索非布韋關(guān)鍵中間體的制備
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及索非布韋關(guān)鍵中間體3, 5-雙苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-C-甲 基-D-核糖酸-γ-內(nèi)酯的制備。
【背景技術(shù)】
[0002] 索非布韋（又譯為索氟布韋，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi，別名GS-7977， PSI-7977)是美國吉利德科學(xué)公司（GileadSciences)開發(fā)用于治療慢性丙肝的新藥。該 藥是首個無需聯(lián)合干擾素就能安全有效治療某些類型丙肝的藥物。臨床試驗證實針對I 和IV型丙肝，該藥物聯(lián)合聚乙二醇干擾素和利巴韋林的總體持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR)高達 90%;針對II型丙肝，該藥物聯(lián)合利巴韋林的SVR為89%-95%;針對III型丙肝，該藥物聯(lián) 合利巴韋林的SVR為61%-63%。該藥于2013年12月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)在美國上市，2014年 1月經(jīng)歐洲藥品管理局批準(zhǔn)在歐盟各國上市。索非布韋為新作用靶點、新作用機制，全球首 個治療丙肝的NS5B聚合抑制劑，目前尚無相同作用機制的藥物上市，同時也是首個無需聯(lián) 合干擾素就能安全有效治療某些基因型丙肝的藥物。
[0003] 索非布韋化學(xué)名為（5)-2-(((5)-(((2允3允4允5功-5-(2,4-二氧代_3,4_二 氫嘧啶-1(2H)_基）-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基）甲氧基）磷?；窖趸?氨基）丙酸異丙酯，其結(jié)構(gòu)式如下：
目前，已有多篇專利和文獻報道索非布韋及其中間體的化學(xué)合成。
[0004] 工業(yè)化生產(chǎn)中使用的合成路線為專利US20130324709、W02013045419、 TO2010135569、W02013178571、文獻 ^ 6>/芯β?·. 2009，74，6819-6824、^ifeoiβ?·. 2010，53，7202-7218等報道的路線。該路線以（功-甘油醛（式I)出發(fā)，經(jīng)過Wittig反 應(yīng)、高錳酸鉀或高錳酸鈉雙羥化反應(yīng)得到二醇（式III)，二醇和二氯亞砜反應(yīng)后經(jīng)過氧化 得到硫酸內(nèi)酯（式IV)，硫酸內(nèi)酯和三乙胺三氟化氫反應(yīng)進行氟化，產(chǎn)物隨后在鹽酸乙醇作 用下進行關(guān)內(nèi)酯環(huán)反應(yīng)得到雙羥基內(nèi)酯（式VI)，雙羥基內(nèi)酯的兩個羥基用苯甲?；M行 保護得到關(guān)鍵中間體（式VII)，3, 5-雙苯甲?；?2-去氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖 酸-γ-內(nèi)酯。該內(nèi)酯隨后在紅鋁作用下進行還原，得到的半縮醛經(jīng)過磺酰氯氯化，氯代產(chǎn) 物在路易酸作用下和TMS保護的Ν-Βζ胞嘧啶反應(yīng)，得到α構(gòu)型和β構(gòu)型的糖苷化產(chǎn)物。 在分離和純化所需要的f構(gòu)型的糖苷化產(chǎn)物后，對f構(gòu)型產(chǎn)物用AcOH/MeOH處理，然后使 用MeONa脫除兩個苯甲?；Ｗo基，得到2' -去氧-2' -氟-2' -甲基胞苷。最后2' -去 氧-2' -氟-2' -甲基胞苷的羥甲基和手性膦酯片段進行縮合，產(chǎn)物重結(jié)晶后完成索非布韋 的制備。相關(guān)合成路線如下：
上述描述的工業(yè)化路線雖然具有原料便宜、操作簡便、收率較高等優(yōu)勢，但是存在路線 長、三廢難以處理等缺陷（第二步使用高錳酸鉀或高錳酸鈉雙羥化反應(yīng)、以及從式III制備 式IV時使用S0C12，廢水量大，且有的步驟廢水顏色深，難以處理）。同時，高錳酸鹽氧化的 雙羥化步驟容易發(fā)生過度氧化，步驟產(chǎn)率并不高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于縮短制備索非布韋關(guān)鍵中間體--3, 5-雙苯 甲酰基-2-去氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-內(nèi)酯（式VII)的合成路線，減少 在合成關(guān)鍵中間體VII過程中三廢的排放。具體由（及-(5)-3-(2, 2-二甲基-1，3-二 氧戊環(huán)-4-基）-2-甲基丙烯酸乙酯（式II)出發(fā)制備3, 5-雙苯甲酰基-2-去 氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-內(nèi)酯（式VII)的合成路線如下：
[0006] 式II環(huán)氧化制備式VIII的方法包括在乙腈、NMP、DMSO、DMA、吡啶等溶劑下用次 氯酸鈉或次氯酸鈣進行選擇性環(huán)氧化。
[0007] 式II環(huán)氧化制備式VIII的方法還包括在乙醇/苯腈體系下，以K20)3或Na2C0# 堿，使用H202或arCPBA作為環(huán)氧化試劑進行的環(huán)氧化。 式VIII氟化制備式IX的方法包括以DMF、TEA、四氫呋喃、吡啶、乙腈、Dioxane為溶劑 或在無溶劑條件下使用三乙胺三氟化氫（Et3N3HF)、氟化氫吡啶溶液或氟化氫（HF)作為氟 化試劑的方法。
[0008] 式IX的去丙酮叉環(huán)化制備2-去氧-2-氟-2- 甲基-D-核糖酸-γ-內(nèi)酯（式 VI)的方法包括在HC1、TFA、H2S04、或AcOH等酸性條件下進行的反應(yīng)，反應(yīng)溶劑包括乙醇、 二氯甲烷、二氧六環(huán)、四氫呋喃或甲基叔丁基醚的單一溶劑或者他們的混合溶劑，反應(yīng)溫度 為室溫至加熱至體系回流。
[0009] 式VI苯甲酰基化制備式VII的方法為：以三乙胺、碳酸鉀、DMAP、碳酸鈉、吡啶或 N-甲基嗎啉作堿，以二氯甲烷、二氧六環(huán)、四氫呋喃或甲基叔丁基醚做溶劑條件下和苯甲酰 氯反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0 °C至室溫。
[0010] 通過本發(fā)明，從式II出發(fā)合成索非布韋關(guān)鍵中間體3, 5-雙苯甲?；?2-去 氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-內(nèi)酯（式VII)僅需4步反應(yīng)，相比文獻報道的工藝 縮短了 2步，且反應(yīng)過程不再涉及到使用強氧化性的、后處理過程中廢水顏色深的高錳酸 鉀或高錳酸鈉和腐蝕性強的S0C12等會產(chǎn)生大量廢水的試劑，大大降低了 3, 5-雙-f苯甲 ?；?2-去氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-內(nèi)酯（式VII)的制造成本。
【具體實施方式】
[0011]
[0012]
[0013] 通過下面的實施例可以更具體的理解本發(fā)明，但其是舉例說明而不是限制本發(fā)明 的范圍。 實施案例 1、反應(yīng)式
[0014] 250mL四口燒瓶，磁力攪拌下，加入乙醇（60mL)和苯甲腈（4mL)，開啟攪拌后加 入碳酸鉀（8.lg，58. 6mol)，體系溫度用冰水冷卻，然后向反應(yīng)體系中緩慢加入35%的 H202 (76mL)。然后緩慢加入II(8. 5g，39. 7mmol)的乙醇（40mL)溶液，加入過程控制反應(yīng) 溫度低于〇°C。滴加完畢后，在低于0°C的溫度下攪拌至TLC顯示起始物料消失。反應(yīng)體系 加入水（30mL)淬滅反應(yīng)，體系加入乙酸乙酯（100mL)攪拌，靜置分層，分出有機相。水相 再用乙酸乙酯萃?。?X50mL)。