多糖酯微球以及與之相關(guān)的方法與制品的制作方法
【專利說明】多糖酯微球以及與之相關(guān)的方法與制品
[0001] 相關(guān)申請的交叉參考
[0002] 本申請要求2012年10月24日提交的美國臨時(shí)專利申請?zhí)?1/717, 726的優(yōu)先權(quán)。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 本文中所述的示例性實(shí)施方案涉及多糖酯微球以及與之相關(guān)的方法與制品。
[0005] 用于微球的最常見的多糖酯是纖維素酯。纖維素酯微球通常是基本上剛性的珠 粒，其基本上由纖維素酯組成并根據(jù)制造它們的方法具有一定程度的孔隙度。纖維素酯微 球已經(jīng)證實(shí)可用于固定酶和釋放化學(xué)物質(zhì)，尤其是與過濾器和色譜填料結(jié)合。此外，纖維素 酯微球已經(jīng)在藥物和化妝品應(yīng)用中取得了一定的工業(yè)上的成功。但是，除了食品、個(gè)人護(hù) 理、農(nóng)業(yè)應(yīng)用及其它，這些應(yīng)用將受益于以更低成本并以定制的性質(zhì)（例如添加劑的釋放 速率、溶解度、極性和強(qiáng)度）制造纖維素酯微球的能力和/或隨著這種能力進(jìn)一步能夠?qū)?現(xiàn)。
[0006] 形成纖維素酯微球的方法包括利用纖維素酯薄片作為前體的溶劑蒸發(fā)法、沉淀法 與乳液法。制造纖維素酯薄片可能是能量密集型的，尤其是在反應(yīng)完全后產(chǎn)生干燥薄片的 精制工藝中。此外，這些制造方法通常提供纖維素酯微球的批量制造，這提高了制造成本、 時(shí)間和浪費(fèi)。用于要成為現(xiàn)實(shí)的工業(yè)用途，需要連續(xù)制造方法以降低成本和提高產(chǎn)品均勻 性。
[0007] 此外，定制纖維素酯微球的性質(zhì)可能能夠拓寬此前已經(jīng)實(shí)現(xiàn)的應(yīng)用。例如，化妝品 越來越多地采用受控釋放以便經(jīng)適度的時(shí)間（如一天）輸送維生素和礦物質(zhì)和/或釋放香 料。類似地，越來越多地研宄用于農(nóng)業(yè)應(yīng)用的添加劑（例如肥料和殺蟲劑）在單一或最小 處理的情況下的受控和/或長期效力。纖維素酯微球受限于對結(jié)合應(yīng)用的具體添加劑來調(diào) 節(jié)性能的能力。例如，在化妝品應(yīng)用中的維生素與農(nóng)業(yè)應(yīng)用中殺蟲劑之間所需釋放速率可 能相似，但是各應(yīng)用的硬度和尺寸可能非常不同。因此，性質(zhì)的多維定制與工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)在 擴(kuò)展纖維素酯微球的實(shí)際應(yīng)用方面可以是有價(jià)值的。
[0008] 附圖概述
[0009] 包括下列附圖以描述本文中所述的示例性實(shí)施方案的特定方面，并且不應(yīng)視為排 它性的實(shí)施方案。公開的主題能夠如受益于本公開的本領(lǐng)域技術(shù)人員將想到的那樣能夠在 形式與功能方法進(jìn)行顯著的修改、改變、組合和等效方案。
[0010] 圖1提供根據(jù)本文中所述至少一些實(shí)施方案形成微球的方法的非限制性實(shí)施例。 [0011] 圖2提供了根據(jù)本文中所述至少一些實(shí)施方案的纖維素酯微球的吸收（uptake) 狀況。
[0012] 圖3提供了根據(jù)本文中所述至少一些實(shí)施方案制得的幾種微球的SEM顯微照片。
[0013] 圖4提供了根據(jù)本文中所述至少一些實(shí)施方案制得的幾種微球的SEM顯微照片。
[0014] 圖5提供了根據(jù)本文中所述至少一些實(shí)施方案制得的幾種微球的SEM顯微照片。
[0015] 圖6提供了根據(jù)本文中所述至少一些實(shí)施方案制得的幾種微球的SEM顯微照片。
[0016] 圖7提供了根據(jù)本文中所述至少一些實(shí)施方案制得的幾種微球的SEM顯微照片。
[0017] 圖8提供了根據(jù)本文中所述至少一些實(shí)施方案制得的幾種微球的SEM顯微照片。
[0018] 圖9提供了根據(jù)本文中所述至少一些實(shí)施方案制得的幾種微球的SEM顯微照片。 [0019] 圖10提供了根據(jù)本文中所述至少一些實(shí)施方案制得的幾種微球的SEM顯微照片。
[0020] 圖11提供了根據(jù)本文中所述至少一些實(shí)施方案制得的幾種微球的SEM顯微照片。
[0021] 圖12提供了根據(jù)本文中所述至少一些實(shí)施方案制得的幾種微球的SEM顯微照片。
[0022] 圖13提供了根據(jù)本文中所述至少一些實(shí)施方案制得的幾種微球的SEM顯微照片。
[0023] 圖14提供了根據(jù)本文中所述至少一些實(shí)施方案制得的幾種微球的SEM顯微照片。
[0024] 圖15提供了根據(jù)本文中所述至少一些實(shí)施方案制得的幾種微球的SEM顯微照片。
[0025] 發(fā)明詳述
[0026] 本文中描述的示例性實(shí)施方案涉及多糖酯微球以及與之相關(guān)的方法和制品。
[0027] 本文中所用的術(shù)語"微球"包括球形、大體球形、橢圓形、大體橢圓形、淚珠形、大體 淚珠形、扁長球形、大體扁長球形的形狀以及其任意混合。
[0028] 本文中描述的多糖酯微球包含至少一種多糖酯。多糖酯的組成通用性和混合各種 多糖酯的能力允許定制多糖酯微球的性質(zhì)（例如尺寸、強(qiáng)度、形貌、溶解度和極性），這可用 于擴(kuò)展多糖酯微球的應(yīng)用。例如，定制多糖酯微球的性質(zhì)可以允許操縱添加劑（例如藥物、 香料、營養(yǎng)物質(zhì)、植物養(yǎng)分和殺蟲劑）從該多糖酯微球中釋放的速率。
[0029] 此外，本文中描述的是有利于工業(yè)生產(chǎn)具有可定制性質(zhì)的多糖酯微球的方法。例 如，連續(xù)制造方法可用于降低與它們的生產(chǎn)相關(guān)的時(shí)間、成本和浪費(fèi)，并促進(jìn)它們在工業(yè)應(yīng) 用中的使用。此外，在一些實(shí)施方案中，該多糖酯微球可以直接由提取自多糖酯生產(chǎn)的膠狀 物（dope)制得。也就是說，至少一些多糖酯微球生產(chǎn)方法不需要多糖酯的精制形式（例如 薄片）。通過無需精制該多糖醋，降低了相關(guān)的時(shí)間、成本、能耗和化學(xué)廢料。因此，本文中 描述的多糖酯微球制造方法在一些實(shí)施方案中可以有利地具有明顯更小的環(huán)境影響，同時(shí) 對工業(yè)放大而目是成本有效的。
[0030] 應(yīng)當(dāng)指出，當(dāng)"大約"在本文中用于數(shù)值列表中的數(shù)字時(shí)，術(shù)語"大約"修飾該數(shù)值 列表的每個(gè)數(shù)字。應(yīng)當(dāng)指出，在一些范圍數(shù)值列表中，列舉的某些下限值可能大于列舉的某 些上限值。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，選擇的子集將需要選擇超過所選下限的上限。
[0031] L多糖酯微球組合物
[0032] 合適的多糖酯的實(shí)例可以包括但不限于淀粉、纖維素、半纖維素、藻酸鹽、殼聚糖 等等的酯衍生物，以及其任意組合。酯衍生物可以是有機(jī)酯取代物、無機(jī)酯取代物或其組 合。
[0033] 本文中所用的術(shù)語"淀粉"指的是以各種比例包含直鏈淀粉與支鏈淀粉的天然多 糖及其衍生物。淀粉的實(shí)例可以包括但不限于蠟質(zhì)淀粉、改性淀粉、天然淀粉、糊精和具有 1-50的葡萄糖當(dāng)量的麥芽糖糊精。適于淀粉酯的淀粉來源在一些實(shí)施方案中可以包括但不 限于谷物、大米、小麥、玉米、塊根類蔬菜、馬鈴薯、玉米、木薯、木薯（cassava)、橡子、竹芋、 秘魯胡蘿卜、香蕉、大麥、面包果、蕎麥、美人蕉、芋屬、片栗（katakuri)、葛根、黃體芋、小米、 燕麥、酢漿草、波利尼西亞竹芋、西米、高粱、白薯、黑麥、芋頭、栗子、荸薺、山藥、豆類、蠶豆、 扁豆、綠豆、豌豆、鷹嘴豆等等，以及其任意組合。
[0034] 適于纖維素酯的纖維素來源在一些實(shí)施方案中可以包括但不限于軟木、硬木、棉 短絨、柳枝稷、竹子、甘蔗渣、工業(yè)用大麻、柳樹、白楊、多年生牧草（例如芒草族的草）、細(xì)菌 纖維素、種子殼（例如大豆）等等，以及其任意組合。
[0035] 有機(jī)酯取代基可以包括但不限于C1-C2tl脂族酯（例如乙酸酯、丙酸酯或丁酸酯）、 官能C 1-C2tl脂族酯（例如丙烯酸酯或二酯）、芳族酯（例如苯甲酸酯或鄰苯二甲酸酯）、取 代的芳族酯等等，其任意衍生物以及其任意組合。不受理論的束縛，據(jù)信本文中描述的多糖 酯的有機(jī)酯取代基尤其可以影響添加劑從本文中描述的多糖酯微球中釋放的速率。
[0036] 在一些實(shí)施方案中，該多糖酯的取代度可以從大約0. 2、0. 4、0. 6、0. 8、1、1. 5、2、 2. 3或2. 5的下限至小于大約3、2. 9、2. 7、2. 5、2或1. 5的上限，并且其中該取代度可以由任 意下限至任意上限并涵蓋位于其間的任何子集。本文中所用的術(shù)語"取代度"指的是已經(jīng) 被結(jié)合到脫水葡萄糖單元上的有機(jī)官能團(tuán)取代的羥基基團(tuán)的平均數(shù)量，其可以通過多種方 法測定，包括化學(xué)皂化與滴定、液相色譜法、NIR等等。在一些實(shí)施方案中，多糖酯可以是具 有大約2. 2至大約2. 7的取代度的二乙酸纖維素。在一些實(shí)施方案中，多糖酯可以是具有 大約2. 7或更大的取代度的三乙酸纖維素。
[0037] 本文中所用的術(shù)語"無機(jī)酯取代基"指的是包含結(jié)合到R基團(tuán)和無機(jī)非金屬原子 (例如硫、磷、硼和氯）的氧的酯。應(yīng)注意的是，無機(jī)酯涵蓋衍生自包含無機(jī)非金屬原子與 碳原子的含氧酸（例如烷基磺酸，如甲磺酸）的酯。無機(jī)酯取代基可以包括但不限于次氯 酸酯、亞氯酸酯、氯酸酯、高氯酸酯、亞硫酸酯、硫酸酯、磺酸酯（例如?；撬帷⒓妆交撬狨?、 C1-Cltl烷基磺酸酯和芳基磺酸酯）、氟代硫酸酯、亞硝酸酯、硝酸酯、亞磷酸酯、磷酸酯、膦酸 酯、硼酸酯等等，其任意衍生物以及其任意組合。
[0038] 在一些實(shí)施方案中，多糖酯的無機(jī)酯取代基的無機(jī)非金屬原子的重量百分比可以 由大約0.01%、0.05%或0.1%的下限至大約8%、5%、3%、1%、0.5%、0.25%、0.2%或 0. 15%的上限，并且其中該重量百分比可以由任意下限至任意上限并涵蓋位于其間的任何 子集。
[0039] 具有無機(jī)酯取代基的多糖酯可以經(jīng)由多條合成路線制得，這些合成路線的至少 一些更詳細(xì)地描述在共同未決的2012年9月24日提交的題為"Substituted Cellulose Ester Adhesives and Methods and Articles Relating Thereto"的國際專利申請?zhí)朠CT/ US12/56802中，其全部公開內(nèi)容經(jīng)此引用并入本文。
[0040] 定制本文中描述的多糖酯微球的性質(zhì)（例如平均粒度、粒度分布、孔隙度、溶解性 和硬度）在一些實(shí)施方案中可以通過定制至少一種多糖酯的性質(zhì)以及如果多于一種的話 定制其相對比率來實(shí)現(xiàn)。在一些實(shí)施方案中可用于定制的多糖酯的性質(zhì)可以包括但不限于 有機(jī)酯取代基、取代度、附加取代基（例如無機(jī)酯取代基）的組成和量、分子量、溶解性、疏 水性等等，以及其任意組合。
[0041] 在一些實(shí)施方案中，本文中描述的多糖酯微球可以包含兩種或更多種類型的多糖 酯。如本文中所用，多糖酯的類型可以通過該多糖酯的至少一種性質(zhì)（例如有機(jī)酯取代基 的組成與量、無機(jī)酯取代基的組成與量、分子量、多糖的組成等等）來區(qū)分。在其中使用兩 種或更多種類型的多糖酯的一些實(shí)施方案中，各多糖酯的量可以獨(dú)立地由多糖酯總重量 的大于〇%、大約1%、1〇%、25%或50%的下限至多糖酯總重量的大約99%、90%、75%或 50%的上限，并且其中各多糖酯的量可以獨(dú)立地由任意下限至任意上限并涵蓋位于其間的 任何子集。
[0042] 不受理論的束縛，據(jù)信該多糖酯的化學(xué)組成（例如有機(jī)取代基的組成和取代度以 及無機(jī)取代基的組成與量）尤其可以影響該添加劑（例如染料、藥物、營養(yǎng)物質(zhì)、殺蟲劑等 等）從多糖酯微球中釋放的速率、添加劑（例如染料、污染物等等）吸收到多糖酯微球中的 速率、多糖酯微球的結(jié)晶度、多糖酯微球的疏水性以及多糖酯微球的溶解性。作為非限制性 實(shí)例，包含具有大約2. 7或更高的取代度的多糖酯的多糖酯微球與具有大約2. 2至大約2. 7 的取代度的多糖酯相比可以具有高結(jié)晶度和降低的安置于其中的添加劑的釋放速率。作為 另一非限制性實(shí)例，該多糖酯微球的性質(zhì)可以通過調(diào)節(jié)兩種或更多種多糖酯的比來定制。 作為再一非限制性實(shí)例，較低的取代度可以允許能夠氫鍵合的添加劑更緩慢地?cái)U(kuò)散穿過多 糖酯并因此以與其它添加劑相比更慢的速率從多糖酯微球中釋放。
[0043] 在一些實(shí)施方案中，本文中描述的多糖酯的平均分子量可以為大約1，000, 000克 /摩爾或更低、大約100, 〇〇〇克/摩爾或更低或更優(yōu)選大約50, 000克/摩爾或更低。在一 些實(shí)施方案中，多糖酯的平均分子量可以由大約1，〇〇〇克/摩爾、5, 000克/摩爾、10, 000 克/摩爾、25, 000克/摩爾、50, 000克/摩爾或100, 000克/摩爾的下限至大約1，000, 000 克/摩爾、500, 000克/摩爾、250, 000克/摩爾、100, 000克/摩爾或50, 000克/摩爾的上 限，并且其中該平均分子量可以由任意下限至任意上限并涵蓋位于其間的任何子集。本文 中所用的術(shù)語"平均分子量"指的是使用聚苯乙烯標(biāo)樣通過凝膠滲透色譜法測定的數(shù)均分 子量。
[0044] 在一些實(shí)施方案中，該多糖酯可溶于水、丙酮、乙酸、二氯甲烷、二甲亞砜、碳酸二 甲酯、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、其混合物等等。本文中所用的術(shù)語"可溶"指的是基 本溶解的單一相，以及可能具有少部分（例如少于大約1% )半溶解性（例如凝膠）的物質(zhì) 的均勻物質(zhì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道，該取代度和無機(jī)酯取代基的組成與量影響溶劑選擇。 作為非限制性實(shí)例，具有大約〇. 4至大約1. 2的取代度多糖酯（例如乙酸纖維素）可溶于 水。作為另一非限制性實(shí)例，具有大約〇. 7至大約2. 7的取代度，具有大約0. 006重量％至 大約5重量％的硫的硫酸酯無機(jī)酯取代基的多糖酯可溶于包含水性溶劑與有機(jī)溶劑（例如 丙酮）的混合溶劑。
[0045] 在一些實(shí)施方案中，該多糖酯的疏水性可以改性或調(diào)整以影響最終材料的性質(zhì)。 疏水性可以通過形成多糖酯的膜并測量在其上的水的接觸角來測得。
[0046] 在一些實(shí)施方案中，通過調(diào)整（尤其是）合成條件、多糖酯所合成自的多糖物質(zhì)、 以及其任意組合，可以實(shí)現(xiàn)定制本文中描述的多糖酯的性質(zhì)。
[0047] II.制造多糖酯微球的方法
[0048] 參照圖1，在一些實(shí)施方案中，形成本文中描述的多糖酯微球可以通過一系列反應(yīng) 來進(jìn)行，所述一系列反應(yīng)包括合成該多糖酯（1. 1)，其可以根據(jù)所需組合成通過多種方法以 獲得多糖酯產(chǎn)物。該多糖酯產(chǎn)物隨后可以以兩種通用方法之一進(jìn)行處理。第一方法包括精 制工藝（1.2)的更傳統(tǒng)的制備方法，該方法由合成反應(yīng)的溶劑（例如乙酸與水的混合物） 中沉淀該多糖酯產(chǎn)物，洗滌沉淀的多糖酯，并將該多糖酯干燥為精制多糖酯，所述精制多糖 酯可以是例如粉末或薄片形式。隨后，在膠狀物形成（1.3)中，隨后可以將該精制多糖酯溶 解到溶劑中以獲得多糖酯膠狀物。該多糖酯膠狀物隨后可以形成為多糖酯微球（1.6)。
[0049] 或者，該多糖酯產(chǎn)物可以通過稀釋（1.4)來自多糖酯合成（I. 1)的多糖酯產(chǎn)物而 直接形成膠狀物。任選在稀釋之前或之后，可以將該溶液過濾（1.5)(任選在添加助濾劑的 情況下）以除去例如未反應(yīng)的多糖和多糖酯合成（1. 1)過程中形成的鹽。該多糖酯膠狀物 可以隨后形成為多糖酯微球（1. 6)。
[0050] 應(yīng)注意的是，該多糖酯膠狀物可以通過在多糖酯合成（I. 1)和多糖酯微球形成 (1. 6)之間的任一階段過程中將兩種或更多種多糖酯一起添加從而用超過一種本文中描述 的多糖酯來制得。此外，在多糖酯膠狀物中具有兩種或更多種多糖酯的實(shí)施方案中的個(gè)體 多糖酯可以通過任何合適的方法（包括本文中描述的哪些）制造和/或處理。例如，第一 多糖酯可以合成并隨后通過精制工藝（1.2)和膠狀物形成（1.3)來處理，而第二多糖酯可 以合成并用包含第一多糖酯的多糖酯膠狀物稀釋（1. 4)。在另一實(shí)例中，兩種多糖酯產(chǎn)物可 以混合、過濾（1.5)、稀釋（1.4)并再次過濾（1.5)以獲得多糖酯膠狀物。
[0051] 提及膠狀物形成工藝（1. 3)和稀釋工藝（1. 4)，合適的膠狀物溶劑可以包括但不 限于乙酸、水、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、硝基甲烷、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、吡啶、甲乙酮、二 甲亞砜、乙酸甲酯、二氯甲烷、氯仿、四氯乙烷、三氯乙烷、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、碳酸二 甲酯、碳酸亞乙酯、碳酸亞丙酯等等，以及其任意組合。
[0052] 在一些實(shí)施方案中，該膠狀物形成工藝（1.3)和該稀釋工藝（1.4)還可以利用可 以有助于形成該多糖酯微球的非溶劑。在一些實(shí)施方案中，合適的膠狀物非溶劑可以包括 但不限于乙酸、水、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、硝基甲烷、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、吡啶、甲乙 酮、二甲亞砜、碳酸二甲酯、碳酸亞丙酯、碳酸亞乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、氯仿、四氯乙烷、 三氯乙烷等等，以及其任意組合。受益于本公開的本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，該多糖酯產(chǎn) 物的性質(zhì)將尤其決定合適的膠狀物溶劑。
[0053] 作為非限制性實(shí)例，具有大約2. 5的取代度的多糖酯在該多糖酯膠狀物中可以采 用丙酮作為溶劑和采用水作為非溶劑，其中具有高取代度的多糖酯可以利用乙酸作為溶劑 和利用水作為非溶劑。在一些實(shí)施方案中，非溶劑可以以由該溶劑重量的〇%、大約〇. 1%、 1 %、5%或10%的下限至該溶劑重量的大約40%、30%、20%、15%或10%的上限的量存在 于多糖酯膠狀物中，并且其中非溶劑的量可以由任意下限至任意上限并涵蓋位于其間的任 何子集。
[0054] 在一些實(shí)施方案中，本文中描述的多糖酯膠狀物可以具有大約50重量％或更小、 大約30重量％或更小、或大約25重量％或更小的固體濃度。在一些實(shí)施方案中，本文中描 述的多糖醋膠狀物可以具有大約4重量％、6重量％、8重量％、10重量％、12重量％或15 重量％的下限至大約50重量％、40重量％、30重量％、25重量％、18重量％、16重量％、14 重量％或12重量％的上限的固體濃度，并且其中該固體濃度可以由任意下限至任意上限 并涵蓋位于其間的任何子集。
[0055] 提及過濾過程（1.5)，過濾在一些實(shí)施方案中可以從該多糖酯產(chǎn)物中除去不希望 的組分、未反應(yīng)的多糖物質(zhì)、反應(yīng)副產(chǎn)物及其任意組合。例如，在一些實(shí)施方案中，在酯化和 /或水解反應(yīng)中可以產(chǎn)生鹽，如硫酸鎂、硫酸鈣或硫酸銨。此外，在一些實(shí)施方案中，未反應(yīng) 的多糖物質(zhì)（例如纖維素纖維）可以經(jīng)由過濾從本文中描述的多糖酯產(chǎn)物中除去。如上所 述，該過濾過程（1.5)是任選的。例如，采用一些溶解等級的纖維素原材料，該多糖酯合成 (1.1)可以足夠清潔以制造合適的多糖酯膠狀物。受益于本公開的本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí) 到對過濾的需要以及過濾的量尤其受多糖原材料、該多糖酯微球的所需純度、該多糖酯微 球的應(yīng)用、該多糖酯微球的所需性質(zhì)等等的影響。
[0056] 提及微球形成工藝（1.6)，形成本文中描述的多糖酯微球在一些實(shí)施方案中可以 包括形成多糖酯膠狀物的液滴并在凝結(jié)浴中使該液滴凝結(jié)為微球。在一些實(shí)施方案中，凝 結(jié)浴可以包含如上文對膠狀物形成工藝（1.3)和稀釋工藝（1.4)所述的非溶劑。應(yīng)注意的 是用于形成該多糖酯膠狀物的非溶劑和該凝結(jié)浴的非溶劑可以相同或不同。
[0057] 在一些實(shí)施方案中，形成液滴可以涉及包括但不限于球化、氣溶膠噴霧、無空氣噴 霧、超聲噴霧、旋轉(zhuǎn)盤噴霧、滴落、撞擊旋轉(zhuǎn)霧化板等等、其任意混合以及其任意組合的方 法。在一些實(shí)施方案中，此類方法可以采用能夠形成核殼微球的雙重噴嘴。在一些實(shí)施方 案中，核殼微球的核和/或殼可以包含本文中描述的多糖醋。
[0058] 在一些實(shí)施方案中，該多糖酯膠狀物可以包含鹽，其可以影響制得的多糖酯微球 的形貌、表面粗糙度、直徑等等。在一些情況下，可能由于使用未經(jīng)精制的多糖酯產(chǎn)物而存 在該鹽。在一些情況下，該鹽可以添加到該多糖酯膠狀物中。也可設(shè)想前述的混合。
[0059] 鹽的實(shí)例可以包括但不限于無機(jī)酸或有機(jī)酸的鈉、鉀、鎂、鈣等等的鹽，包括其組 合（例如氯化物、溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽等等）。
[0060] 在一些實(shí)施方案中，凝結(jié)浴可以包含參與多糖酯微球形成的表面活性劑并可以影 響制得的多糖酯微球的形貌和/或直徑。在一些實(shí)施方案中，多糖酯膠狀物可以包含參與 多糖酯微球形成的表面活性劑并可以影響制得的多糖酯微球的形貌和/或直徑。在該多糖 酯膠狀物中包含表面活性劑可以改善原材料使用率或產(chǎn)物均勻性。
[0061] 表面活性劑的實(shí)例在一些實(shí)施方案中可以包括但不限于TWEENS? (己 糖酸酐的長鏈脂肪酸偏酯的聚氧化烯衍生物，可獲自SigmaAldrich)、SPANS? (諸 如卡路里（caloric)酸、棕櫚酸、硬脂酸和油酸的常見脂肪酸和己糖酸酐的偏酯，可獲自 SigmaAldrich)、N1A-PROOF? #4 (十四烷基硫酸鈉，可獲自 Niacet Corporation)、 聚乙二醇、乙二醇-丙二醇-乙二醇三嵌段共聚物、脂肪醇乙氧基化物、C5-C 2tl硫酸酯、C 5-C2Q 磺酸酯X5-C2tl磷酸酯X5-C2tl羧酸酯、TRITONS? (具有親水性聚環(huán)氧乙烷鏈和疏水性 芳族徑的表面活性劑，可獲自SigmaAldrich)、脂肪酸乙氧基化物、芳族酸乙氧基化物等等， 其任意衍生物以及其任意組合。
[0062] 在一些實(shí)施方案中，液滴形成與凝結(jié)浴之間的距離可以影響制得的多糖酯微球的 形貌和/或孔隙度。例如，液滴形成與凝結(jié)浴之間的距離在一些實(shí)施方案中可以為大約20 英寸至大約100英寸。
[0063] 在一些實(shí)施方案中，該微球形成工藝（1.6)的溫度（包括其部分，如膠狀物溫度、 環(huán)境溫度和凝結(jié)浴溫度）也可以影響制得的多糖酯微球的形貌和/或孔隙度。例如，該膠 狀物和/或凝結(jié)浴的溫度在一些實(shí)施方案中可以獨(dú)立地為大約15°C至大約90°C。此外，在 一些實(shí)施方案中，該膠狀物與該凝結(jié)浴的溫度可以相同或不同。
[0064] 在形成后，可以將該多糖酯微球從凝結(jié)浴中取出、洗滌和干燥。在一些實(shí)施方案 中，該微球形成工藝（1.6)和隨后的洗滌與干燥工藝可以是連續(xù)工藝、分批工藝或其混合。 例如，多糖酯微球可以連續(xù)形成并例如通過傳送帶由凝結(jié)浴連續(xù)傳送穿過提供該多糖酯微 球的洗滌與干燥的區(qū)域。連續(xù)加工可以有利地減少人工和制造成本，并在一些情況下提高 生產(chǎn)速度。此外，在一些實(shí)施方案中，連續(xù)工藝可以在沿該過程的多個(gè)點(diǎn)處具有制定的質(zhì)量 控制措施。
[0065] 在一些實(shí)施方案中可用于定制的該多糖酯微球