本公開(kāi)提供了抗體藥物綴合物以及將所述綴合物遞送至效應(yīng)t細(xì)胞的方法。還公開(kāi)了新穎的cbl-b抑制劑。所述化合物和綴合物可用于治療有需要的受試者的疾病。

背景技術(shù)：

1、效應(yīng)t細(xì)胞是引導(dǎo)免疫系統(tǒng)執(zhí)行免疫功能的主要參與者。這些細(xì)胞循環(huán)直至其遭遇其特異性抗原。因此，所述細(xì)胞對(duì)免疫性起關(guān)鍵作用。免疫系統(tǒng)是對(duì)抗許多疾病和病癥(包括例如癌癥)的強(qiáng)有力的武器，并且已顯示活化效應(yīng)t細(xì)胞的化合物，諸如e3泛素連接酶卡西塔斯b譜系淋巴瘤b?(casitas?b-lineage?lymphoma-b，cbl-b)的抑制劑，增加源自t細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌和增殖并且可能具有抗癌活性。然而，需要改善的cbl-b抑制劑。

2、此外，活化效應(yīng)t細(xì)胞的化合物有可能引起細(xì)胞因子釋放綜合征或其它脫靶免疫反應(yīng)。已提議通過(guò)將免疫活化藥物綴合至特異性識(shí)別腫瘤抗原的抗體以使免疫活化藥物特異性靶向癌細(xì)胞可能避免此類脫靶免疫反應(yīng)。(參見(jiàn)例如ackerman,?s.e.,?pearson,c.i.,?gregorio,?j.d.等人,?immune-stimulating?antibody?conjugates?elicitrobust?myeloid?activation?and?durable?antitumor?immunity.?nat?cancer?2,?18-33(2021).?doi.org/10.1038/s43018-020-00136-x。)然而，此類提議并不表明直接靶向免疫系統(tǒng)本身。因此，盡管此項(xiàng)工作正在進(jìn)行中，但仍然需要活化t細(xì)胞，尤其效應(yīng)t細(xì)胞，例如用于治療癌癥，同時(shí)使脫靶免疫反應(yīng)降至最低。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在某些方面，本公開(kāi)提供了式(i)化合物：

2、

3、(i)，

4、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

5、n是0、1或2；

6、x和y各自獨(dú)立地是ch或n；

7、z選自ch(ch3)、o和so2；或

8、z選自ch(ch3)、nh、n(ch3)、o和so2；

9、r1選自氫、-cn、-nhrz、-ra、-nrarb、-ora、-nhc(o)ra、-nhc(s)ra、-nhc(o)nhra、-nhc(s)nhra、-sra、c3-c6環(huán)烷基和3至6元雜環(huán)基環(huán)；其中

10、rz選自

11、

12、ra和rb獨(dú)立地選自氫、c2-c6烯基、c1-c6烷基、酰胺基(c1-c6烷基)、氨基(c1-c6烷基)、疊氮基(c1-c6烷基)、c2-c6炔基、羧基(c1-c6烷基)、氰基(c1-c6烷基)、任選地被氰基取代的c3-c6環(huán)烷基、二甲基氨基(c1-c6烷基)、3至6元雜環(huán)基環(huán)、3-6元雜環(huán)基(c1-c3烷基)、羥基(c1-c6烷基)、甲氧基(c1-c6烷基)、甲基氨基(c1-c6烷基)、nrcrd(c1-c6烷基)、hs(c1-c6烷基)和ch3s(c1-c6烷基)，其中rc和rd獨(dú)立地選自氫、c2烯基羰基和甲基；或，

13、ra和rb與它們所連接的氮原子一起形成任選地含有一個(gè)額外氮原子的五或六元環(huán)，其中所述環(huán)任選地被一個(gè)選自ra、-c(o)ra、-so2ra、疊氮基和氰基的基團(tuán)取代；

14、其中每個(gè)c3-c6環(huán)烷基、每個(gè)3至6元雜環(huán)基環(huán)、和所述3至6元雜環(huán)基(c1-c3烷基)環(huán)的所述雜環(huán)基部分任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自c1-c3烷基、c2炔基、酰胺基、疊氮基、羧基、氰基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、甲基氨基、hs-和ch3s-的基團(tuán)取代；并且

15、r2選自

16、、、、、、、、、和；其中

17、m是0、1、2或3；

18、m''是0、1、2、3或4；

19、b'是任選地含有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的3-7元飽和或不飽和環(huán)；其中所述環(huán)任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-oh、-ch2sh、ch2sch3、-ch2oh、-ch2nh2和-ch2nhch3的取代基取代；

20、每個(gè)r500獨(dú)立地選自氫、c1-c6烷基、鹵基、-oh和-ch2oh；并且

21、x50選自o、nh、nch3和s；

22、r3選自氫、乙?；?、氨基、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基氨基甲基、c1-c6烷基羰基、氨基c1-c6烷基、氨基羰基、氨基甲基、羧基、氰基、c3環(huán)烷基、甲?；?、羥基、羥基c1-c6烷基、甲氧基、唑基、-sh、-sch3、-soch3、-so2ch3、-so(=nh)ch3、四唑基、噻唑基和三氟甲基，其中所述c3環(huán)烷基任選地被羥基取代；

23、r4選自氫、甲基、-ch2oh、-ch2sh和-ch2sch3；

24、r5選自氫、羥基、-ch2sh、-ch2sch3和甲基；

25、任選地前提條件為，當(dāng)r5是羥基或甲基，并且r4是氫時(shí)，則r1不是c3-c6環(huán)烷基、3至6元雜環(huán)基環(huán)、羥基、羥基(c1-c6烷基)、-ora，其中ra是c1-c6烷基、3至6元雜環(huán)基環(huán)或羥基(c1-c6烷基)；或-nrarb，其中ra和rb獨(dú)立地選自由氫、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、羥基(c1-c6烷基)、3至6元雜環(huán)基環(huán)組成的組，或其中ra和rb與它們所連接的氮原子一起形成任選地含有一個(gè)額外氮原子的五或六元環(huán)，其中所述環(huán)任選地被一個(gè)選自c1-c6烷基或羥基(c1-c6烷基)的基團(tuán)取代；并且

26、r6和r6'獨(dú)立地選自氫、環(huán)丙基、-ch2oh、-ch2sh、-ch2sch3和-ch2r200，其中r200是任選地含有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的3-7元飽和或不飽和環(huán)。

27、在一些方面，r4呈“r”構(gòu)型。在一些方面，r4呈“s”構(gòu)型。

28、在某些方面，本公開(kāi)提供了式(ia-1)化合物：

29、

30、(ia-1)，

31、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

32、n是0、1或2；

33、x和y各自獨(dú)立地是ch或n；

34、z選自ch(ch3)、o和so2；

35、r1選自氫、-cn、-nhrz、-ra、-nrarb、-ora、-nhc(o)ra、-nhc(s)ra、-nhc(o)nhra、-nhc(s)nhra、-sra、c3-c6環(huán)烷基和3至6元雜環(huán)基環(huán)；其中

36、rz選自

37、

38、ra和rb獨(dú)立地選自氫、c2-c6烯基、c1-c6烷基、酰胺基(c1-c6烷基)、氨基(c1-c6烷基)、疊氮基(c1-c6烷基)、c2-c6炔基、羧基(c1-c6烷基)、氰基(c1-c6烷基)、c3-c6環(huán)烷基、二甲基氨基(c1-c6烷基)、3至6元雜環(huán)基環(huán)、3-6元雜環(huán)基(c1-c3烷基)、羥基(c1-c6烷基)、甲氧基(c1-c6烷基)、甲基氨基(c1-c6烷基)、nrcrd(c1-c6烷基)、hs(c1-c6烷基)和ch3s(c1-c6烷基)，其中rc和rd獨(dú)立地選自氫、c2烯基羰基和甲基；或，

39、ra和rb與它們所連接的氮原子一起形成任選地含有一個(gè)額外氮原子的五或六元環(huán)，其中所述環(huán)任選地被一個(gè)選自ra、-c(o)ra、-so2ra、疊氮基和氰基的基團(tuán)取代；

40、其中每個(gè)c3-c6環(huán)烷基、每個(gè)3至6元雜環(huán)基環(huán)、和所述3至6元雜環(huán)基(c1-c3烷基)環(huán)的所述雜環(huán)基部分任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自c1-c3烷基、c2炔基、酰胺基、疊氮基、羧基、氰基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、甲基氨基、hs-和ch3s-的基團(tuán)取代；并且

41、r2是

42、或；其中

43、m是0、1、2或3；

44、r3選自氫、乙?；被?、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基氨基甲基、氨基c1-c6烷基、氨基羰基、氨基甲基、羧基、氰基、c3環(huán)烷基、甲?；?、羥基、羥基c1-c6烷基、甲氧基、唑基、-sh、-sch3、四唑基、噻唑基和三氟甲基，其中所述c3環(huán)烷基任選地被羥基取代；

45、r4和r6獨(dú)立地選自氫、-ch2sh和-ch2sch3；并且

46、r5選自羥基、-ch2sh、-ch2sch3和甲基；

47、任選地前提條件為，當(dāng)r5是羥基或甲基，并且r4是氫時(shí)，則r1不是c3-c6環(huán)烷基、3至6元雜環(huán)基環(huán)、羥基、羥基(c1-c6烷基)、-ora，其中ra是c1-c6烷基、3至6元雜環(huán)基環(huán)或羥基(c1-c6烷基)；或-nrarb，其中ra和rb獨(dú)立地選自由氫、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、羥基(c1-c6烷基)、3至6元雜環(huán)基環(huán)組成的組，或其中ra和rb與它們所連接的氮原子一起形成任選地含有一個(gè)額外氮原子的五或六元環(huán)，其中所述環(huán)任選地被一個(gè)選自c1-c6烷基或羥基(c1-c6烷基)的基團(tuán)取代。

48、在一些方面，r4呈“r”構(gòu)型。在一些方面，r4呈“s”構(gòu)型。

49、在某些方面，本公開(kāi)提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

50、x是n；

51、y是ch；并且

52、r2是。

53、在一些方面，r4呈“r”構(gòu)型。在一些方面，r4呈“s”構(gòu)型。

54、在某些方面，z是o。在一些方面，z是ch(ch3)。

55、在一些方面，本公開(kāi)提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中

56、r3是三氟甲基；

57、r4和r6是氫；并且

58、r5是甲基。

59、在某些方面，r1選自-nrarb、-nhc(o)ra、-nhc(s)nhra和-sra。在一些方面，其中r1是-sch2ch3。在一些方面，r1是-nh(ch2)2cn。在一些方面，r1是-nh(ch2)2n3。

60、在一些方面，本公開(kāi)提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自：

61、、和。

62、在一些方面，式(i)化合物是卡西塔斯b譜系淋巴瘤原癌基因b?(cbl-b)的抑制劑。

63、在某些方面，化合物與人類cbl-b的his152相互作用；使il-2從t細(xì)胞中的分泌相對(duì)于背景增加約0.8至約1.4倍；使ifn-y分泌相對(duì)于背景增加約1.1至約2倍；并且/或者使cd69水平相對(duì)于背景增加約0.81至約1.1倍。

64、在某些方面，本公開(kāi)提供了一種綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽包含能夠特異性結(jié)合至效應(yīng)t細(xì)胞的表面上的靶標(biāo)的結(jié)合部分和能夠活化效應(yīng)t細(xì)胞的有效載荷，其中所述結(jié)合部分直接連接至所述有效載荷或經(jīng)接頭連接至所述有效載荷。在一些方面，結(jié)合部分經(jīng)接頭連接至有效載荷。在某些方面，結(jié)合部分能夠特異性結(jié)合效應(yīng)t細(xì)胞表面上的蛋白質(zhì)或糖蛋白。在一些方面，結(jié)合部分能夠特異性結(jié)合至程序性細(xì)胞死亡蛋白1?(pd1)。

65、在某些方面，本公開(kāi)提供了一種綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽包含能夠特異性結(jié)合至pd1的結(jié)合部分和能夠活化效應(yīng)t細(xì)胞的有效載荷，其中所述結(jié)合部分直接連接至所述有效載荷或經(jīng)接頭連接至所述有效載荷。

66、在一些方面，本公開(kāi)提供了一種綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽包含能夠特異性結(jié)合至pd1的結(jié)合部分和作為卡西塔斯b譜系淋巴瘤原癌基因b?(cbl-b)的抑制劑的有效載荷。

67、在一些方面，本文所描述的綴合物具有式(i)：

68、bm-[l-p]a?(i)，

69、其中：

70、a是1至50的整數(shù)；

71、p是有效載荷；

72、l是接頭；并且

73、bm是結(jié)合部分。

74、在一些方面，有效載荷是卡西塔斯b譜系淋巴瘤原癌基因b?(cbl-b)的抑制劑。在一些方面，cbl-b抑制劑是式(i)化合物，所述化合物經(jīng)共價(jià)鍵連接至結(jié)合部分或接頭。在一些方面，cbl-b抑制劑是

75、、或。

76、在一些方面，cbl-b抑制劑是化合物146、化合物147、化合物148或nx-1607。

77、在一些方面，有效載荷是toll樣受體7?(tlr-7)和/或toll樣受體8?(tlr-8)的激動(dòng)劑。在一些方面，有效載荷是tlr-7/tlr-8激動(dòng)劑t785。在一些方面，有效載荷是tlr-7/tlr-8激動(dòng)劑medi9197。

78、在一些方面，有效載荷是造血祖細(xì)胞激酶1?(hpk-1)的抑制劑。

79、在一些方面，有效載荷是sting、磷酸肌醇-3-激酶γ?(pi3kγ)、cxcr4、ccr5或絲裂原活化蛋白激酶(mapk)通路蛋白的抑制劑，任選地其中所述mapk通路蛋白是mek或b-raf。

80、在一些方面，有效載荷是干擾素基因刺激因子(sting)的激動(dòng)劑。

81、在一些方面，有效載荷是小分子。在一些方面，有效載荷是肽。

82、在某些方面，本公開(kāi)提供了如上文所描述的綴合物，其中l(wèi)是不可裂解接頭。在一些方面，l選自由以下組成的組：

83、、、、、、、、、和；

84、其中：

85、p是1至10的整數(shù)；

86、p*是1至10的整數(shù)；

87、y選自氫和c1-c6烷基；

88、是與有效載荷的連接點(diǎn)；并且

89、是與結(jié)合部分的連接點(diǎn)。

90、在一些方面，l選自

91、、和；

92、其中：

93、p是1至10的整數(shù)；

94、p*是1至10的整數(shù)；

95、是與有效載荷的連接點(diǎn)；并且

96、是與結(jié)合部分的連接點(diǎn)。

97、在一些方面，l是可裂解接頭。在一些方面，可裂解接頭由蛋白酶可裂解。在某些方面，l選自

98、；；；；；；；；和；

99、其中：

100、q是2至10的整數(shù)；

101、z1、z2、z3和z4各自獨(dú)立地不存在或是l構(gòu)型或d構(gòu)型中天然存在的氨基酸殘基，前提條件為z1、z2、z3和z4中的至少兩者是氨基酸殘基；

102、是與有效載荷的連接點(diǎn)；并且

103、是與結(jié)合部分的連接點(diǎn)。

104、在一些方面，z1、z2、z3和z4獨(dú)立地不存在或選自由l-纈氨酸、d-纈氨酸、l-瓜氨酸、d-瓜氨酸、l-丙氨酸、d-丙氨酸、l-谷氨酰胺、d-谷氨酰胺、l-谷氨酸、d-谷氨酸、l-天冬氨酸、d-天冬氨酸、l-天冬酰胺、d-天冬酰胺、l-苯丙氨酸、d-苯丙氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸和甘氨酸組成的組；前提條件為z1、z2、z3和z4中的至少兩者是氨基酸殘基。

105、在一些方面：

106、z1不存在或是甘氨酸；

107、z2不存在或選自由l-谷氨酰胺、d-谷氨酰胺、l-谷氨酸、d-谷氨酸、l-天冬氨酸、d-天冬氨酸、l-丙氨酸、d-丙氨酸和甘氨酸組成的組；

108、z3選自由l-纈氨酸、d-纈氨酸、l-丙氨酸、d-丙氨酸、l-苯丙氨酸、d-苯丙氨酸和甘氨酸組成的組；并且

109、z4選自由l-丙氨酸、d-丙氨酸、l-瓜氨酸、d-瓜氨酸、l-天冬酰胺、d-天冬酰胺、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-苯丙氨酸、d-苯丙氨酸和甘氨酸組成的組。

110、在某些方面，l選自

111、、、、和，

112、其中：

113、q是2至10的整數(shù)；

114、是與有效載荷的連接點(diǎn)；并且

115、是與結(jié)合部分的連接點(diǎn)。

116、在某些方面，l是生物可還原接頭。在一些方面，l選自

117、

118、其中：

119、q是2至10的整數(shù)；

120、r、r'、r''和r'''各自獨(dú)立地選自氫、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、(c1-c6)2nc1-c6烷基和c1-c6烷基，或兩個(gè)偕位r基團(tuán)與它們所連接的碳原子一起可以形成環(huán)丁基或環(huán)丙基環(huán)；

121、是與有效載荷的連接點(diǎn)；并且

122、是與結(jié)合部分的連接點(diǎn)。

123、在一些方面，l選自

124、和；

125、其中：

126、q是2至10的整數(shù)；

127、r、r'、r''和r'''各自獨(dú)立地選自氫、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、(c1-c6)2nc1-c6烷基和c1-c6烷基，或兩個(gè)偕位r基團(tuán)與它們所連接的碳原子一起可以形成環(huán)丁基或環(huán)丙基環(huán)；

128、是與有效載荷的連接點(diǎn)；并且

129、是與結(jié)合部分的連接點(diǎn)。

130、在某些方面，l是酸可裂解接頭。

131、在一些方面，l選自由以下組成的組：

132、

133、其中：

134、q是2至10的整數(shù)；

135、是與有效載荷的連接點(diǎn)；并且

136、是與結(jié)合部分的連接點(diǎn)。

137、在一些方面，l是點(diǎn)擊釋放接頭。在一些方面，l選自

138、

139、其中：

140、q是2至10的整數(shù)；

141、是與有效載荷的連接點(diǎn)；并且

142、是與結(jié)合部分的連接點(diǎn)。

143、在一些方面，l是焦磷酸酶可裂解接頭。在一些方面，l是

144、；

145、其中：

146、q是2至10的整數(shù)；

147、是與有效載荷的連接點(diǎn)；并且

148、是與結(jié)合部分的連接點(diǎn)。

149、在一些方面，l是β-葡萄糖醛酸苷酶可裂解接頭。在一些方面，l選自

150、、、和；

151、其中：

152、q是2至10的整數(shù)；

153、----不存在或是一鍵；

154、是與有效載荷的連接點(diǎn)；并且

155、是與結(jié)合部分的連接點(diǎn)。

156、在一些方面，l是

157、；

158、其中：

159、q是2至10的整數(shù)；

160、----不存在或是一鍵；

161、是與有效載荷的連接點(diǎn)；并且

162、是與結(jié)合部分的連接點(diǎn)。

163、在一些方面，本公開(kāi)提供了一種綴合物，所述綴合物選自：

164、；；；；；；；；；；；；；；和。

165、在一些方面，綴合物的接頭連接至bm中的半胱氨酸、賴氨酸、酪氨酸或谷氨酰胺。在一些方面，半胱氨酸或賴氨酸是工程改造的半胱氨酸或賴氨酸。在一些方面，半胱氨酸或賴氨酸對(duì)于bm是內(nèi)源的。

166、在一些方面，結(jié)合部分是抗體或其抗原結(jié)合片段。

167、在某些方面，本公開(kāi)提供了綴合物，其中l(wèi)連接至根據(jù)eu編號(hào)在抗體或其抗原結(jié)合部分的重鏈位置s239和/或k334處的工程改造的半胱氨酸。

168、在一些方面，l連接至根據(jù)eu編號(hào)在抗體或其抗原結(jié)合部分的重鏈位置295處的谷氨酰胺。

169、在某些方面，結(jié)合部分是包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：seq?id?no:10的氨基酸31-35、50-66和99-109以及seq?id?no:11的氨基酸24-38、54-60和93-101的cdr序列。

170、在一些方面，結(jié)合部分是包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:10的氨基酸序列的可變重鏈和包含seq?id?no:11的氨基酸序列的可變輕鏈。

171、在一些方面，結(jié)合部分是包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:26的氨基酸序列的重鏈和包含seq?id?no:27的氨基酸序列的輕鏈。

172、在一些方面，結(jié)合部分是包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：seq?id?no:12的氨基酸31-35、50-66和99-102以及seq?id?no:13的氨基酸24-34、50-56和89-97的重鏈和輕鏈cdr序列。

173、在一些方面，結(jié)合部分是包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:12的氨基酸序列的可變重鏈和包含seq?id?no:13的氨基酸序列的可變輕鏈。

174、在一些方面，結(jié)合部分能夠特異性結(jié)合至cd25。

175、在一些方面，結(jié)合部分是包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：seq?id?no:?4的氨基酸31-35、50-66和99-111以及seq?id?no:5的氨基酸24-34、50-56和89-97的cdr序列。

176、在一些方面，結(jié)合部分是包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:4的氨基酸序列的可變重鏈和包含seq?id?no:5的氨基酸序列的可變輕鏈。

177、在一些方面，結(jié)合部分是包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：seq?id?no:?6的氨基酸31-35、50-65和98-108以及seq?id?no:7的氨基酸24-33、49-55和88-96的cdr序列。

178、在一些方面，結(jié)合部分是包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:6的氨基酸序列的可變重鏈和包含seq?id?no:7的氨基酸序列的可變輕鏈。

179、在一些方面，結(jié)合部分是包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：seq?id?no:8的氨基酸31-35、50-65或98-108以及seq?id?no:9的氨基酸24-33、49-55和88-96的cdr序列。

180、在一些方面，結(jié)合部分是包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:8的氨基酸序列的可變重鏈和包含seq?id?no:9的氨基酸序列的可變輕鏈。

181、在一些方面，結(jié)合部分能夠特異性結(jié)合至cd7。

182、在一些方面，結(jié)合部分是包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：seq?id?no:14的氨基酸31-35、50-66和99-112以及seq?id?no:15的氨基酸23-36、52-58和91-99的cdr序列。

183、在一些方面，結(jié)合部分是包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:14的氨基酸序列的可變重鏈和包含seq?id?no:15的氨基酸序列的可變輕鏈。

184、在一些方面，抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈恒定區(qū)。

185、在一些方面，重鏈恒定區(qū)包含fc沉默突變。

186、在一些方面，重鏈恒定區(qū)是igg重鏈恒定區(qū)。

187、在一些方面，igg重鏈恒定區(qū)是igg1重鏈恒定區(qū)。

188、在一些方面，重鏈恒定區(qū)包含seq?id?no:20的氨基酸序列。

189、在一些方面，igg重鏈恒定區(qū)是igg4重鏈恒定區(qū)。

190、在一些方面，重鏈恒定區(qū)包含seq?id?no:21的氨基酸序列。

191、在一些方面，本公開(kāi)提供了如本文所描述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中(a)結(jié)合部分是派姆單抗(pembrolizumab)，或(b)結(jié)合部分是納武單抗(nivolumab)。

192、在一些方面，本公開(kāi)提供了如本文所描述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中(a)結(jié)合部分是a686，(b)結(jié)合部分是ma251，或(c)結(jié)合部分是人源化ma251。

193、在一些方面，結(jié)合部分是小分子。

194、在一些方面，本公開(kāi)提供了如本文所描述的綴合物，其中a是1至40。在一些方面，a是1至10。在一些方面，a是2至8。

195、在一些方面，本公開(kāi)提供了如本文所描述的綴合物，所述綴合物能夠增加效應(yīng)t細(xì)胞活性。

196、在一些方面，本公開(kāi)提供了如本文所描述的綴合物，所述綴合物能夠增加效應(yīng)t細(xì)胞增殖。

197、在一些方面，本公開(kāi)提供了如本文所描述的綴合物，所述綴合物能夠增加效應(yīng)t細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞的遷移。

198、在一些方面，本公開(kāi)提供了如本文所描述的綴合物，所述綴合物能夠減少效應(yīng)t細(xì)胞耗竭。

199、在一些方面，本公開(kāi)提供了如本文所描述的綴合物，所述綴合物使ifn-y從t細(xì)胞中的分泌相對(duì)于背景增加約2.5至約3倍；并且/或者使il-2從t細(xì)胞中的分泌相對(duì)于背景增加約6至約8倍。

200、在一些方面，本公開(kāi)提供了一種組合物，所述組合物包含如本文所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

201、在一些方面，本公開(kāi)提供了一種組合物，所述組合物包含如本文所描述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

202、在某個(gè)方面，本公開(kāi)提供了一種治療有需要的受試者的癌癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用本文所描述的化合物、本文所描述的綴合物或本文所描述的組合物。在一些方面，癌癥(i)對(duì)于抗pd1療法具有抵抗性或難治性，任選地其中所述抗pd1療法是納武單抗、派姆單抗和/或西米普利單抗(cemiplimab)；并且/或者(ii)對(duì)于抗pdl1療法具有抵抗性或難治性，任選地其中所述抗pdl1療法是德瓦魯單抗(durvalumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)和/或阿維魯單抗(avelumab)。

203、在一些方面，本公開(kāi)提供了一種治療有需要的受試者中將受益于免疫反應(yīng)增加的疾患的方法，所述方法包括向所述受試者施用本文所描述的化合物、本文所描述的綴合物或本文所描述的組合物。在一些方面，疾患是感染，任選地其中所述感染是病毒感染、細(xì)菌感染或寄生蟲(chóng)感染、免疫抑制性疾病或病癥或多發(fā)性硬化癥。

204、在一些方面，本公開(kāi)提供了一種增加免疫細(xì)胞的活性的方法，所述方法包括使所述免疫細(xì)胞與本文所描述的化合物、本文所描述的綴合物或本文所描述的組合物接觸。

205、在一些方面，本公開(kāi)提供了一種增加免疫細(xì)胞的增殖的方法，所述方法包括使免疫細(xì)胞與本文所描述的化合物、本文所描述的綴合物或本文所描述的組合物接觸。

206、在一些方面，本公開(kāi)提供了一種增加免疫細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞的遷移的方法，所述方法包括使免疫細(xì)胞與本文所描述的化合物、本文所描述的綴合物或本文所描述的組合物接觸。

207、在一些方面，本公開(kāi)提供了減少免疫細(xì)胞的耗竭的方法，所述方法包括使免疫細(xì)胞與本文所描述的化合物、本文所描述的綴合物或本文所描述的組合物接觸。

208、在一些方面，本公開(kāi)提供了一種增加ifn-y或il-2從免疫細(xì)胞中的分泌的方法，所述方法包括使所述免疫細(xì)胞與本文所描述的化合物、本文所描述的綴合物或本文所描述的組合物接觸。在一些方面，免疫細(xì)胞是t細(xì)胞，任選地其中所述t細(xì)胞是效應(yīng)t細(xì)胞。在一些方面，免疫細(xì)胞是自然殺傷(nk)細(xì)胞。

209、在一些方面，本公開(kāi)提供了一種增強(qiáng)和/或維持t的抗原回憶反應(yīng)的方法，所述方法包括使所述t細(xì)胞與本文所描述的化合物、本文所描述的綴合物或本文所描述的組合物接觸。

210、在一些方面，本公開(kāi)提供了一種將能夠活化效應(yīng)t細(xì)胞的有效載荷遞送至免疫細(xì)胞的方法，所述方法包括使效應(yīng)t細(xì)胞與本文所描述的綴合物或包含本文所描述的綴合物的組合物接觸。在一些方面，接觸是在體外。在一些方面，接觸是在受試者體內(nèi)，任選地其中所述受試者患有癌癥或?qū)⑹芤嬗诿庖叻磻?yīng)增加的疾患。