本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種甲氧芐啶雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)：

甲氧芐啶作為一種廣譜、高效、低毒的抗菌藥和殺菌劑，由于其良好的抑菌作用和抗菌增效作用而為多國藥典所收載。甲氧芐啶是我國重要的藥物生產(chǎn)品種，近年來甲氧芐啶已從磺胺藥物聯(lián)合應(yīng)用擴大到與抗瘧藥物、頭孢類藥物、止瀉藥物等進行聯(lián)合使用，具有很好的協(xié)同增效效果，廣泛應(yīng)用在臨床治療和畜牧業(yè)上。

目前,為提升我國制藥行業(yè)整體水平，保障藥品安全性和有效性,全國各地都在開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作,甲氧芐啶作為我國重要的藥物生產(chǎn)品種,其一致性評價工作也是目前許多藥企的重點項目，而甲氧芐啶相關(guān)雜質(zhì)的研究是其一致性評價工作順利進行的重要基礎(chǔ)。此外，甲氧芐啶相關(guān)雜質(zhì)的研究對于甲氧芐啶生產(chǎn)中的質(zhì)量控制也有著重要意義，而且其相關(guān)雜質(zhì)等結(jié)構(gòu)類似物也有較高的藥用研究價值，但目前對于這些類似物化學(xué)合成研究的文獻報道并不多，文獻《separation，analysesandsynthesesoftrimethoprimimpurities》報道了對于tmp‐a等雜質(zhì)的合成研究，但普遍收率較低，部分雜質(zhì)的反應(yīng)操作較復(fù)雜，且每個結(jié)構(gòu)類似物的反應(yīng)條件差別較大，不易操作。

專利文獻cn201310599182.4“一種甲氧芐啶雜質(zhì)的合成方法”中提到tmp‐f的合成方法，但其反應(yīng)收率較低，只有34.1％‐48.7％，且其工藝方法并未推廣到其他的雜質(zhì)合成上。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種甲氧芐啶雜質(zhì)的制備方法，可用于多種甲氧芐啶雜質(zhì)的合成；原料簡單易得，條件溫和可控，產(chǎn)品收率提高。

本發(fā)明所述一種甲氧芐啶雜質(zhì)的制備方法，該制備方法反應(yīng)分4步：

(1)將環(huán)合劑用甲醇溶解后，加入甲醇鈉，然后再加入甲酸甲酯或乙酸甲酯；

(2)以式ii所示的化合物為原料，在甲醇鈉作用下與甲氧基丙腈進行縮合得到式iii所示的甲醚物；

(3)將(2)中得到的式iii所示的甲醚物溶解在甲醇中，再倒入(1)步驟的反應(yīng)液中，回流反應(yīng)；

(4)反應(yīng)完畢后減壓蒸餾，殘留物經(jīng)萃取，干燥，精制后得式i所示的甲氧芐啶雜質(zhì)；

其中：r1是指甲氧基或乙氧基；r2是指甲氧基或溴原子；r3是指氨基或甲氨基或羥基；

該制備方法反應(yīng)路線：

本發(fā)明提供的甲氧芐啶雜質(zhì)的制備方法，步驟(1)所用環(huán)合劑為硝酸胍或甲基胍鹽酸鹽或尿素；步驟(1)、(2)所用甲醇鈉是甲醇鈉的質(zhì)量含量為30％的甲醇溶液；甲醇鈉與環(huán)合劑的摩爾比為2.6至7.5倍量之間，優(yōu)選3.8倍量。

本發(fā)明提供的甲氧芐啶雜質(zhì)的制備方法，步驟(1)所用的乙酸乙酯、甲酸甲酯，其與硝酸胍或甲基胍鹽酸鹽或尿素的質(zhì)量比為0.05至0.1倍量之間，優(yōu)選0.08倍量。

本發(fā)明提供的甲氧芐啶雜質(zhì)的制備方法，步驟(1)的反應(yīng)在室溫下攪拌10分鐘‐5小時，優(yōu)選0.5小時。

本發(fā)明提供的甲氧芐啶雜質(zhì)的制備方法，步驟(3)的反應(yīng)時間為6至15個小時之間，優(yōu)選8小時。

本發(fā)明提供的甲氧芐啶雜質(zhì)的制備方法，步驟(3)的反應(yīng)溫度為60℃至回流溫度，優(yōu)選回流溫度。

本發(fā)明提供的甲氧芐啶雜質(zhì)的制備方法，步驟(4)萃取使用的溶劑是乙酸乙酯和水的混合溶液或二氯甲烷和水的混合溶液，優(yōu)選二氯甲烷和水的混合溶液。

本發(fā)明人在文獻方案的基礎(chǔ)上進行了大量的實驗設(shè)計及驗證研究，通過分解實驗過程得知甲醚物會先與甲醇鈉進行一步反應(yīng)生成雙甲醚物，而此步反應(yīng)中甲醇鈉中的游離堿的含量對反應(yīng)的影響非常大，過高的游離堿會造成較多的副產(chǎn)物生成，從而進一步導(dǎo)致終產(chǎn)物的收率偏低。因此設(shè)計實驗向甲醇鈉中添加甲酸甲酯、乙酸甲酯等酯類進行破壞游離堿，然后再將處理過后的甲醇鈉添加到反應(yīng)體系中，結(jié)果表明此工藝下的完成反應(yīng)的時間縮短，收率也有了較大提高?？蛇_到收率57.5％‐‐‐收率65％。

隨后本發(fā)明人設(shè)計實驗將本方法應(yīng)用于其他多種甲氧芐啶雜質(zhì)的合成，該方法使用簡單易得的硝酸胍或甲基胍鹽酸鹽或尿素，通過簡單的回流反應(yīng)，使用甲醇鈉、甲醇、甲酸甲酯等實驗室常用的試劑，即可得到多種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的甲氧芐啶雜質(zhì)，縮短了反應(yīng)時間，同時產(chǎn)品的收率也得到了不同程度的提高。不同結(jié)構(gòu)的甲氧芐啶雜質(zhì)其最終的分離純化手段不一，但都可以通過常規(guī)的實驗室手段如重結(jié)晶、柱層析等對其進行純化，從而得到高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。

本發(fā)明的優(yōu)點：

(1)可用于多種甲氧芐啶雜質(zhì)的合成；

(2)原料簡單易得，條件溫和可控，反應(yīng)時間短，產(chǎn)品質(zhì)量較穩(wěn)定收率提高。

具體實施方式

以下實施例用于進一步說明和解釋本發(fā)明，但不能限制本發(fā)明的范圍。

實施例1

取一三角瓶，將9.81g3,4,5‐三甲氧基苯甲醛、13ml甲氧基丙腈溶解在13.5ml甲醇中待用，另取一四口反應(yīng)瓶，加入8.1g固體甲醇鈉，之后加入20ml甲醇溶解，將四口反應(yīng)瓶進行冰浴降溫，待溫度降到0℃時，將配置好的三角瓶中的混合溶液緩慢滴加入四口反應(yīng)瓶內(nèi)，滴加過程中控制溫度不超過10℃，一小時內(nèi)滴完，之后轉(zhuǎn)移到室溫反應(yīng)24小時，然后在降溫至零下15℃反應(yīng)12小時，之后過濾反應(yīng)液，濾餅分別用20ml水和20ml75％的甲醇洗滌三次，干燥后得甲氧芐啶甲醚物5.4g，待用。

將甲基胍鹽酸鹽(0.3g，2.8mmol)、30％甲醇鈉甲醇溶液(1.3g，7.3mmol)和甲酸甲酯(0.03g，0.5mmol)加入100ml單口反應(yīng)瓶內(nèi)，加入20ml甲醇溶解，室溫攪拌10分鐘。另取一100ml單口瓶，將之前制備的甲氧芐啶甲醚物(0.5g，1.9mmol)加入反應(yīng)瓶內(nèi)，20ml甲醇溶解。之后將甲基胍的甲醇鈉溶液倒入甲醚物的溶液中，60℃條件下反應(yīng)8小時。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)溶劑，殘留物用用二氯甲烷和水(體積比1:1)的混合溶劑40ml溶解，萃取后收集有機相，干燥濃縮后乙酸乙酯重結(jié)晶得到tmp‐a純品0.33g(收率57.5％，hplc純度98.4％)。熔點：158–160℃；1hnmr(dmso‐d6):2.70(d,3h,nch3),3.53(s,2h,ch2),3.61(s,3h,och3),3.72(s,6h,och3),6.15(s,2h,harom),6.56(s,2h,nh2),7.57(s,1h,chpyrimidine).

實施例2

取一三角瓶，將12.3g3‐溴,4,5‐二甲氧基苯甲醛、13ml甲氧基丙腈溶解在13.5ml甲醇中待用，另取一四口反應(yīng)瓶，加入8.1g固體甲醇鈉，之后加入20ml甲醇溶解，將四口反應(yīng)瓶進行冰浴降溫，待溫度降到0℃時，將配置好的三角瓶中的混合溶液緩慢滴加入四口反應(yīng)瓶內(nèi)，滴加過程中控制溫度不超過10℃，一小時內(nèi)滴完，之后轉(zhuǎn)移到室溫反應(yīng)24小時，然后在降溫至零下15℃反應(yīng)12小時，之后過濾反應(yīng)液，濾餅分別用20ml水和20ml75％的甲醇洗滌三次，干燥后得溴代甲氧芐啶甲醚物6.2g，待用。

將硝酸胍(0.34g，2.8mmol)、30％甲醇鈉甲醇溶液(3.7g，21.3mmol)和甲酸甲酯(0.03g，0.5mmol)加入100ml單口反應(yīng)瓶內(nèi)，加入20ml甲醇溶解，室溫攪拌半小時。另取一100ml單口瓶，將之前制備的溴代甲醚物(0.6g，1.9mmol)加入反應(yīng)瓶內(nèi)，加入20ml甲醇溶解。之后將硝酸胍的甲醇溶液倒入甲醚物的反應(yīng)液中，回流反應(yīng)6小時。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)溶劑，殘留物用用二氯甲烷和水(體積比1:1)的混合溶劑40ml溶解，萃取后收集有機相，干燥濃縮后柱層析分離得到tmp‐f純品0.4g(收率61.5％，hplc純度99.7％)。1hnmr(dmso‐d6):3.55(s,2h,ch2),3.68(s,3h,och3),3.79(s,3h,och3),5.76(s,2h,nh2),6.16(s,2h,nh2),6.96(s,1h,harom),6.98(s,1h,harom),7.58(s,1h,hpyrimidine).

實施例3

取一三角瓶，將10.5g3,5‐二甲氧基‐4‐乙氧基苯甲醛、13ml甲氧基基丙腈溶解在13.5ml甲醇中待用，另取一四口反應(yīng)瓶，加入8.1g固體甲醇鈉，之后加入20ml甲醇溶解，將四口反應(yīng)瓶進行冰浴降溫，待溫度降到0℃時，將配置好的三角瓶中的混合溶液緩慢滴加入四口反應(yīng)瓶內(nèi)，滴加過程中控制溫度不超過10℃，一小時內(nèi)滴完，之后轉(zhuǎn)移到室溫反應(yīng)24小時，然后在降溫至零下15℃反應(yīng)12小時，之后過濾反應(yīng)液，濾餅分別用20ml水和20ml75％的甲醇洗滌三次，干燥后得4‐乙氧取代甲醚物7.8g，待用。

將硝酸胍(4.74g，38.2mmol)、30％甲醇鈉甲醇溶液(25.9g，145.2mmol)和乙酸甲酯(0.4g，5.4mmol)加入100ml單口反應(yīng)瓶內(nèi)，加入30ml甲醇溶解，室溫攪拌5小時。另取一100ml單口瓶，將之前制備的4‐乙氧基取代甲醚物(7.3g，26.4mmol)加入反應(yīng)瓶內(nèi)，加入40ml甲醇溶解。之后將硝酸胍的甲醇鈉溶液倒入甲醚物的反應(yīng)液中，回流反應(yīng)15小時。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)溶劑，殘留物用用二氯甲烷和水(體積比1:1)的混合溶劑80ml溶解，萃取后收集有機相，干燥濃縮后柱層析分離得到tmp‐g純品5.1g(收率65％，hplc純度99.3％)。1hnmr(dmso‐d6):1.19(t,3h,ch2ch3)，3.52(s,2h,ch2),3.71(s,6h,och3),3.82(m,2h,ch2ch3),5.69(s,2h,nh2),6.09(s,2h,nh2),6.54(s,2h,harom),7.51(s,1h,chpyrimidine)。