本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種炎琥寧新晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：

炎琥寧化學(xué)名為14-脫氧-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3,19-二琥珀酸半酯鈉鉀鹽，有清熱解毒及抗病毒作用，主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，炎琥寧及其注射液在國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中均有收錄。

炎琥寧注射劑被各大醫(yī)院廣泛使用，其不良反應(yīng)報(bào)告較多。炎琥寧注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)也以全身性損害為主。嚴(yán)重病例的臨床表現(xiàn)為過(guò)敏性休克、呼吸困難、窒息衰竭、剝脫性皮炎及四肢麻痹昏迷等癥狀，其中53％的患者為14歲以下兒童。而對(duì)于過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的原因，通常歸咎于個(gè)體差異、過(guò)敏體質(zhì)不同、用藥劑量以及用藥濃度等影響。事實(shí)上，通過(guò)連續(xù)幾年對(duì)市場(chǎng)上銷售的炎琥寧原料藥進(jìn)行跟蹤研究分析發(fā)現(xiàn)，其有關(guān)物質(zhì)含量都在1.6％以上，有些批次甚至達(dá)到1.8％，接近國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)要求的上限2％,并且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性差，室溫放置一年后雜質(zhì)含量急劇升高，嚴(yán)重影響臨床制劑產(chǎn)品質(zhì)量。

因此，炎琥寧不良反應(yīng)發(fā)生的主要原因在于產(chǎn)品質(zhì)量差，市場(chǎng)產(chǎn)品主要通過(guò)噴霧干燥工藝獲得的晶體，由于使用噴霧干燥技術(shù)，沒(méi)有除雜過(guò)程，加上噴霧加熱，產(chǎn)品不明雜質(zhì)含量高。同時(shí)，通過(guò)噴霧干燥得到的晶體并非穩(wěn)定晶型，穩(wěn)定性差導(dǎo)致產(chǎn)品放置一段時(shí)間后雜質(zhì)含量急劇升高。目前，已知的其唯一的一種晶型是通過(guò)噴霧干燥得到的(cn103193738a),該專利沒(méi)有提供產(chǎn)品雜質(zhì)含量和產(chǎn)品穩(wěn)定性等相關(guān)數(shù)據(jù)。通過(guò)結(jié)晶的方式，制備穩(wěn)定的炎琥寧結(jié)晶是提高炎琥寧產(chǎn)品質(zhì)量和減少臨床制劑不良反應(yīng)發(fā)生率的有效方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性高的炎琥寧新晶型；另一目提供易于制備，能夠滿足臨床制劑原料要求的炎琥寧新晶型制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明所述的炎琥寧晶型分子組成為c28h34o10nak,分子結(jié)構(gòu)如下:

本發(fā)明所述炎琥寧新晶型是一種類白色或者微黃色粉狀結(jié)晶，從280度開始分解，差熱分析峰值為297±10攝氏度，出峰范圍為280-350攝氏度，具有如圖1所示的dsc-tga分析圖譜。

本發(fā)明所述炎琥寧晶型使用cuɑ-輻射，在以2θ角度表示的粉末x-衍生圖譜中，在5.329；8.0326；10.6907；12.538；12.9396；14.552；15.5657；16.101；17.2714；18.8275；20.1439；20.9181；21.974；23.5311；25.5407；26.7779；27.9494；29.2274；38.2884有衍射峰。如圖2所示。

本發(fā)明所述炎琥寧新晶型，其使用溴化鉀壓片具有以下特征吸收峰，3400,2937,1747,1721，1572，1418,1350,1259,1165,1089,1049,1000，其具有如圖3所示的紅外光譜圖。

本發(fā)明還提供了一種所述炎琥寧新晶型的制備方法。該方法以14-脫氧-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3,19-二琥珀酸半酯(脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯)為原料，將其溶于丙酮或者醇類極性溶劑與水的混合溶劑中，與混合鹽反應(yīng)，控制ph值在7-8.5之間，結(jié)晶制得炎琥寧晶型。所述的混合鹽選khco3或k2co3和nahco3或na2co3的混合水溶液。

本發(fā)明所述的炎琥寧新晶型的制備方法中，脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯與khco3或k2co3和nahco3或na2co3的混合水溶液中的鈉離子和鉀離子的總摩爾比例為1：1.8～2.5，其中khco3或k2co3和nahco3或na2co3的混合水溶液中鈉離子、鉀離子的摩爾比為2：3～3：2，khco3或k2co3和nahco3或na2co3的混合水溶液為近飽和溶液；反應(yīng)溫度為40～60℃，反應(yīng)時(shí)間為20分鐘到1小時(shí)；所述醇類極性溶劑為甲醇、乙醇、丙醇以及異丙醇中的一種。后處理包括活性炭脫水、過(guò)濾、向反應(yīng)混合物中加入丙酮或者與反應(yīng)液相應(yīng)的醇類溶劑，-5～5℃結(jié)晶，過(guò)濾，干燥。

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)：所制得的炎琥寧新晶型雜質(zhì)少，純度達(dá)99.4％以上，穩(wěn)定性高；易于制備，能夠滿足臨床制劑原料要求。

使用本發(fā)明所述炎琥寧新晶型制備方法得到產(chǎn)品的含量、雜質(zhì)及穩(wěn)定性考察方法為藥典方法。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明所得炎琥寧新晶型的dsc-tga分析圖譜；

圖2為本發(fā)明所得炎琥寧新晶型的x-粉末衍射圖譜；

圖3為本發(fā)明所述炎琥寧新晶型使用溴化鉀壓片的紅外光譜圖。

具體實(shí)施方式

下面具體實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明，所述實(shí)施例用于理解本發(fā)明而不限制本發(fā)明。

實(shí)施例一

將脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯500克(0.91mol)、質(zhì)量百分含量75％乙醇1500ml，加熱至45℃恒溫，攪拌下緩慢加入碳酸氫鈉68克和碳酸鉀69克(兩者混合制成近飽和溶液)，控制ph值在7-8.5，反應(yīng)25分鐘后加入活性炭脫色5分鐘，熱濾，濾液加入無(wú)水乙醇4000ml，攪拌下，緩慢降溫至0℃，結(jié)晶2小時(shí)，過(guò)濾，真空干燥得炎琥寧471克，純度99.6％，雜質(zhì)總量0.61％，單雜0.17％，產(chǎn)率85.2％。

實(shí)施例二

將脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯500克(0.91mol)、質(zhì)量百分含量60％丙酮1500ml，加熱至48℃恒溫，攪拌下緩慢加入碳酸氫鉀81克和碳酸鈉44克(兩者混合制成近飽和溶液)，控制ph值在7-8.5，反應(yīng)15分鐘后加入活性炭脫色5分鐘，熱濾，濾液加入丙酮3000ml，攪拌下，緩慢降0℃，結(jié)晶2小時(shí)，過(guò)濾，真空干燥得炎琥寧461克，純度99.4％，雜質(zhì)總量0.60％，單雜0.16％，產(chǎn)率83％。

采用本發(fā)明所述工藝制得的炎琥寧新晶型穩(wěn)定性試驗(yàn)如下：

批號(hào)：1炎琥寧持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)

溫度：25℃±2℃相對(duì)濕度：60％±10％

批號(hào)：2炎琥寧持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)

溫度：25℃±2℃相對(duì)濕度60％±10％

技術(shù)特征：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種炎琥寧晶型及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。其分子結(jié)構(gòu)如下，是一種類白色或者微黃色粉狀結(jié)晶，加熱到280℃開始分解，差熱分析峰值為297±10攝氏度，出峰范圍為280?350攝氏度，穩(wěn)定性高，能夠滿足臨床制劑原料的要求。

技術(shù)研發(fā)人員：徐海偉;周振;季明志;林恒寬;張冬梅;羅琦;丁紅強(qiáng)
受保護(hù)的技術(shù)使用者：開封制藥（集團(tuán)）有限公司;輔仁藥業(yè)集團(tuán)有限公司;河南輔仁醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：2017.06.28
技術(shù)公布日：2017.11.07