一種4-環(huán)丙胺基丁酸乙酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種藥物中間體，具體來說是一種4-環(huán)丙胺 基丁酸乙酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 4-環(huán)丙胺基丁酸乙酯是一種藥物中間體，可以用作藥品合成原料或中間體的化合 物。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中有用環(huán)丙胺直接做溶劑，3h就反應(yīng)完全，但是主含量只有70%，而且 環(huán)丙胺沸點(diǎn)低難以回收，且價格較貴。也有采用乙醇，乙醚，甲基叔丁基醚，三乙胺，DMF作 溶劑，但是反應(yīng)產(chǎn)物中主含量也偏低，不具有工業(yè)化應(yīng)用前景。
[0004] M期驅(qū)動蛋白Eg5作為新型M期作用藥劑的標(biāo)的分子是很重要的，據(jù)認(rèn)為其抑制劑 可作為涉及細(xì)胞增殖的疾病的治療劑。4-環(huán)丙胺基丁酸乙酯作為重要中間體，可用于合成 一種作為有效成分的M期驅(qū)動蛋白Eg5抑制劑。4-環(huán)丙胺基丁酸乙酯相關(guān)合成文獻(xiàn)很少。 本發(fā)明提供了一種具有工業(yè)化應(yīng)用前景的有效合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種4-環(huán)丙胺基丁酸乙酯的制 備方法，所述的這種4-環(huán)丙胺基丁酸乙酯的制備方法解決了現(xiàn)有技術(shù)中的制備方法收率 低，反應(yīng)溶劑難以回收的技術(shù)問題。
[0006] 本發(fā)明提供了一種4-環(huán)丙胺基丁酸乙酯的制備方法，先稱取環(huán)丙胺和4-溴丁酸 乙酯，所述的環(huán)丙胺和4-溴丁酸乙酯的質(zhì)量比為0.8~1:1，在一個反應(yīng)容器中，先加入 環(huán)丙胺和二甲基亞砜，所述的環(huán)丙胺和二甲基亞砜的質(zhì)量比為1:5~10,攪拌，15-20Γ下 滴加4-溴丁酸乙酯，滴加完后保溫攪拌，反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)物中加入水和乙醚，萃取分層， 乙醚層干燥，旋干，將上述物質(zhì)加入到第二反應(yīng)容器中，加入超過溶解量的甲基叔丁基醚溶 解，攪拌，25°C以下，通氯化氫氣體，使溶液的pH在0. 5~1. 5,通完氯化氫后，保溫攪拌，過 濾，得到白色固體，將白色固體投入到第三反應(yīng)容器中，加入超過溶解量的乙酸乙酯，加熱 到70~90°C，回流，然后冷卻到10~25°C，過濾得到固體，將上述固體再投入到第四反應(yīng) 容器中，用堿溶液調(diào)節(jié)溶液pH為8~10,加入超過溶解量的二氯甲烷，萃取，二氯甲烷層干 燥，旋干得到4-環(huán)丙胺基丁酸乙酯。
[0007] 進(jìn)一步的，所述的乙醚層和二氯甲烷層均采用無水硫酸鈉干燥。
[0008] 進(jìn)一步的，所述的堿溶液為碳酸鈉溶液。具體的，所述的碳酸鈉溶液的質(zhì)量百分比 濃度為5~20%。
[0009] 上述反應(yīng)的方程式如下描述：
[0010]
[0011] 本發(fā)明和已有技術(shù)相比，其技術(shù)進(jìn)步是顯著的。本發(fā)明的摩爾收率高，可以達(dá)到 40%以上，而且產(chǎn)品的純度可以達(dá)到95%。本發(fā)明沒有采用高壓容器，是在普通容器中進(jìn)行 反應(yīng)，而且本發(fā)明沒有采用貴金屬催化劑，降低了成本。而且本發(fā)明采用的原料回收均比較 容易，降低了生產(chǎn)成本，操作性強(qiáng)，具有工業(yè)應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 原料來源：
[0014] 實(shí)施例1
[0015] 依次將34.4g環(huán)丙胺和176g二甲基亞砜投入500ml四口燒瓶中，攪拌，15-20°C 下滴加40g 4-溴丁酸乙酯，4小時滴加完，保溫攪拌2小時，原料反應(yīng)完，取樣送GC(中 控1)，反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)中加入350ml水和200ml乙醚，萃取分層，分出乙醚層，水層再用 200ml乙醚萃取一次，合并乙醚層，乙醚層再用350ml水萃取一次，乙醚層用無水硫酸鈉干 燥，旋干后，液體凈重28. 6g，送氣相分析（中控2)將該液體投入另一 500ml四口燒瓶中， 加入350ml甲基叔丁基醚，攪拌，25°C以下，通氯化氫氣體（60ml濃硫酸滴加入120ml濃鹽 酸中，通過濃硫酸洗氣瓶，通過緩沖瓶，通過導(dǎo)氣管通入燒瓶中），使溶液呈強(qiáng)酸性（pH = 1 左右），通完氯化氫后，保溫攪拌半小時，過濾，得到白色固體，該白色固體投入500ml單口 瓶中，加入200ml乙酸乙酯，加熱到回流（77°C)，冷卻到18°C，過濾得到固體，該固體再投入 燒瓶中，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH = 9左右，加入200ml二氯甲烷，萃取，分出下層（二氯 甲烷層），水層再用200ml二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，旋干，剩 余液體15. 3g，送GC分析（中控3)，含量大于95%。
[0016] 物料配比：
[0017]
[0020] 核磁數(shù)據(jù)：
[0021] SH(CDC13)
[0022] 0. 30 (2H, CH2), 0. 41 (2H, CH2) ,1-23 (3H, CH3CH2), I. 77 (2H, CH2), I. 82 (1H, CH), 2. 11 (1H, NH), 2. 32 (2H, CH2), 2. 71 (2H, CH2NH), 4. 12 (2H, CH2CH3)
[0023] 以上所述內(nèi)容僅為本發(fā)明構(gòu)思下的基本說明，而依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案所作的任 何等效變換，均應(yīng)屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種4-環(huán)丙胺基丁酸乙酯的制備方法，其特征在于：先稱取環(huán)丙胺和4-溴丁酸乙 酯，所述的環(huán)丙胺和4-溴丁酸乙酯的質(zhì)量比為0.8~1:1，在一個反應(yīng)容器中，先加入環(huán)丙胺 和二甲基亞砜，所述的環(huán)丙胺和二甲基亞砜的質(zhì)量比為1:5~10,攪拌，15-20°C下滴加4-溴 丁酸乙酯，滴加完后保溫攪拌，反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)物中加入水和乙醚，萃取分層，乙醚層干 燥，旋干，將上述物質(zhì)加入到第二反應(yīng)容器中，加入超過溶解量的甲基叔丁基醚溶解，攪拌， 25°C以下，通氯化氫氣體，使溶液的pH在0. 5~1. 5,通完氯化氫后，保溫攪拌，過濾，得到白 色固體，將白色固體投入到第三反應(yīng)容器中，加入超過溶解量的乙酸乙酯，加熱到70~90°C， 回流，然后冷卻到10~25°C，過濾得到固體，將上述固體再投入到第四反應(yīng)容器中，用堿溶液 調(diào)節(jié)溶液PH為8~10,加入超過溶解量的二氯甲烷，萃取，二氯甲烷層干燥，旋干得到4-環(huán) 丙胺基丁酸乙酯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-環(huán)丙胺基丁酸乙酯的制備方法，其特征在于：所述的 乙醚層和二氯甲烷層均采用無水硫酸鈉干燥。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-環(huán)丙胺基丁酸乙酯的制備方法，其特征在于：所述的 堿溶液為碳酸鈉溶液。
【專利摘要】本發(fā)明一種4-環(huán)丙胺基丁酸乙酯的制備方法，在一個反應(yīng)容器中，先加入環(huán)丙胺和二甲基亞砜，攪拌，15-20℃下滴加4-溴丁酸乙酯，滴加完后保溫攪拌，反應(yīng)結(jié)束后加入水和乙醚，萃取分層，乙醚層干燥，旋干，將上述物質(zhì)加入到另一反應(yīng)容器中，加入甲基叔丁基醚溶解，攪拌，通氯化氫氣體，通完氯化氫后，保溫攪拌，過濾，得到白色固體，白色固體投入到另一反應(yīng)容器中，加入乙酸乙酯，加熱回流，然后冷卻，過濾得到固體，將上述固體再投入到另一反應(yīng)容器中，用堿溶液調(diào)節(jié)溶液pH為8~10，加入二氯甲烷萃取，二氯甲烷層干燥，旋干得到4-環(huán)丙胺基丁酸乙酯。本發(fā)明收率高，原料回收均比較容易，降低了生產(chǎn)成本，操作性強(qiáng)，具有工業(yè)應(yīng)用前景。
【IPC分類】C07C227/08, C07C229/14
【公開號】CN105017046
【申請?zhí)枴緾N201510415717
【發(fā)明人】傅志偉, 賀寶元, 潘新剛, 牟立娟, 邵嚴(yán)亮
【申請人】上海博康精細(xì)化工有限公司
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2015年7月15日