迫位原醇的制作方法
【專利說明】迫位原醇
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的奪叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年12月20日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)第61/740, 197號(hào)的優(yōu)先權(quán)和 益處，所述美國臨時(shí)申請(qǐng)的內(nèi)容以全文引用的方式并入本文中。
【背景技術(shù)】
[0003] 黃斑變性是進(jìn)行性失明的主要原因。黃斑是視網(wǎng)膜的中心區(qū)域并且含有處理高視 敏度中心視力的凹窩。黃斑變性是在黃斑中的神經(jīng)變性疾病，其進(jìn)行性地導(dǎo)致通過凹窩視 錐光感受器處理的中心視力、通過視桿光感受器處理的夜間視力以及在日光（視錐）與黑 暗（視桿）兩者的條件下的暗適應(yīng)中的缺陷。
[0004] 存在多種形式的黃斑變性。干性年齡相關(guān)性黃斑變性（Dryage-relatedmacular degeneration，AMD)是初始并且最常見的形式，并且其首次在中年或之后出現(xiàn)。其臨床癥 狀包括底部自發(fā)熒光（fundusauto-fluorescence，F(xiàn)AF)增加和稱為柔軟脈絡(luò)膜小疣的細(xì) 胞外沉積物的形成，這兩者都是由在視網(wǎng)膜色素上皮（retinalpigmentepithelial，RPE) 細(xì)胞中的脂褐質(zhì)積聚（如下文所論述）導(dǎo)致的。約40%的干性AMD患者進(jìn)展到所述疾病的 晚期形式，其稱為地圖狀萎縮（geographicatrophy，GA)，繼發(fā)于干性AMD，通過由RPE細(xì)胞 和相鄰視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞的局部死亡所導(dǎo)致的一或多個(gè)萎縮性視網(wǎng)膜病變來表征。另外 10 %的干性AMD患者進(jìn)展到濕性AMD，其是通過從脈絡(luò)膜到視網(wǎng)膜中的新生血管生長(zhǎng)來表 征，所述新生血管生長(zhǎng)破壞視網(wǎng)膜組織并且從而破壞視覺功能。最終，出現(xiàn)黃斑變性的早發(fā) 形式，其稱為斯塔加特氏?。⊿targardt'sdisease)，其首次在青少年和年輕成人中出現(xiàn)。 斯塔加特氏病被認(rèn)為具有與干性AMD相同的病因，但其不在其進(jìn)展時(shí)涉及脈絡(luò)膜新生血管 形成。
[0005] 多種證據(jù)表明，黃斑變性是由在RPE細(xì)胞中的天然存在的被稱為A2E的雙類視 黃素化合物積聚導(dǎo)致的（J.R.斯派羅（J.R.Sparrow)等人，磷脂滿足全反式視黃醛： RPE雙類視黃素的制造（Phospholipidmeetsall-trans_retinal:themakingofRPE bisretinoids)，脂質(zhì)研究雜志（J.LipidRes.)，2009年8月7日）。A2E是來自全反式視黃 酸（all-transretinaldehyde，RAL)與磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE)的 反應(yīng)的細(xì)胞毒性產(chǎn)物，所述磷脂酰乙醇胺是在光感受器外節(jié)的盤膜中發(fā)現(xiàn)的膜磷脂。與PE 反應(yīng)的RAL從視覺周期逃逸（圖1中的步驟3b)，所述視覺周期是在眼睛后部的代謝途徑。 視覺周期（i)將來自醇（視黃醇）的維生素A轉(zhuǎn)化成供光轉(zhuǎn)導(dǎo)使用的光反應(yīng)性醛（11-順 式-視黃醛），所述光轉(zhuǎn)導(dǎo)是通過光感受器細(xì)胞外節(jié)中的視蛋白蛋白質(zhì)實(shí)現(xiàn)，并且（ii)在光 轉(zhuǎn)導(dǎo)之后將RAL轉(zhuǎn)化成視黃醇。隨著RAL從視覺周期逃逸，A2E前體在光感受器外節(jié)中可 逆地形成，所述A2E前體被相鄰RPE細(xì)胞在白天脫落（shedding)之后攝取。在A2E生物合 成中的最后并且不可逆的步驟在RPE細(xì)胞溶酶體的酸性環(huán)境中發(fā)生。
[0006] 隨著A2E在RPE細(xì)胞中積聚，其通過多種機(jī)制（包括溶酶體失效和氧化應(yīng)激）逐 漸使所述RPE細(xì)胞中毒。溶酶體失效導(dǎo)致稱為脂褐質(zhì)的未消化細(xì)胞碎片的積聚，所述未消 化細(xì)胞碎片含有A2E并且可以通過FAF成像臨床上檢測(cè)。氧化應(yīng)激在GA中通過細(xì)胞凋亡 機(jī)制導(dǎo)致RPE細(xì)胞死亡，并且通過RPE細(xì)胞觸發(fā)VEGF信號(hào)傳導(dǎo)，其導(dǎo)致脈絡(luò)膜新生血管生 長(zhǎng)，所述脈絡(luò)膜新生血管生長(zhǎng)是濕性AMD的標(biāo)志。補(bǔ)體級(jí)聯(lián)被脈絡(luò)膜小疣中的氧化A2E活 化并且通過發(fā)炎性途徑導(dǎo)致進(jìn)一步病變。隨著RPE細(xì)胞惡化，其失去其參與視覺周期的能 力并且不能夠?yàn)楣飧惺芷魈峁┱Ｒ曈X功能所需的代謝支持。隨著這種代謝支持被撤離， 光感受器無法更新其脫落的外節(jié)并且視覺功能逐漸喪失。通過藥理學(xué)上減少A2E形成，RPE 細(xì)胞可以從A2E毒性恢復(fù)并且恢復(fù)其對(duì)光感受器細(xì)胞的正常代謝支持。
[0007] PCT公開案W0 2006/127945公開了已經(jīng)顯示減少A2E形成的化合物和組合物。那 些化合物經(jīng)設(shè)計(jì)以抑制A2E生物合成，所述抑制是通過減少可用于與光感受器外節(jié)中的PE 反應(yīng)的游離RAL的量來實(shí)現(xiàn)。然而，仍然需要更有效的化合物。本申請(qǐng)解決那一需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明涉及用于治療視網(wǎng)膜疾病或病癥、減輕其癥狀或減小罹患其風(fēng)險(xiǎn)的化合 物、醫(yī)藥組合物以及方法，所述視網(wǎng)膜疾病或病癥涉及在視網(wǎng)膜組織中的A2E和/或脂褐質(zhì) 積聚或通過RPE細(xì)胞的響應(yīng)于氧化應(yīng)激的VEGF信號(hào)傳導(dǎo)。
[0009] 本發(fā)明涉及一種式（I)化合物：
[0010]
[0011] 或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中：
[0012] 每一D獨(dú)立地是H、順2或A，其條件是一個(gè)D是NH2并且其它D是H或A;
[0013] U、V、Z、Y以及X各自獨(dú)立地是CH、CA或N，其條件是U、V、Z、Y以及X中的僅一者 是N;
[0014]每一A獨(dú)立地選自F、Cl、Br、CF2H、CF3、R'、OR、C00R、C0N(R)2、N(R'）2、NRC0R、 NRC00R'、NRC0N(R)2、NRS02R'、S02R'、S02N(R)2、未經(jīng)取代的苯基以及經(jīng)1到3個(gè)取代基取代 的苯基，其中每一取代基獨(dú)立地選自F、C1、CF2H、CF3、0R以及R'，或兩個(gè)所述取代基連同其 所連接的苯環(huán)的碳原子一起形成具有選自以下各者的結(jié)構(gòu)的五元或六元環(huán)：
[0015]
其中 指示在苯環(huán)上所述取代基所連接的碳原子的位置，
[0016] 或者，當(dāng)連接到式（I)中的相鄰原子上時(shí)，任何兩個(gè)A連同其所連接的原子一起形 成具有選自以下各者的結(jié)構(gòu)的五元或六元環(huán)：
[0017]
以及
G中指示在式（I)上所述兩個(gè)A所連接的原子的位置；
[0018] 每一R獨(dú)立地是H、直鏈Q(jìng)6-烷基、支鏈C3 6-烷基或環(huán)狀C3 6_烷基；
[0019] 每一R'獨(dú)立地是直鏈Ci6-烷基、支鏈C3 6-烷基或環(huán)狀C3 6_烷基；
[0020] 每一 &獨(dú)立地是H、直鏈Ci6-烷基、支鏈C3 6_烷基或鹵素；
[0021] 每一Q獨(dú)立地是H、直鏈Q(jìng)6-烷基或支鏈Q(jìng)6-烷基，其中所述烷基任選地經(jīng)1到 6個(gè)F取代，或
[0022] 兩個(gè)Q連同其所連接的碳原子一起形成選自
以及
的C3 6-碳環(huán)或飽和雜環(huán)，其中指示兩個(gè)Q所連接的碳原子的位置，其中碳環(huán)或 雜環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)RQ取代；以及
[0023] n是 0、1、2 或3。
[0024] 本發(fā)明還涉及一種醫(yī)藥組合物，其包含式（I)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽以及 醫(yī)藥上可接受的賦形劑或載劑。
[0025] 本發(fā)明還涉及一種治療視網(wǎng)膜疾病或病癥、減輕其癥狀或減小罹患其風(fēng)險(xiǎn)的方 法，所述視網(wǎng)膜疾病或病癥涉及在視網(wǎng)膜組織中的A2E和/或脂褐質(zhì)積聚或通過RPE細(xì)胞 的響應(yīng)于氧化應(yīng)激的VEGF信號(hào)傳導(dǎo)。
[0026] 除非另外定義，否則本文所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語都具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域 的普通技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。在矛盾的情況下，將以本說明書（包括定義） 為準(zhǔn)。在本說明書中，除非上下文另外明確規(guī)定，否則單數(shù)形式也包括復(fù)數(shù)。盡管在本發(fā)明 的操作或測(cè)試中可以使用與本文所描述的方法和材料類似或等效的方法和材料，但下文描 述合適的方法和材料。本文中所提及的所有公開案、專利申請(qǐng)、專利以及其它參考文獻(xiàn)都是 以引用的方式并入。不承認(rèn)本文中所引用的參考文獻(xiàn)是本發(fā)明的在先技術(shù)。另外，材料、方 法以及實(shí)例僅僅是說明性的并且并不打算是限制性的。
[0027] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)從以下詳細(xì)描述和權(quán)利要求書將是清楚的。
【附圖說明】
[0028] 圖1是示出視覺周期的流程圖。
[0029] 圖2是示出RAL與本發(fā)明化合物的反應(yīng)的流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 本發(fā)明提供式雜芳基化合物，其具有原醇（carbinol)部分CQ20H，并且是未經(jīng)取 代的或在成如下文所示的迫位關(guān)系的位置處經(jīng)取代基A取代。這些化合物可以有效（例如 與先前所描述的化合物相比甚至更有效，所述先前所描述的化合物例如在W0 2006/127945 中所描述的化合物）截留RAL并且減少A2E形成。
[0031] 迫位關(guān)系
[0032]
[0033] 在與外生RAL于分離視桿光感受器外節(jié)的活體外制備中的反應(yīng)中，本發(fā)明的代表 性化合物具有更有利的反應(yīng)能量學(xué)和平衡常數(shù)（Kapp)，其在很大程度上朝向亞胺和氧化胺 (oxaminal)產(chǎn)物形成偏移；并且平衡（KT)遠(yuǎn)遠(yuǎn)地向氧化胺產(chǎn)物偏移，因此使得本發(fā)明化合 物成為更有效的RAL截留劑。（圖2和表1)
[0034] 本發(fā)明涉及用于治療視網(wǎng)膜疾病或病癥、減輕其癥狀或減小罹患其風(fēng)險(xiǎn)的化合 物、醫(yī)藥組合物以及方法，所述視網(wǎng)膜疾病或病癥涉及在視網(wǎng)膜組織中的A2E和/或脂褐質(zhì) 積聚或通過RPE細(xì)胞的響應(yīng)于氧化應(yīng)激的VEGF信號(hào)傳導(dǎo)。舉例來說，本發(fā)明涉及用于治療 黃斑變性和其它視網(wǎng)膜疾病或病癥、減輕其癥狀或減小罹患其風(fēng)險(xiǎn)的化合物、醫(yī)藥組合物 以及方法，所述黃斑變性和其它視網(wǎng)膜疾病或病癥是由在視網(wǎng)膜組織中的A2E和/或脂褐 質(zhì)積聚或通過RPE細(xì)胞的響應(yīng)于氧化應(yīng)激的VEGF信號(hào)傳導(dǎo)而導(dǎo)致的。
[0035] 確切地說，本發(fā)明涉及式（I)化合物、醫(yī)藥組合物以及其使用方法。
[0036] 本發(fā)明涉及一種式（I)化合物：
[0037]
[0038] 或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中：
[0039] 每一D獨(dú)立地是H、順2或A，其條件是一個(gè)D是NH2并且其它D是H或A;
[0040] U、V、Z、Y以及X各自獨(dú)立地是CH、CA或N，其條件是U、V、Z、Y以及X中的僅一者 是N;
[0041]每一A獨(dú)立地選自F、Cl、Br、CF2H、CF3、R'、OR、C00R、C0N(R)2、N(R'）2、NRC0R、 NRC00R'、NRC0N(R)2、NRS02R'、S02R'、S02N(R)2、未經(jīng)取代的苯基以及經(jīng)1到3個(gè)取代基取代 的苯基，其中每一取代基獨(dú)立地選自F、C1、CF2H、CF3、0R以及R'，或兩個(gè)所述取代基連同其 所連接的苯環(huán)的碳原子一起形成具有選自以下各者的結(jié)構(gòu)的五元或六元環(huán)：
[0042] 其
， 中指示在苯環(huán)上取代基所連接的碳原子的位置，
[0043] 或者，當(dāng)連接到式（I)中的相鄰原子上時(shí)，任何兩個(gè)A連同其所連接的原子一起形 成具有選自以下各者的結(jié)構(gòu)的五元或六元環(huán)：
a
[0044] 其中 (e 指示在式（I)上所述兩個(gè)A所連接的原子的位置；
[0045] 每一R獨(dú)立地是H、直鏈Q(jìng)6-烷基、支鏈C3 6-烷基或環(huán)狀C36_烷基；
[0046] 每一R'獨(dú)立地是直鏈Q(jìng)6-烷基、支鏈C3 6-烷基或環(huán)狀C36_烷基；
[0047] 每一 &獨(dú)立地是H、直鏈Ci6-烷基、支鏈C36_烷基或鹵素；
[0048] 每一Q獨(dú)立地是H、直鏈Q(jìng)6-烷基或支鏈C3 6-烷基，其中烷基任選地經(jīng)1到6個(gè) F取代，或
[0049] 兩個(gè)Q連同其所連接的碳原子一起形成選自
以及
的C3 6-碳環(huán)或飽和雜環(huán)，其中指示兩個(gè)Q所連接的碳原子的位置，其中碳環(huán)或 雜環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)RQ取代；以及
[0050]n是 0、1、2 或 3。
[0051] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，化合物是喹啉或異喹啉化合物，其是通過以下各者所 例證：式（II)到式（VII)中的一者的化合物：
[0052]
[0053] 或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
[0054] 進(jìn)一步例證這一實(shí)施例的是式（II)、式（III)、式（IV)、式（V)以及式（VII)中的 一者的化合物：
[0056] 或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
[0057] 特定地例證這一實(shí)施例的是式（II)化合物：
[0058]
[0059]或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
[0060] 進(jìn)一步說明這一例證的是式（II)化合物，其中n是0、1或2。又另一示例包括式 (II)化合物，其中可以連接到式（II)的任一環(huán)上的A是F或C1。進(jìn)一步定義式（II)的是 以下化合物：其中Q選自直鏈Q(jìng)6烷基或支鏈C3 6烷基，或其中兩個(gè)Q連同其所連接的碳原 子一起形成選自
1環(huán)，其中指示兩個(gè)B 所連接的碳原子的位置。
[0061]式（II)的具體實(shí)例包括化合物（a)到化合物（h)和其醫(yī)藥上可接受的鹽： \BJ
V11；"
[0064] 化合物（a)和化合物（b)甚至進(jìn)一步定義這一群組：
[0065]
[0066] 又進(jìn)一步說明這一例證的是式（VII)化合物，其中n是0并且每一Q都是甲基。
[0067]
[0068] 本發(fā)明化合物的實(shí)例包括式⑴化合物，其中U是N，或V是N，或Z是N，或X是 N，或Y是N。舉例來說，U是N。舉例來說，Y是N。
[0069] 本發(fā)明化合物的實(shí)例包括式⑴化合物，其中一個(gè)D是見12并且其它D是H或F， 或C1。舉例來說，一個(gè)D是順2并且其它D是H。舉例來說，一個(gè)D是順2并且其它D是F或C1。
[0070] 本發(fā)明化合物的實(shí)例包括式（I)到式（VII)中的任一者的化合物，其中n是0、1 或2。舉例來說，n是1。
[0071] 本發(fā)明化合物的實(shí)例包括式（I)到式（VII)中的任一者的化合物，其中每一A獨(dú) 立地選自F、Cl、Br、CF2H、CF3、R'、OR、C00R、C0N(R)2、N(R'）2、NRCOR、NRC00R'、NRC0N(R