合成的新型抗氧化劑及其用圖
【專(zhuān)利說(shuō)明】合成的新型抗氧化劑及其用途
[0001] 本申請(qǐng)要求2012年11月28日提交的序列號(hào)為61/730, 508的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu) 先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及新型合成的有機(jī)小分子抗氧化劑、它們的合理設(shè)計(jì)，它們的提出的化 學(xué)制備、及它們應(yīng)用于治療和/或預(yù)防與氧化應(yīng)激相關(guān)聯(lián)的主要疾病的潛在用途。
【背景技術(shù)】
[0003] 在活的生物體內(nèi)有微妙調(diào)節(jié)的氧化還原系統(tǒng)。在健康的人體中，無(wú)論來(lái)自內(nèi)源性 還是外源性來(lái)源的任何有害氧化劑都及時(shí)被相應(yīng)的還原酶有效中和，以便保護(hù)重要的生物 大分子（諸如：蛋白質(zhì)、DNA和脂類(lèi)）免受氧化。然而，在存在比還原酶處理能力更多的量 的有害氧化劑時(shí)的失衡的情況下，過(guò)多的氧化劑能夠氧化重要的生物大分子，諸如蛋白質(zhì)、 DNA和脂類(lèi)，導(dǎo)致這些重要的生物大分子不起作用或功能障礙并且導(dǎo)致重大（serous)疾病 或甚至死亡，所述失衡的情況被稱(chēng)作氧化應(yīng)激狀態(tài)?；旧线@些有害的氧化劑是活性氧類(lèi) (ROS)和活性氮類(lèi)（RNS)。在其中，大多數(shù)是自由基。
[0004] 人體的自由基有三個(gè)來(lái)源。內(nèi)源包括線粒體、炎癥、運(yùn)動(dòng)、黃嘌呤氧化酶、過(guò)氧化物 酶體、吞噬細(xì)胞等。來(lái)自于內(nèi)源的自由基實(shí)際上由正常的代謝周期產(chǎn)生。它們中的部分被 免疫系統(tǒng)用于對(duì)抗細(xì)菌或者病毒的入侵。它們的功能也包括發(fā)出氧化還原信號(hào)、清理死亡 細(xì)胞、激活和調(diào)節(jié)一些重要的生命過(guò)程等?？傮w而言，來(lái)自內(nèi)源的自由基通常通過(guò)氧化還原 體系被控制。外源包括香煙煙霧、酗酒、毒素、某些藥品、臭氧、紫外線、輻射、農(nóng)藥、除草劑、 環(huán)境污染物等。第三個(gè)來(lái)源與生理因素有關(guān)，包括壓力、情緒、病況等。來(lái)自后面兩個(gè)來(lái)源 的自由基通常是氧化還原體系的額外負(fù)擔(dān)，并且它們是導(dǎo)致健康問(wèn)題的氧化應(yīng)激的根源。
[0005] 自由基涉及眾多主要疾?。ㄖT如：阿爾茨海默病、帕金森病、癌癥、糖尿病、HIV、 痤瘡、心血管疾病、腎臟疾病、高血壓、高膽固醇血癥、高血脂、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥、疼痛、衰 老、中風(fēng)、白內(nèi)障、青光眼、與年齡相關(guān)的黃斑變性等）的致病源。在過(guò)去幾十年里，能夠?qū)?抗自由基的抗氧化劑獲得了重大的關(guān)注。自然來(lái)源的抗氧化劑包括水果、蔬菜和其它食物。 植物多酚、黃酮類(lèi)、β-胡蘿卜素、維生素 A、維生素 C、維生素 E、硫辛酸、二硫雜環(huán)戊烯硫酮、 ovothiol、谷胱甘肽和褪黑素是天然存在的抗氧化劑的一些示例。然而，當(dāng)天然存在的抗氧 化劑被直接用作藥物時(shí)，可能會(huì)遇到一些問(wèn)題。它們的生物利用度可能不夠好，因?yàn)橛性S多 在水中的溶解度差。它們的抗氧化能力可能不會(huì)恰好適合適應(yīng)癥。一些多酚類(lèi)可以與蛋白 質(zhì)（酶）沿著消化道形成沉淀物，導(dǎo)致生物利用度差且造成消化問(wèn)題。
[0006] 至今存在的合成的有機(jī)抗氧化劑數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于自然存在的抗氧化劑。依達(dá)拉奉 (Edaravonc)、吡諾克辛、法可靈（phacolin)和節(jié)達(dá)酸是合成的有機(jī)抗氧化劑的一些實(shí)例。 在美國(guó)這四種抗氧化劑沒(méi)有經(jīng)FDA批準(zhǔn)用作藥物。即使它們都沒(méi)有顯著的治療效果，也不 是用作重要疾病的藥物，但是它們?cè)谄渌恍﹪?guó)家已經(jīng)被批準(zhǔn)用作藥物。BHT(2, 6-二-叔 丁基-4-甲酚）是合成的有機(jī)抗氧化劑的另一示例，其廣泛用作一些有機(jī)溶劑（諸如：THF 和乙醚等）存儲(chǔ)的穩(wěn)定劑，以保護(hù)這些溶劑不被空氣氧化。奧替普拉、DTT(二硫蘇糖醇）、 普羅布考和琥珀布可（succinobucol)是合成的有機(jī)抗氧化劑的另外示例。盡管奧替普拉 被用作殺血吸蟲(chóng)藥，但是它們都沒(méi)有被批準(zhǔn)為抗氧化藥物?？墒呛铣傻挠袡C(jī)抗氧化劑的優(yōu) 勢(shì)很明顯，即它們可以通過(guò)這樣的方式被設(shè)計(jì)以提高生物利用度、減少它們的毒性、調(diào)整清 除自由基的能力等等。合成的氧化劑在治療和/或預(yù)防與氧化應(yīng)激相關(guān)聯(lián)的重要疾病上必 定起到重要作用。
[0007] 根據(jù)定義，抗氧化劑是一類(lèi)通過(guò)自身被氧化的方式而可以使活性氧化劑失效的化 合物。由于容易被氧化，有機(jī)抗氧化劑常常為苯胺類(lèi)化合物（包括吲哚類(lèi)）、酚或多酚化合 物、含硫醇的化合物和含硒醇的化合物。為了被用作藥物，理想的抗氧化劑的還原形式和氧 化形式都不應(yīng)該有任何毒性問(wèn)題。例如，眾所周知磷化氫化合物容易被氧化并且在化學(xué)方 法（wise)中可為良好的抗氧化劑。但是它們由于毒性問(wèn)題而被排除作為藥物。
[0008] 與人體健康有關(guān)的自由基和抗氧化劑的理論被全球主流科學(xué)廣泛接受。在大范圍 的科學(xué)期刊中發(fā)表了許多研宄論文并且這種趨勢(shì)仍在繼續(xù)。根據(jù)許多體內(nèi)和體外的試驗(yàn)、 甚至一些早期的臨床試驗(yàn)報(bào)道了積極的成果。然而，自20世紀(jì)90年代以來(lái)，數(shù)個(gè)嚴(yán)格設(shè)計(jì) 的臨床試驗(yàn)已經(jīng)表明了不確定的結(jié)果、沒(méi)有功效或者關(guān)于一些抗氧化劑的大劑量的高副作 用，給該研宄領(lǐng)域投下了陰影。迫切地需要突破性進(jìn)展。
[0009] 現(xiàn)有技術(shù)
[0010] 1.天然抗氧化劑和合成的抗氧化劑的當(dāng)前形勢(shì)
[0011] 作為化學(xué)理論的概要，要成為藥物的有機(jī)抗氧化劑分子首先應(yīng)該是含氮、含氧、含 硫、或含硒的化合物。含氮的分子通常是苯胺類(lèi)（包括吲哚類(lèi)）化合物，因?yàn)楸桨废啾劝犯?容易被氧化。如下圖I所示的依達(dá)拉奉、吡諾克辛、法可靈、褪黑素和芐達(dá)酸是苯胺類(lèi)抗氧 化劑化合物的示例。盡管其它的四個(gè)化合物是化學(xué)合成的，褪黑素在人體中被發(fā)現(xiàn)，其通過(guò) 松果腺分泌。褪黑素也因它的激素功能而被眾所周知。
[0012]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 包含至少兩個(gè)巰基（-SH)的新型分子，當(dāng)被氧化時(shí)，所述巰基通過(guò)二硫鍵能夠形成 分子內(nèi)的5或6元環(huán)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的巰基，其中所述巰基被認(rèn)為是常規(guī)的硫醇（-SH)、苯硫酚 (-SH)、二硫代羧酸（-CSSH)、或硫代羧酸（-COSH)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的巰基，其中所述巰基以共價(jià)單鍵與位于芳環(huán)上、芳環(huán)的芐基 位置處或烯丙基位置處的碳原子連接。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的芳環(huán)，其中所述的芳環(huán)包括，但不限于苯、二聯(lián)苯、萘、菲、蒽、 任何芳香雜環(huán)和它們的任何可能的組合。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的巰基（-SH)，其中為了體內(nèi)藥物遞送和藥物儲(chǔ)藏的目的，所述 巰基（-SH)可以通過(guò)與其它的官能團(tuán)形成共價(jià)鍵而被化學(xué)保護(hù)，所述官能團(tuán)包括，但不限 于乙?；?Ac)、琥珀酸、氨基酸、維生素B族、膽堿、多巴胺、EDTA、碳水化合物、核堿基、檸 檬酸、雜環(huán)化合物等。
6. 根據(jù)如上權(quán)利要求所述的新型分子，其中作為提高生物利用度的滲透促進(jìn)劑，所述 新型分子可包括其它部分，所述其它部分包括但不限于碳水化合物、核堿基、氨基酸、檸檬 酸、EDTA、維生素的構(gòu)筑塊等。
7. 根據(jù)如上權(quán)利要求所述的化合物，其中所述化合物可以用作膳食補(bǔ)充劑和針對(duì)與 氧化應(yīng)激關(guān)聯(lián)的適應(yīng)癥的活性藥物成分：所述適應(yīng)癥包括但不限于，HIV、中風(fēng)、阿爾茨海默 病、帕金森病、糖尿病、心血管疾病、癌癥、腎臟疾病、高血壓、白內(nèi)障、青光眼、與年齡相關(guān)的 黃斑變性、衰老、痤瘡，疼痛、炎癥、高膽固醇血癥、高血脂、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。
8. 根據(jù)如上權(quán)利要求所述的新型分子，其中所述新型分子可以通過(guò)有機(jī)合成化學(xué)來(lái)合 成。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成的小分子抗氧化劑。本發(fā)明的含二巰基的新化合物具有同時(shí)作為自由基的清除劑和抗氧化劑的最強(qiáng)的能力。本發(fā)明針對(duì)作為含二巰基的新化合物的前體藥物的新型分子，它們的合理設(shè)計(jì)，它們通過(guò)有機(jī)合成化學(xué)方法的可行性制備路線，及它們?cè)趹?yīng)用于治療和/或預(yù)防與氧化應(yīng)激相關(guān)聯(lián)的主要疾病(諸如：阿爾茨海默病、帕金森病、癌癥、糖尿病、HIV、痤瘡、心血管疾病、腎臟疾病、高血壓、高膽固醇血癥、高血脂、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥、疼痛、衰老、中風(fēng)、白內(nèi)障、青光眼、與年齡相關(guān)的黃斑變性等)上的潛在用途。
【IPC分類(lèi)】C07C321-28
【公開(kāi)號(hào)】CN104812736
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380062091
【發(fā)明人】陸巖松
【申請(qǐng)人】陸巖松
【公開(kāi)日】2015年7月29日
【申請(qǐng)日】2013年4月18日
【公告號(hào)】EP2925719A1, WO2014084898A1, WO2015053797A2