) 脯氨醛的THF100mL溶液中，加入三乙胺4.4mL，冰浴下攪拌。滴加完畢后室溫攪拌8h 后回流2h。用乙酸乙酯50mL萃取兩次，飽和碳酸氫鈉洗滌兩次。干燥、除去溶劑后得淡 黃色固體產(chǎn)物，柱層析純化得產(chǎn)物2. 8g，產(chǎn)率79%。
[0018]將上述產(chǎn)物 1.78g(5mmol)、2, 3-二羥胺-2, 3-二甲基丁烷 0.74g(5mmol)溶 于20mL甲醇中，室溫下攪拌反應(yīng)24h，除去溶劑，過濾，將濾餅懸浮于20mL012(：12中，冰 浴下加似104飽和溶液，反應(yīng)20min，結(jié)束后分離有機相，MgS04干燥，柱層析純化，得產(chǎn)物1. 2 g，產(chǎn)率47%。]\^(111/2) 481. 32[M]+.Anal.CalcdforC22H23N406S:C, 54.87;H, 6.91;N， 12.01.Found:C, 54.83;H, 6.97;N, 12.12.ESR:aN = 7. 78G,g= 2.0084〇
[0019] 實施例5:化合物5的合成方法 將6. 0g(20mmol)含砜羧酸溶于100mL二氯亞砜中，加熱回流，2h后結(jié)束反應(yīng)，減壓除 去多余的二氯亞砜。得到淡黃色固體產(chǎn)物，無需純化，進行下一步反應(yīng)。取該淡黃色固體酰 氯3. 2g(10mmol)溶于50mLTHF溶液中，緩慢滴入含1. 76g(10mmol) 3-溴-2-脯氨 醛的THF100mL溶液中，加入三乙胺4.4mL，冰浴下攪拌。滴加完畢后室溫攪拌8h后回 流2h。用乙酸乙酯50mL萃取兩次，飽和碳酸氫鈉洗滌兩次。干燥、除去溶劑后得淡黃色 固體產(chǎn)物，柱層析純化得產(chǎn)物3. 1g，產(chǎn)率74%。
[0020] 將上述產(chǎn)物 2. 1g(5mmol)、2, 3-二羥胺-2, 3-二甲基丁烷 0.74g(5mmol)溶于 20mL甲醇中，室溫下攪拌反應(yīng)24h，除去溶劑，過濾，將濾餅懸浮于20mL012(：12中，冰浴下 加似104飽和溶液，反應(yīng)20min，結(jié)束后分離有機相，MgSO4干燥，柱層析純化，得產(chǎn)物1. 62g， 產(chǎn)率55%JSOn/z) 590. 25[M]+.Anal.CalcdforC22H31BrN507S:C, 44.83;H, 5.30;N， 11.88.Found:C, 44.87;H, 5.36;N, 11.81.ESR:aN = 7.69G,g= 2.0091〇
[0021] 實施例6:化合物6的合成方法 將6. 6g(20mmol)含砜羧酸溶于100mL二氯亞砜中，加熱回流，2h后結(jié)束反應(yīng)，減壓除 去多余的二氯亞砜。得到淡黃色固體產(chǎn)物，無需純化，進行下一步反應(yīng)。取該淡黃色固體酰 氯3. 54g(10mmol)溶于50mLTHF溶液中，緩慢滴入含1. 3g(10mmol)5-甲氧基-2-脯 氨醛的THF100mL溶液中，加入三乙胺4.4mL，冰浴下攪拌。滴加完畢后室溫攪拌8h后 回流2h。用乙酸乙酯50mL萃取兩次，飽和碳酸氫鈉洗滌兩次。干燥、除去溶劑后得淡黃 色固體產(chǎn)物，柱層析純化得產(chǎn)物3. 4g，產(chǎn)率83%。
[0022] 將上述產(chǎn)物 2.0g(5mmol)、2, 3-二羥胺-2, 3-二甲基丁烷 0.74g(5mmol)溶于 20mL甲醇中，室溫下攪拌反應(yīng)24h，除去溶劑，過濾，將濾餅懸浮于20mL012(：12中，冰浴下 加似104飽和溶液，反應(yīng)20min，結(jié)束后分離有機相，MgSO4干燥，柱層析純化，得產(chǎn)物1. 78g， 產(chǎn)率62%。]\^(111/2) 575. 21[M]+.Anal.CalcdforC23H34BrN406S:C, 48.08;H, 5.97;N， 9.75.Found:C, 48.12;H, 6.04;N, 9.79.ESR:aN = 7.87G,g= 2.0052。
[0023] 實施例7:在6. 0、6. 5、7. 0Gyy射線照射下化合物1對雄性昆明小鼠的生存率 的影響 ⑴實驗分組 將雄性昆明種小鼠隨機分為6組：正常對照組、輻射對照組、陽性藥（WR2721)對照組和 受試藥物組。將實驗組設(shè)置3個不同給藥劑量組，每組20只昆明種小鼠，平行做3組； ⑵給藥劑量 化合物1的給藥濃度為0. 50mmol/kg，陽性藥WR2721為1. 00mmol/kg，正常對照組和 輻照對照組給予相同體積的生理鹽水； ⑶實驗方法 藥物用0.5%DMS0溶解，再于輻射照射前30min腹腔注射，一次給藥。正常對照組不 接受輻射，剩余各組動物接受一次性劑量為6. 0、6. 5、7.0Gyy射線的全身輻射。每天觀 察受輻射照射小鼠的存活情況，連續(xù)觀察30天，記錄小鼠生存狀態(tài)、死亡時間、死亡數(shù)量， 每10天作為一個記錄周期進行統(tǒng)計。
[0024]
[0025] 實施例8:在6. 5Gyy射線照射下化合物1對輻照小鼠血清SOD和MDA的影響 動物分組、給藥方式和輻照方法同前。輻照4h后，將各組小鼠眼眶取血1mL，加入抗凝 劑，在4°C、3000r/min的條件下離心lOmin，分離血清，分別用試劑盒法測超氧化物歧化酶 (S0D)活性和丙二醛(MDA)的含量。
[0026] 輻照后血清S0D和MDA水平如表4所示：
[0027] 由上述數(shù)據(jù)可知，與輻照組相比，WR2721組和化合物1組的S0D活性明顯增加 (K0. 01)，濃度為0. 5mmol/kg的化合物1組的S0D含量與WR2721相當，沒有顯著性差異。 輻照24h后，小鼠MDA水平顯著升高，與輻照組相比，化合物1組血清MDA水平顯著降低 (K0. 01)，與WR2721組相比，化合物1組的MDA水平更低，有顯著性差異。
[0028] 實施例9:化合物2~6對小鼠6.5GyY射線照射后生存率的影響
o
[0029] 實施例10:化合物2~6對小鼠在6. 5GyY射線照射下化合物1對輻照小鼠血清 S0D和MDA的影響
【主權(quán)項】
1. 結(jié)構(gòu)通式如（I)所示的化合物，其中，RnR2、R3、R4、R5獨立的選自-NO2, -OH，-0CH3, -F，-Cl，-Br，-H;R1'、R2'、R3' 獨立的選自-N02, -0H，-0CH3, -F，-Cl，-Br，-H。2. 根據(jù)權(quán)利要求I所述化合物，其結(jié)構(gòu)式為，3. 權(quán)利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于技術(shù)路線如下：O4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于： (1) 將砜類羧酸溶于二氯亞砜中，加熱回流得到淡黃色固體產(chǎn)物； (2) 將步驟（1)所得到的產(chǎn)物溶于四氫呋喃，然后加入脯氨醛衍生物和三乙胺，回流反 應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束用乙酸乙酯萃取，飽和碳酸氫鈉洗滌、干燥，除去溶劑后得淡黃色固體產(chǎn)物； (3) 將步驟（2)所得到的產(chǎn)物和2, 3-二羥胺-2, 3-二甲基丁烷溶于甲醇中，室溫下攪 拌反應(yīng)，除去溶劑，過濾，將濾餅懸浮于CH2Cl2中，冰浴下加NaIO4飽和溶液，反應(yīng)結(jié)束后分 離有機相，經(jīng)干燥、純化后得產(chǎn)物。5. 權(quán)利要求1所述化合物在制備防輻射單體藥物或藥物組合物中的應(yīng)用。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述應(yīng)用，所述藥物是片劑、膠囊劑、散劑、丸劑、顆粒劑或乳劑。
【專利摘要】本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式（1）所示的砜類輻射損傷防護藥物及其制備方法與其在抗輻射損傷中的應(yīng)用，其中R1、R2、R3、R4、R5獨立的選自-NO2，-OH，-OCH3，-F，-Cl，-Br，-H；R1ˊ、R2ˊ、R3ˊ獨立的選自-NO2，-OH，-OCH3，-F，-Cl，-Br，-H。本發(fā)明可用于多種民用領(lǐng)域以及軍事領(lǐng)域的輻射防護，發(fā)明制備方法重現(xiàn)性好，使用劑量小，可高效清除有害自由基，藥效與目前上市的防輻射藥物WR2721相當。式（I）。
【IPC分類】A61K31/4178, C07D403/04, A61P39/00
【公開號】CN105037328
【申請?zhí)枴緾N201510414875
【發(fā)明人】王海波, 鹿成韜, 高鵬, 郭國禎, 丁桂榮, 王峰, 孫曉莉
【申請人】中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年7月16日