一種奧替溴銨的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥制造技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是涉及一種奧替溴銨的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧替溴銨（otiloniumbromide)是由意大利美納里尼公司研發(fā)生產(chǎn)，商品名為斯 巴敏（SpaSm〇men)，2000年進(jìn)口到我國(guó)。本品具有抑制腸道平滑肌細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流、拮抗 毒覃堿受體和速激肽NK2受體的作用，對(duì)消化道平滑肌具有較高的選擇性和強(qiáng)烈的解痙作 用。臨床上作為一種特異性的腸道平滑肌解痙劑，廣泛用于腸易激綜合征（IBS)的治療。
[0003] 奧替溴銨的化學(xué)名為：N，N-二乙基-N-甲基-2-[[4[[2-(辛基）苯甲酰]氨基] 苯甲酰]氧基]乙烷銨溴化物。具有式I的結(jié)構(gòu)式：
[0004]
[0005] 現(xiàn)有的用于制備化合物I的報(bào)道主要有（1)US3536723、（2)JournalofMedicin alChemistry，1973, 16 (9) : 1063-1065等。本文對(duì)現(xiàn)有報(bào)道的合成路線進(jìn)行總結(jié)，如下式所 不。
[0006]
[0007] 上述文獻(xiàn)共報(bào)道了 4種合成方法，主要區(qū)別在于由鄰辛氧基苯甲酸（1)制得鄰辛 氧基苯甲酰氯（2)后的不同反應(yīng)路線。路線1是由化合物（2)與普魯卡因直接反應(yīng)得到化 合物（6)，使用氫氧化鈉水溶液進(jìn)行中和，該步反應(yīng)有水解產(chǎn)物生成，存在副產(chǎn)物多，反應(yīng)收 率低的缺點(diǎn)。路線2是由化合物（2)與對(duì)氨基苯甲酸反應(yīng)制得化合物（3)，化合物（3)再與 二乙胺基氯乙烷反應(yīng)得到化合物（6)，該路線操作雖然簡(jiǎn)單，但總收率偏低。路線3是將化 合物（3)先制成酰氯（4)，酰氯（4)再與二乙胺基乙醇反應(yīng)得到化合物（6)，該路線反應(yīng)路 線較長(zhǎng)，且要用無(wú)水吡啶做溶劑，成本較高。路線4是將化合物（2)與對(duì)氨基苯甲酸乙酯反 應(yīng)得到化合物（5)，化合物（5)再與二乙胺基乙醇反應(yīng)得到化合物（6)，該路線需用到金屬 鈉，工業(yè)操作難度大，且收率低，因此也不適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 四條路線均采用2-辛氧基苯甲酰氯作為中間體，其中都涉及到了有二氯亞砜參 與的酰氯制備反應(yīng)，這不僅容易腐蝕反應(yīng)設(shè)備，而且會(huì)產(chǎn)生大量工業(yè)三廢，不利于環(huán)保，因 此不適宜作為大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的最優(yōu)路線。
[0009] 因此，基于以上分析，非常需要對(duì)現(xiàn)有的合成方法進(jìn)行改進(jìn)，在提高產(chǎn)物的收率和 質(zhì)量、使反應(yīng)條件更加溫和、合成工藝操作更加簡(jiǎn)便的同時(shí)，尋求新的合成方法以便能夠更 加簡(jiǎn)潔方便且經(jīng)濟(jì)環(huán)保地制得奧替溴銨，對(duì)于該原料藥的經(jīng)濟(jì)技術(shù)發(fā)展至關(guān)重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，按照綠色化學(xué)的合成理念，提供一種改 進(jìn)的奧替溴銨的制備方法，該制備方法比起已有的路線在步驟上有所縮短，使反應(yīng)產(chǎn)率得 到大幅的提升，降低了成本，為奧替溴銨實(shí)現(xiàn)低成本的工業(yè)化生產(chǎn)提供了一種方法。
[0011] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所提供的主要技術(shù)方案如下：一種奧替溴銨的制備方 法，具體步驟包括：
[0012] (1)鄰辛氧基苯甲酸（IV)在溶劑中，堿I作用下，與氯甲酸酯反應(yīng)生成混合酸 酐，然后混合酸酐與對(duì)氨基苯甲酸進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到化合物（III);所述的氯甲酸酯為C1C00R，其中R為(；~C4的烷基；
[0013] (2)化合物（III)與二乙胺基氯乙烷在堿II催化下，于溶劑中反應(yīng)制得化合物 (11) ;
[0014] (3)化合物（II)在溶劑中與溴甲烷反應(yīng)，得到奧替溴銨（I)。
[0015] 反應(yīng)過(guò)程如下：
[0016]
[0017] 上式中，尺為心~^烷基；
[0018] 反應(yīng)步驟（1)為本發(fā)明的改進(jìn)重點(diǎn)之一，對(duì)于該步驟的優(yōu)選方案分別如下：
[0019] 優(yōu)選方案一：所述的氯甲酸酯C1C00R可選擇R為線性或者非線性的Ci~C4烷基 的酯。作為進(jìn)一步優(yōu)選，所述的氯甲酸酯優(yōu)選為氯甲酸的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基或異丁基酯，尤其優(yōu)選為氯甲酸乙酯。
[0020] 優(yōu)選方案二：所述的堿I選自三乙胺、二異丙基乙胺、1，8_二氮雜二環(huán)十一 碳-7-烯、1，5_二氮雜二環(huán)[4. 3.0]-壬-5-烯、1，4_二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷、吡啶、2-甲 基吡啶、2, 6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉，優(yōu)選使用三乙胺。 [0021] 優(yōu)選方案三：所述的反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、N，N_二甲基甲 酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，優(yōu)選使用二氯甲烷。
[0022] 優(yōu)選方案四：鄰辛氧基苯甲酸（IV)與氯甲酸酯的反應(yīng)溫度為0~10°C，優(yōu)選的反 應(yīng)溫度為〇~5°C;混合酸酐與對(duì)氨基苯甲酸的縮合反應(yīng)溫度為20~30°C，優(yōu)選的反應(yīng)溫 度為20~25°C。
[0023] 在反應(yīng)步驟（1)中，所述鄰辛氧基苯甲酸與氯甲酸酯的摩爾比為1:1~1. 2 ;進(jìn)一 步優(yōu)選為1:1~1. 1 ;所述鄰辛氧基苯甲酸與堿I的摩爾比為1:1~3,進(jìn)一步優(yōu)選為1:2~ 3。所述鄰辛氧基苯甲酸與對(duì)氨基苯甲酸的摩爾比為1:1~1. 1。
[0024] 步驟（1)中生成混合酸酐后，不需要進(jìn)一步后處理，可直接與對(duì)氨基苯甲酸進(jìn)行 縮合反應(yīng)，縮合反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的萃取、酸化后處理可得到化合物（III)的粗品，可 選擇乙醇作為重結(jié)晶溶劑，即可得到純度在98%以上的純品。
[0025] 采用上述方法，步驟（1)的整體產(chǎn)率在80%以上，且避免使用二氯亞砜等腐蝕性、 污染性試劑。
[0026] 在反應(yīng)步驟（2)中，所述的堿II選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選 使用碳酸鉀；所用反應(yīng)溶劑選自丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選使用丙酮；該 步驟中，所述化合物（III)與二乙胺基氯乙烷的摩爾比為1:1~1.3;所述化合物（III)與 堿II的摩爾比為1:1~5。步驟⑵中，反應(yīng)溫度優(yōu)選為50~90°C。
[0027] 步驟（2)反應(yīng)完成后，可采用利用石油醚提取反應(yīng)物，然后經(jīng)過(guò)水洗，過(guò)濾后，直 接降溫析晶，即可得到純度為99%的產(chǎn)品N，N-二乙基-2-[4-(2-辛氧基苯甲酰氨基）苯甲 酰氧基]乙胺。
[0028] 在反應(yīng)步驟（3)中，所用反應(yīng)溶劑選自丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、異丙醇、乙 酸乙酯、乙酸異丙酯或乙醚，優(yōu)選使用丙酮；反應(yīng)溫度優(yōu)選為5~20°C，更優(yōu)選的反應(yīng)溫度 為10~15°C;該步驟中，化合物（II)與溴甲烷的摩爾比為1:10~20。
[0029] 當(dāng)采用丙酮作為反應(yīng)溶劑時(shí)，步驟（3)反應(yīng)完全后，產(chǎn)品可以從丙酮中析出，直接 過(guò)濾即可得到純度大于99 %的產(chǎn)品奧替溴銨，處理非常簡(jiǎn)便，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0030] 本發(fā)明在沒(méi)有特別指明的情況下，反應(yīng)進(jìn)程可采用薄層色譜或者HPLC進(jìn)行監(jiān)測(cè) 跟蹤；或者，根據(jù)先前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，直接控制反應(yīng)時(shí)間即可。
[0031] 本發(fā)明同時(shí)提供了一種奧替溴銨中間體（III)的合成方法，包括如下步驟：鄰辛 氧基苯甲酸（IV)在溶劑中，堿I作用下，與氯甲酸酯反應(yīng)生成混合酸酐，然后混合酸酐與 對(duì)氨基苯甲酸進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到4_(2_辛氧基苯甲酰氨基）苯甲酸；所述的氯甲酸酯為 C1C00R，其中R為(；~C4的烷基；所述4-(2_辛氧基苯甲酰氨基）苯甲酸的結(jié)構(gòu)如下式所 示：
[0032]
[0033] 本發(fā)明還提供另一種奧替溴銨中間體（II)的合成方法，包括如下步驟：
[0034] (1)鄰辛氧基苯甲酸（IV)在溶劑中，堿I作用下，與氯甲酸酯反應(yīng)生成混合酸 酐，然后混合酸酐與對(duì)氨基苯甲酸進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到化合物（III);所述的氯甲酸酯為 C1C00R，其中R為(；~C4的烷基；
[0035] (2)化合物（III)與二乙胺基氯乙烷在堿II催化下，于溶劑中反應(yīng)制得N，N_二乙 基-2-[4-(2_辛氧基苯甲酰氨基）苯甲酰氧基]乙胺；其結(jié)構(gòu)如下式所示：
[0036]
[0037] 本發(fā)明所提供的上述的奧替溴銨的合成方法在已公開(kāi)的文獻(xiàn)中均沒(méi)有進(jìn)行過(guò)描 述。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：
[0038] (1)本發(fā)明在鄰辛氧基苯甲酸（IV)與對(duì)氨基苯甲酸的縮合反應(yīng)中，應(yīng)用羧酸與氯 甲酸酯反應(yīng)生成混合酸酐，而后再與胺反應(yīng)得到酰胺的方法，與文獻(xiàn)報(bào)道的酰氯縮合法比 較，縮短了反應(yīng)步驟，提高了產(chǎn)物的純度和收率，反應(yīng)條件更加溫和，操作更加簡(jiǎn)便，采用較 低的反應(yīng)溫度，降低了生產(chǎn)能耗，同時(shí)也避免了制備酰氯時(shí)對(duì)反應(yīng)設(shè)備的腐蝕和產(chǎn)生的廢 氣帶來(lái)的環(huán)境污染問(wèn)題，經(jīng)濟(jì)又環(huán)保，更加適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0039] (2)本發(fā)明在反應(yīng)步驟（2)中，用碳酸鉀代替文獻(xiàn)中報(bào)道的氫氧化鈉作堿，反應(yīng)條 件更加溫和，減少副產(chǎn)物的生成，并可以明顯提高反應(yīng)收率。
[0040] (3)本發(fā)明在反應(yīng)步驟（3)中，用丙酮取代了文獻(xiàn)中報(bào)道的乙醇或乙醚溶劑。與乙 醚相比，丙酮作溶劑更加安全，可回收性強(qiáng)，同時(shí)產(chǎn)物可直接從丙酮中析出，避免采用乙醇 作溶劑時(shí)需要進(jìn)行一步減壓蒸餾操作過(guò)程并二次結(jié)晶才能得到產(chǎn)物，縮短了生產(chǎn)時(shí)間，提 高了生產(chǎn)效率，降低了生產(chǎn)成本。
[0041] 本發(fā)明所涉及的奧替溴銨的制備方法，通過(guò)本發(fā)明公開(kāi)的技術(shù)方案，使其制備過(guò) 程快捷方便、經(jīng)濟(jì)環(huán)保，避免采用腐蝕性試劑和復(fù)雜的后處理工藝，后期純化工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn) 品收率及產(chǎn)品純度高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，并能促進(jìn)該原料藥的經(jīng)濟(jì)技術(shù)的發(fā)展。
【具體實(shí)施方式】
[0042] 下面結(jié)合具體的實(shí)施例進(jìn)一步