有望在激烈競爭中有突出表現(xiàn)。
[0005] 曲格列汀琥珀酸鹽是由日本武田公司開發(fā)的一種新型DPP-IV抑制劑。2015年3月 26日，糖尿病新藥曲格列汀琥珀酸鹽獲日本衛(wèi)生勞動福利部批準(zhǔn)，用于2型糖尿病的治療。
[0006] 目前曲格列汀(CAS號865759-25-7;英文名稱：Trelagliptin)的制備方法主要 是專利CN101374523A報道的方法：
該方法在制備曲格列汀的過程中需要用到封管反應(yīng)。封管反應(yīng)是一種高溫高壓的反 應(yīng)，放大具有很高的危險性，可操作性差，設(shè)備要求很高，成本較高。另外，在高溫高壓條件 下，副反應(yīng)較多，雜質(zhì)增加。并且該方法后處理需要用到柱層析或HPLC分離，成本很高，不利 于大規(guī)模生產(chǎn)。因此迫切需要開發(fā)一種操作簡單，條件相對溫和、安全的生產(chǎn)方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種操作簡單、安全的曲格列汀的生產(chǎn)方法。
[0008] 發(fā)明的具體技術(shù)方案是：一種曲格列汀的制備方法，本發(fā)明公開了曲格列汀的制 備方法。所述方法通過使用單一有機溶劑或由單一有機溶劑與水混合而成的混合溶劑，在 常壓條件下，制備曲格列汀。該方法避免了高壓反應(yīng)，極大地增強了反應(yīng)的安全性。所述方 法反應(yīng)條件溫和、易控制，可用于曲格列汀的工業(yè)生產(chǎn)制備。
[0009] -種曲格列汀的制備方法，反應(yīng)式如下：
在單一有機溶劑或混合溶劑中，將2-(6-氯-3-甲基-2，4_二氧-3，4_二氫嘧啶-1 (2H)-甲基)-4_氟苯腈與(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽，在縛酸劑的堿性條件下進行常壓反應(yīng)，從而 得到曲格列汀化合物。
[0010]上述單一溶劑是：四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、正丁醇、乙二 醇、丙酮或乙腈。
[0011] 上述混合溶劑是由上述單一溶劑與水混合而成的混合溶劑。
[0012] 上述混合溶劑是由上述任意2種單一溶劑或2種以上的單一溶劑混合而成的混合 溶劑。
[0013] 上述反應(yīng)的溶劑與試劑2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氫嘧啶-1(2!〇-甲基)-4_氟苯腈(1)的摩爾比大于5:1，優(yōu)選比例為20-50:1。
[0014] 上述試劑2-(6_氯-3-甲基-2，4-二氧-3，4_二氫嘧啶-1(2H)_甲基)-4-氟苯腈（1) 與(R) -3-氨基哌啶雙鹽酸鹽(2 )和縛酸劑的比例為1:0.8-1.2:3-5。
[0015] 上述反應(yīng)溫度為50攝氏度至150攝氏度，優(yōu)選60攝氏度至75攝氏度。
[0016]上述方法使用的縛酸劑是:碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉，碳酸氫鉀、三乙胺或二異丙 基乙基胺。
[0017] 上述方法的反應(yīng)時間為30分鐘至24小時，優(yōu)選2小時至5小時。
【具體實施方式】
[0018] 下面通過具體實施例說明本發(fā)明： 例1. 在反應(yīng)瓶中加入2-(6-氯-3-甲基-2，4_二氧-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-甲基)-4-氟苯腈 (2.930g，0.01 Omol)，二氧六環(huán)（20ml)，攪拌下分別加入(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽(2.070g， 0 · 012mol)，碳酸氫鈉(2 · 5g，0 · 03mol)。在75攝氏度攪拌反應(yīng)5小時，LC-Ms檢測反應(yīng)完全，減 壓濃縮。粗品用20ml乙酸乙酯回流1小時，趁熱過濾，濾液靜置過夜，有固體析出，過濾收集 得產(chǎn)物。
[0019] 例2. 在反應(yīng)瓶中加入2-(6-氯-3-甲基-2，4_二氧-3，4_二氫嘧啶-1(2H)_甲基)-4-氟苯腈 (29.38,0.1!11〇1)，二氧六環(huán)（2001111)，攪拌下分別加入(1〇-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽（20.7 8， 0.12mo 1)，三乙胺（30.3g，0.3mo 1)。在70攝氏度攪拌反應(yīng)3小時，LC-Ms檢測反應(yīng)完全，反應(yīng) 液冷卻至室溫，倒入500ml冰水，5-10攝氏度攪拌2小時，過濾，收集固體得產(chǎn)物。
[0020] 例 3 在反應(yīng)瓶中加入2-(6-氯-3-甲基-2，4_二氧-3，4_二氫嘧啶-1(2H)_甲基)-4-氟苯腈 (2.93(^，0.010111〇1)，乙腈（151111)，攪拌下分別加入（1〇-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽（2.078， 0.012mol)，碳酸鉀(4.14 8,0.03111〇1)。在75攝氏度攪拌反應(yīng)5小時兒(^8檢測反應(yīng)完全，反 應(yīng)液冷卻至室溫，倒入50ml冰水，5-10攝氏度攪拌2小時，過濾，收集固體得產(chǎn)物。
[0021] 例4 在反應(yīng)瓶中加入2-(6-氯-3-甲基-2，4_二氧-3，4_二氫嘧啶-1(2H)_甲基)-4-氟苯腈 (29.38,0.1!11〇1)，叔丁醇（2001111)，攪拌下分別加入（1〇-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽（20.7 8， 0.12mol)，二異丙基乙基胺(30.3g，0.3mol)。在70攝氏度攪拌反應(yīng)3小時，LC-Ms檢測反應(yīng)完 全，反應(yīng)液冷卻至室溫，倒入500ml冰水，5-10攝氏度攪拌2小時，過濾，收集固體得產(chǎn)物。
[0022] 例 5 在反應(yīng)瓶中加入2-(6-氯-3-甲基-2，4_二氧-3，4_二氫嘧啶-1(2H)_甲基)-4-氟苯腈 (29.3g，0.1mol)，四氫呋喃（15〇1111)，去離子水(5〇1111)，攪拌下分別加入(1〇-3-氨基哌啶雙 鹽酸鹽(20.7 8,0.12111〇1)，碳酸氫鈉(258,0.3111〇1)。在70攝氏度攪拌反應(yīng)4小時兒(：-18檢測 反應(yīng)完全，反應(yīng)液冷卻至室溫，分離上層有機相，濃縮得粗品。用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶 得產(chǎn)物。
[0023] 例 6 在反應(yīng)瓶中加入2-(6-氯-3-甲基-2，4_二氧-3，4_二氫嘧啶-1(2H)_甲基)-4-氟苯腈 (29.3g，0. lmol)，二氧六環(huán)（150ml)，去離子水(50ml)，攪拌下分別加入(R)-3_氨基哌啶雙 鹽酸鹽（20.78,0.12111〇1)，三乙胺（30.38,0.3111〇1)。在70攝氏度攪拌反應(yīng)4.5小時兒(：-1^檢 測反應(yīng)完全，反應(yīng)液冷卻至室溫，倒入600ml冰水，5-10攝氏度攪拌2小時，過濾，收集固體得 產(chǎn)物。
[0024] 例7 在反應(yīng)瓶中加入2-(6-氯-3-甲基-2，4_二氧-3，4_二氫嘧啶-1(2H)_甲基)-4-氟苯腈 (29.3g，0. lmol)，丙酮（100ml)，去離子水(50ml)，攪拌下分別加入(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸 鹽（20.78,0.12111〇1)，三乙胺（30.38,0.3111〇1)。在80攝氏度攪拌反應(yīng)5小時