一種頭孢呋辛鈉的新型工業(yè)結(jié)晶技術(shù)的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種頭孢呋辛鈉的新型工業(yè)結(jié)晶技術(shù)，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢呋辛鈉，英文名稱Cefuroxime Sodium，又稱頭孢呋H虧，頭孢呋新，中文別稱： (6R，7R)-7-[2-呋喃基（甲氧亞氨基）乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫 雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸鈉。分子量：446. 36。分子式！C16H15N4NaO8S，化 學(xué)結(jié)構(gòu)式：
[0003]
[0004] 頭孢呋辛鈉為白色、類白色或微黃色粉末或結(jié)晶性粉末；無臭，味苦；有引濕性。 本品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇或氯仿中不溶，在每1ml中含IOmg的溶液中，比 旋度為+55°至+65° ;采用照分光光度法測定，在274nm的波長處測定吸收度，吸收系數(shù) (Elcml% )為 390 ~425。
[0005] 頭孢呋辛鈉是具備第一代與第三代頭孢菌素優(yōu)點(diǎn)的最優(yōu)秀的二代頭孢菌素，不但 對革蘭氏陽性球菌有較強(qiáng)的抗菌活性，而且對某些革蘭氏陰性細(xì)菌也有很好的抗菌活性， 尤其在革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細(xì)菌混合感染的治療中，更是優(yōu)先選用的藥物。頭孢呋辛 鈉由于抗菌譜廣、體內(nèi)分布廣、組織濃度高、毒性低，適用于呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、耳 鼻喉感染、皮膚和軟組織感染、婦產(chǎn)科感染、淋病、敗血癥、腦膜炎和內(nèi)外手術(shù)感染等。頭孢 呋辛鈉不僅用于手術(shù)中的抗感染治療，而且在術(shù)后抗感染治療和手術(shù)預(yù)防感染中療效非常 明顯。頭孢呋辛鈉在體內(nèi)不被肝臟代謝，故對肝臟無毒性；以原形經(jīng)腎臟從尿液中排泄，故 對腎臟幾乎無毒副作用，所以其用藥非常安全，對新生兒有良好的藥動(dòng)學(xué)和安全性。該藥的 上述優(yōu)點(diǎn)使其成為革蘭氏陰性菌或革蘭氏陰陽性菌混合感染的首選用藥。
[0006] 頭孢呋辛鈉最初的制備路線由英國的Glax公司提出，由7-氨基頭孢烷酸經(jīng)過8 步反應(yīng)制備，主要是由于在中間步驟引入了氨基和羧基的保護(hù)基團(tuán)，但需要最終脫去保護(hù) 基，收率較低，雜質(zhì)多。隨后出現(xiàn)了許多其它制備方法，如由7-ACA先與SMIF-Cl反應(yīng)生成 7-[ (z)-2-呋喃基-2-甲氧亞胺乙酰氨基]-3-乙酰氧甲基-3-頭孢燒7-FCA)，再用氫氧化 鈉水解生成7-FHCA，而后與三氯乙酰異氰酸酯反應(yīng)生成頭孢呋辛酸，最后經(jīng)過成鹽過程轉(zhuǎn) 化為頭孢呋辛鈉。此方法水解收率較高，但是酰氯反應(yīng)活性太高，易發(fā)生較多的副反應(yīng)，產(chǎn) 物色澤較深。此外，頭孢呋辛鈉穩(wěn)定性較差，需在2~8°C條件下密封冷藏，儲存或運(yùn)輸不當(dāng) 容易出現(xiàn)固體顏色加深，按照藥典標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)時(shí)，經(jīng)常出現(xiàn)溶液的顏色不合格的問題。
[0007] 由于原料合成工藝合藥物本身性質(zhì)的影響，目前臨床上使用的頭孢呋辛鈉產(chǎn)品， 存在著質(zhì)量不穩(wěn)定、產(chǎn)品色級差等嚴(yán)重問題。從而影響產(chǎn)品質(zhì)量，造成制劑產(chǎn)品不澄清，濁 度不合格，并且降低了制劑的穩(wěn)定性。
[0008] 頭孢呋辛鈉的重結(jié)晶工藝眾多文獻(xiàn)都有報(bào)道，如：英國專利GB2012270、中國專利 CN101054386、中國專利CN101967156,但這些方法都采用傳統(tǒng)的溶析結(jié)晶方法，操作復(fù)雜， 后期處理繁瑣，易引入新的雜質(zhì)，在大生產(chǎn)中受到很大的限制。
[0009] 因此，迫切需要尋求更佳的方案來解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有頭孢呋辛鈉存在雜質(zhì)多、顏色深的問題，旨在簡化工 藝、提高效率，提供一種可供工業(yè)化的頭孢呋辛鈉結(jié)晶方法與設(shè)備，通過該技術(shù)與設(shè)備精制 的頭孢呋辛鈉產(chǎn)品顏色符合質(zhì)量要求，產(chǎn)品質(zhì)量高、穩(wěn)定性好，溶解速度快。同時(shí)，本發(fā)明還 提供了該技術(shù)與設(shè)備制得的頭孢呋辛鈉，含有該頭孢呋辛鈉的無菌粉針劑。
[0011] 本發(fā)明所述的精制頭孢呋辛鈉的技術(shù)實(shí)質(zhì)是由頭孢呋辛鈉粗品制備高純度頭孢 呋辛鈉的方法，本方法經(jīng)一次結(jié)晶，頭孢呋辛鈉的純度可提高到99%以上。
[0012] 本發(fā)明的技術(shù)方案是根據(jù)超臨界流體萃取技術(shù)與傳統(tǒng)的結(jié)晶技術(shù)原理，首先在溶 解池內(nèi)將頭孢呋辛鈉制備成頭孢呋辛鈉溶液，利用超臨界流體萃取頭孢呋辛鈉溶液中的有 機(jī)溶劑，同時(shí)溶于有機(jī)溶劑的雜質(zhì)也一并萃??；通過調(diào)節(jié)壓力和溫度，在結(jié)晶池中對頭孢呋 辛鈉溶液進(jìn)行結(jié)晶分離。
[0013] 本發(fā)明的特征在于利用超臨界流體萃取多元混合系中的有機(jī)溶劑與溶質(zhì)，改變物 質(zhì)成分在有機(jī)溶劑與超臨界流體中的溶解特性，使溶質(zhì)結(jié)晶析出。從而實(shí)現(xiàn)有效物質(zhì)的一 次性結(jié)晶，獲得高純度產(chǎn)品。
[0014] 本發(fā)明的技術(shù)集萃取、吸附、結(jié)晶、干燥于一體，具有分離效率高、無溶劑殘留毒 性、活性成分不易被分解破壞等優(yōu)點(diǎn)。
[0015] 本發(fā)明的技術(shù)方案所述的萃取壓力15~40Mpa，萃取溫度40~60 °C，萃取時(shí)間 5~20分鐘，結(jié)晶壓力0· 5~5Mpa、結(jié)晶溫度20~30°C，結(jié)晶時(shí)間20~40分鐘。
[0016] 本發(fā)明的技術(shù)方案所述的設(shè)備主要包括工作介質(zhì)氣瓶、壓縮機(jī)、熱交換器、萃取 池、結(jié)晶池等。
[0017] 本發(fā)明工作介質(zhì)經(jīng)處理增壓后形成超臨界流體。工作介質(zhì)可以是CO2、烷烴、烯烴 等，優(yōu)選CO2。
[0018]
[0019] 溶解頭孢呋辛鈉所使用的溶劑是由醇類、醛類、酯類、酮類、醚類及水等單組份或 多組分構(gòu)成。
[0020] 所使用的溶劑應(yīng)選擇其在超臨界0)2流體中的分配系數(shù)大于頭孢呋辛鈉的分配系 數(shù)的溶劑。優(yōu)選乙醇水溶液，更優(yōu)選為濃度50%~80%的乙醇水溶液。
[0021] 萃取池用于通過加壓形成溶劑、工作介質(zhì)及頭孢呋辛鈉的多元混合體系。萃取池 表面涂覆活性炭或大孔吸附樹脂等材料，增強(qiáng)對溶液中雜質(zhì)的吸附性和選擇性。
[0022] 結(jié)晶池用于通過減壓分離溶劑、工作介質(zhì)以及萃取出的頭孢呋辛鈉。
[0023] 萃取池和結(jié)晶池之間設(shè)有可以自由開閉的快速接口，快速接口內(nèi)部設(shè)有能夠除菌 過濾的裝置。
[0024] 當(dāng)系統(tǒng)工作時(shí)，萃取池和結(jié)晶池均處于各自的溫度和壓力條件下，超臨界流體和 頭孢呋辛鈉溶液在萃取池內(nèi)完成萃取、吸附；在結(jié)晶池內(nèi)多元體系實(shí)現(xiàn)結(jié)晶分離和蒸餾。待 系統(tǒng)降溫、平衡壓力后，自結(jié)晶池中收集高純度頭孢呋辛鈉。
[0025] 作為優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種頭孢呋辛鈉結(jié)晶方法，其包括以下步 驟：
[0026] (1)稱取頭孢呋辛鈉粗品置于萃取池中，加入50~80%乙醇水的混合溶劑，控制 溫度40~60°C，攪拌使其溶解；
[0027] (2)用高壓液體泵泵入CO2流體至15~40Mpa，攪拌，并保持該壓力和溫度5~20 分鐘，關(guān)閉高壓泵；
[0028] (3)向結(jié)晶池中放置晶種，提升萃取池的高度至30cm，開啟兩池體的快速接口，使 萃取池中的液體進(jìn)入結(jié)晶池，關(guān)閉快速接口；
[0029] (4)調(diào)節(jié)結(jié)晶池內(nèi)的壓力為0· 5~5Mpa，溫度20~30°C，保持此溫度和壓力20~ 40分鐘；
[0030] (5)待系統(tǒng)降溫，卸壓后，通過減壓干燥，得高純度的頭孢呋辛鈉結(jié)晶品。
[0031] 本技術(shù)中結(jié)晶分離所使用的溶劑為超臨界流體，將超臨界流體的萃取技術(shù)與傳統(tǒng) 的結(jié)晶分離技術(shù)統(tǒng)一起來，集萃取、吸附、結(jié)晶、干燥于一體。在超臨界流體、溶劑、萃取池、 結(jié)晶池的共同作用下，使頭孢呋辛鈉實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步結(jié)晶提純，所得產(chǎn)品純度高、收率高，大大 簡化了物質(zhì)的富集、結(jié)晶工藝。
[0032] 本發(fā)明的新型工業(yè)結(jié)晶析出的技術(shù)與傳統(tǒng)的溶析重結(jié)晶法相比有點(diǎn)明顯。相同溫 度條件下，本發(fā)明方法的結(jié)晶時(shí)間較短，結(jié)晶效率高。本發(fā)明一次結(jié)晶沉析所得到的目標(biāo)產(chǎn) 品的純度較高。本法工藝簡單，無需上柱色譜等復(fù)雜耗能、耗時(shí)工藝。同時(shí)，其收率也較傳 統(tǒng)工藝高，原料粗品經(jīng)一次結(jié)晶，頭孢呋辛鈉的純度超過99 %，結(jié)晶效率大于80%，適合大 規(guī)模生產(chǎn)。
[0033] 頭孢呋辛鈉的結(jié)晶效率（％)=[結(jié)晶產(chǎn)物的重量（g)*含量（％)]/[投料量（g)* 含量)]*1〇〇%
[0034] 本發(fā)明的新型工業(yè)結(jié)晶技術(shù)所精制的頭孢呋辛鈉，解決了現(xiàn)有頭孢呋辛鈉雜質(zhì) 多、顏色深、穩(wěn)定性差的問題，所得頭孢呋辛鈉滿足注射劑的要求，可用于制備成注射用無 菌粉末.
【附圖說明】
[0035] 以下，結(jié)合附圖來詳細(xì)說明本發(fā)明的實(shí)施方案，其中：
[0036] 圖1所示為本方法的裝置示意圖，其中1為溫控加熱器，2為萃取池，3為結(jié)晶池， 4為攪拌器，5為傳感器，6為數(shù)字監(jiān)控器，7為快速接口，8為冷卻系統(tǒng)，9為高壓泵，10為鋼 瓶，11為氣體收集器，12為聚苯乙烯絕緣器。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 以下實(shí)施例是對本發(fā)明的進(jìn)一步說明，但絕不是對本發(fā)明范圍的限制。下面參照 實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)闡述本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限于這些實(shí)施 例以及使用的制備方法。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以對本發(fā)明進(jìn)行等同 替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0038] 頭孢呋辛鈉純度的檢測方法：
[0039] 用高效液相色譜儀檢測頭孢呋辛鈉樣品的純度，色