一種芹菜甲素的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種芹菜甲素的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]芹菜甲素又名3-丁基苯酞、丁基酞內(nèi)酯、3-丁基-1 (3H)-異苯并呋喃酮、正丁基苯駄，CAS 號 6066-49-5，分子式 C12H14O2,分子量 190.24。
[0003]芹菜甲素為芹菜揮發(fā)油的一種成分，它具有較強(qiáng)的抗驚厥、抗腫瘤、降血壓和抗氣喘等多種藥理活性，在臨床醫(yī)學(xué)有著非常廣闊的應(yīng)用前景。
[0004]目前有報(bào)道用鄰苯二甲酸酐與溴丁烷的格式試劑進(jìn)行反應(yīng)制備芹菜甲素。但此方法收率低，副反應(yīng)多，純化困難，危險(xiǎn)性高。同時(shí)有報(bào)道使用鄰苯二甲酸與溴丁烷的格式試劑進(jìn)行對接，從本領(lǐng)域可以非常明了的知道，鄰苯二甲酸與鄰苯二甲酸酐對本產(chǎn)物來說，反應(yīng)活性基本一致，同時(shí)可以非常明了的知道，鄰苯二甲酸由于具有活性氫，其與溴丁烷的格式試劑反應(yīng)，副產(chǎn)物更多，純度更低，因此也存在產(chǎn)物收率低，同時(shí)格式試劑的制備與使用，危險(xiǎn)性依然存在。
[0005]中國專利CN101962374A公開了一種芹菜甲素的制備方法，以鄰苯二甲酸酐為原料，通過與鹵代丁烷的格氏試劑加成得到鄰戊?；郊姿岬闹虚g體，再經(jīng)硼氫化鈉還原、酸性環(huán)合得到芹菜甲素。這種方法得到的芹菜甲素產(chǎn)率為50%?60%，純度為97%?98%。其收率不高，產(chǎn)物純度不能達(dá)到99%。
[0006]李紹白等人使用鄰苯二甲酸酐與戊酸酐在無水乙酸鈉條件下得到了 3-丁烯基苯酞，而后加氫還原得到芹菜甲素，但此方法操作條件苛刻，收率很低。另有報(bào)道使用鄰溴苯甲醛在N，N-雙丁基降麻黃堿作用下，進(jìn)行烷基化反應(yīng)，之后再進(jìn)行甲?；磻?yīng)，再氧化得到目標(biāo)物芹菜甲素，此方法原料不易得，且反應(yīng)步驟多，操作太繁瑣，很難工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]為了解決上述的技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種芹菜甲素的合成方法。
[0008]一種芹菜甲素的制備方法，包括以下步驟:
(1)3-丁炔基苯酞的制備
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，丁炔鈉與3-溴苯酞在四氫呋喃溶液中反應(yīng)，得到3-丁炔基苯酞；
(2)3-丁基苯酞的制備
3- 丁炔基苯酞在無水乙醇中，在Pd/C催化下，加氫反應(yīng)生成芹菜甲素。
[0009]2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的芹菜甲素的制備方法，其特征在于，所述步驟(I)中丁炔鈉與3-溴苯酞的用量摩爾比為1.2:1。
[0010]上述的芹菜甲素的制備方法中，所述步驟(I)中四氫呋喃的用量為3-丁基苯肽重量的10-15倍。
[0011]上述的芹菜甲素的制備方法中，所述步驟(I)中反應(yīng)溫度為-40- -35°c。
[0012]上述的芹菜甲素的制備方法中，所述步驟(2)中無水乙醇的用量為丁炔基苯肽重量的25倍-30倍
上述的芹菜甲素的制備方法中，所述步驟(2)中Pd/C催化劑的用量為丁炔基苯肽重量的 3.5-4%ο
[0013]上述的芹菜甲素的制備方法中，所述步驟(2)中反應(yīng)壓力為1.5MPa，反應(yīng)時(shí)間為3-4小時(shí)。
[0014]上述的芹菜甲素的制備方法，其特征在于，詳細(xì)步驟為:
(1)3-丁炔基苯酞的制備
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，再配有機(jī)械攪拌，溫度計(jì)和帶有干燥管的四口 5000ml燒瓶中，加入四氫呋喃1000ml，加入1.2摩爾比的丁炔鈉的四氫呋喃溶液(1.2mol 丁炔鈉溶解于100ml四氫呋喃)，降溫至-40°C，攪拌下滴加213克3-溴苯酞(1.0mol)的500ml四氫呋喃溶液，控制溫度在-40—35°C滴加，滴加完畢，繼續(xù)攪拌I小時(shí)，而后使用飽和食鹽水洗滌反應(yīng)液，分取有機(jī)層，使用元明粉進(jìn)行干燥，過濾除去干燥劑后，減壓蒸出溶劑四氫呋喃，得到3-丁炔基苯酞油狀物180克，使用硅膠柱進(jìn)行層析純化，得到產(chǎn)物3- 丁炔基苯酞油狀物145克；
(2)3-丁基苯酞的制備
在1L高壓反應(yīng)釜中，加入145克3- 丁炔基苯酞，加入30-35倍體積比的無水乙醇5000ml，原料重量的3.5%-4%的10%Pd/C催化劑5克，氮?dú)庵脫Q三次后，氫氣充壓至1.5MPa，室溫下攪拌加氫還原3-4小時(shí)，得到3- 丁基苯酞的無水乙醇溶液，于50-60°C減壓濃縮掉溶劑，得到3- 丁基苯酞，即芹菜甲素141g。
[0015]本發(fā)明的有益效果在于
(I)本發(fā)明的芹菜甲素的制備方法中，使用的原材料3-溴苯酞，為商業(yè)化產(chǎn)品，丁炔鈉的制備目前已經(jīng)實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，兩種原料均易得到。加氫還原操作可以完美延續(xù)中間體純度，得到產(chǎn)物不需過柱純化既可以合格。
[0016](2)本發(fā)明的芹菜甲素的制備方法，總收率達(dá)到70%-75%，純度可達(dá)到99.5%以上。
【附圖說明】
[0017]圖1為實(shí)施例制備的芹菜甲素的高效液相色譜圖。
[0018]圖2為實(shí)施例1制備的芹菜甲素的結(jié)構(gòu)確認(rèn)圖。
【具體實(shí)施方式】
[0019]下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作更進(jìn)一步的說明，以便本領(lǐng)域的技術(shù)人員更了解本發(fā)明，但并不因此限制本發(fā)明。
[0020](1)、3_ 丁炔基苯酞的制備
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在配有機(jī)械攪拌，溫度計(jì)和帶有干燥管的四口 500ml燒瓶中，加入四氫呋喃100ml，加入0.12mol 丁炔鈉的10ml四氫呋喃溶液(0.12mol 丁炔鈉溶解于10ml四氫呋喃)，降溫至-40°C，攪拌下滴加21.3克0.1mol的3-溴苯酞的50ml四氫呋喃溶液，控制溫度在-40—35°C滴加，滴加完畢，繼續(xù)攪拌I小時(shí)；而后使用飽和食鹽水洗滌反應(yīng)液，分取有機(jī)層，使用元明粉進(jìn)行干燥；過濾除去干燥劑后，減壓蒸出溶劑四氫呋喃。得到3-丁炔基苯酞油狀物17.8克，HPLC92.7%，使用硅膠柱進(jìn)行層析純化，得到產(chǎn)物14.7克，HPLC99.8%。收率為79%。
[0021](2)、3_ 丁基苯酞的制備
在IL高壓反應(yīng)釜中，加入14.5克3-丁炔基苯酞，加入無水乙醇435ml，10%Pd/C催化劑0.5克，氮?dú)庵脫Q三次后，氫氣充壓至1.5MPa。室溫下攪拌加氫還原3小時(shí)，得到3-丁基苯酞的無水乙醇溶液，于50-60°C減壓濃縮掉溶劑，得到淺黃色油狀物3- 丁基苯酞，即芹菜甲素 14.0 克，HPLC99.5%.收率為 94.59%。
[0022]實(shí)施例2
(1)、3_ 丁炔基苯酞的制備
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在配有機(jī)械攪拌，溫度計(jì)和帶有干燥管的四口 500ml燒瓶中，加入四氫呋喃100ml，加入0.12mol 丁炔鈉的10ml四氫呋喃溶液(0.12mol 丁炔鈉溶解于10ml四氫