一種替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物晶體技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽 晶型及制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 藥物多晶型通常是指化學(xué)藥物分子的不同排列方式，一般表現(xiàn)為藥物原料在固體 狀態(tài)下的存在形式。相同的分子可能因不同的排列形式而形成不同的晶體。所述的多晶型 具有不同的晶體結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)，如溶解度、穩(wěn)定性、熱性質(zhì)、機(jī)械性質(zhì)等。一種或多種分析 檢測(cè)方式可用于區(qū)分同一化合物的不同晶型，如X射線衍射、熱分析檢測(cè)、紅外吸收光譜、 拉曼光譜和固態(tài)核磁等。
[0003] 發(fā)現(xiàn)藥物活性成分新的晶型（包括無水物、水合物、溶劑化物）可提供有優(yōu)勢(shì)的 加工性質(zhì)的材料，發(fā)現(xiàn)新的無水晶型和溶劑化物可以提供具有更好理化特性的物質(zhì)，比如 更好的生物利用度、儲(chǔ)存穩(wěn)定、易加工處理、易提純或作為促進(jìn)轉(zhuǎn)化為其他晶型的中間體晶 型。藥學(xué)上有用的化合物的新晶型也可以幫助改善藥物的性能。它擴(kuò)大了制劑科學(xué)家為了 優(yōu)化制劑性能而可選用的原料的型態(tài)，例如改善溶出度、改善儲(chǔ)藏期限、更容易加工等。
[0004]化學(xué)名稱為：L-Alanine,
[0005] N_[(S)-[[(IR)_2_(6-amin0-9H-purin-9-yl)-I-methylethoxy]methyl]phenoxy phosphinyl]-, 1-methylethyl ester, (2E)-2-butenedioate(2:1)
[0006]化學(xué)式為：C21H29N6O5P. (C4H4O4)a5;
[0007]分子量為：534. 50 ;
[0008] 化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0009]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽晶型，使用Cu-κ α輻射，所述晶型的X射 線粉末衍射在以下2Θ角度位置具有特征峰：7.4±0.2°、8.6±0.2°、11.2±0.2°、 19. 5±0· 2° 和 21. 3±0· 2°。
2. 如權(quán)利要求1所述的替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽晶型，其特征在于所 述晶型還在以下2Θ角度位置具有特征峰：12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.3±0.2°、 14·9±0·2 °、15·4±0·2 °、17·6±0·2 °、18·3±0·2 °、18·9±0·2 °、22·4±0·2 °、 24. 5±0· 2° 和 25. 5±0· 2°。
3. 如權(quán)利要求2所述的替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽晶型，其特征在于所 述晶型還在以下2Θ角度位置具有特征峰：9.7±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、 20·5±0·2 °、21·9±0·2 °、22·9±0·2 °、23·8±0·2 °、25·0±0·2 °、26·0±0·2 °、 26·7±0·2 °、26·9±0·2 °、27·3±0·2 °、28·2±0·2 °、28·9±0·2 °、29·5±0·2 °、 30·0±0·2 °、31·1±0·2 °、31·9±0·2 °、33·0±0·2 °、34·6±0·2 °、35·0±0·2 °、 35·7±0·2°、36·6±0·2°、37·0±0·2° 和 37·9±0·2°。
4. 如權(quán)利要求1?3之一所述的替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽晶型，其特征在于 所述晶型的DSC吸熱轉(zhuǎn)變?cè)?13 ± I °C。
5. -種制備如權(quán)利要求1所述替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽晶型的方法，包括： 在室溫下，將根據(jù)CN103732594A制備的替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽加入溶劑體系A(chǔ) 中形成懸浮液，攪拌析晶1?10天，然后將析出的晶體分離、干燥，得到所述替諾福韋艾拉 酚胺半反丁烯二酸鹽晶型；所述溶劑體系A(chǔ)選自以下一種：（1)乙醚；（2)乙醚與有機(jī)溶劑 C的混合物；所述有機(jī)溶劑C能夠與乙醚混溶，選自Cl?C4醇、C4?C5酯、C3?C4酮、 C5?C8烷烴或環(huán)烷烴、四氫呋喃、硝基甲烷、乙腈中的一種或兩種以上的混合物。
6. -種制備如權(quán)利要求1所述替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽晶型的方法，包括： 在室溫，將根據(jù)CN103732594A制備的替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽的二氧六環(huán)或異 丙醇溶液置于充滿擴(kuò)散溶劑的密閉氣氛中進(jìn)行析晶1周?3周，然后將析出的晶體分離、干 燥，得到所述替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽晶型；所述擴(kuò)散溶劑為易揮發(fā)醚類。
7. -種制備如權(quán)利要求1所述替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽晶型的方法，包括： 在室溫，向根據(jù)CN103732594A制備的替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽在有機(jī)溶劑C中形 成的溶液中添加醚類試劑，攪拌析晶3?10天，然后將析出的晶體分離、干燥，得到所述替 諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽晶型；所述有機(jī)溶劑C能夠與乙醚混溶，選自Cl?C4醇、 C4?C5酯、C3?C4酮、C5?C8烷烴或環(huán)烷烴、四氫呋喃、硝基甲烷、乙腈中的一種或兩種 以上的混合物。
8. -種制備如權(quán)利要求1所述替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽晶型的方法，包括： 將按照CN103732594A制備的替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽在溶劑體系B中于40°C? 溶劑體系B的沸點(diǎn)溫度下形成的溶液冷卻至0?30°C并攪拌析晶3?10天，然后將析出的 晶體分離、干燥，得到所述替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽晶型；所述溶劑體系B選自以 下任意一種：（1)乙腈；（2)乙腈與有機(jī)溶劑D的混合物；所述有機(jī)溶劑D能夠與乙腈混溶， 選自Cl?C4醇、C4?C5酯、C3?C4酮、C5?C8烷烴或環(huán)烷烴、四氫呋喃、硝基甲烷中的 一種或兩種以上的混合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽晶型及其制備方法，所述替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽晶型使用Cu-Kα輻射，所述晶型的X射線粉末衍射在以下2θ角度位置具有特征峰：7.4±0.2°、8.6±0.2°、11.2±0.2°、19.5±0.2°和21.3±0.2°。本發(fā)明制得了一種新的替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽晶型，制備簡單，晶型穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07F9-6561, C07C57-15, C07C51-41
【公開號(hào)】CN104558036
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410763742
【發(fā)明人】倪晟, 毛建豐, 陳鴻翔, 姜維斌, 陳琳萍
【申請(qǐng)人】杭州和澤醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2014年12月11日