本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的制備方法，尤其是涉及一種以4-氯-2-氨基苯甲酸為原料，經(jīng)過鹵化、縮合、取代反應(yīng)制備5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮的方法。
背景技術(shù)：
5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮是一種重要的醫(yī)藥中間體，其下游產(chǎn)品具有重要用途。據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)journalofmedicinalchemistry,2007,50,2108-2116中報(bào)道5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮及其類似物為底物合成的活性分子對(duì)丙型肝炎ns5b聚合酶的抑制作用較明顯，具有潛在的開發(fā)研究價(jià)值，文獻(xiàn)中報(bào)道的合成5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮及其類似物的方法為：底物鹵代苯胺在bcl3/乙腈/甲苯/alcl3條件下回流過夜，再降溫至零度，加入大量4n鹽酸，再回流2h，降溫后用二氯甲烷萃取三次，萃取液再用2n鹽酸洗滌，濃縮后得到的粗品再通過硅膠柱層析得到目標(biāo)化合物。文獻(xiàn)報(bào)道的收率較低，約20％，且反應(yīng)條件苛刻，所用試劑腐蝕性較強(qiáng)，反應(yīng)溫度較高，產(chǎn)物提純分離復(fù)雜，不利于工藝放大等。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明申請人提供了一種5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮的制備方法。本發(fā)明方法工藝過程路線短、操作方便、反應(yīng)條件溫和且易控制，成本較低，更適合于工藝放大，產(chǎn)品易于純化，收率較高。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
一種5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮的制備方法，包括如下步驟：以4-氯-2-氨基苯甲酸為起始原料，經(jīng)過鹵化反應(yīng)制得5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸；然后，5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸經(jīng)過縮合反應(yīng)，制得2-氨基-5-溴-4-氯-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺；最后，將2-氨基-5-溴-4-氯-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺通過與甲基鋰取代反應(yīng)，制得所述5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮。
所述鹵化反應(yīng)的具體過程為：以4-氯-2-氨基苯甲酸為原料，將其溶于甲醇中，冷卻至-15～-10℃后向其中緩慢加入溴，保溫反應(yīng)2～4h，倒入飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅，固體經(jīng)過抽濾、烘干，得到粗品，再經(jīng)過二氯甲烷重結(jié)晶，得到所述5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸。所述4-氯-2-氨基苯甲酸與溴的摩爾比為1:1.1。
所述縮合反應(yīng)的具體過程為：將5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸溶于dmf中，加入縮合劑、有機(jī)堿、二甲基羥胺鹽酸鹽，常溫反應(yīng)2h，倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，萃取液再用水洗，硫酸鈉干燥、旋干得到粗品，用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得到所述2-氨基-5-溴-4-氯-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺。
所述縮合劑為hatu、edci、hobt、hbtu、dcc中的一種或多種；所述有機(jī)堿為三乙胺、n，n-二異丙基乙胺中的一種或多種；所述乙酸乙酯/石油醚體積比為1:10。所述5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸、縮合劑、有機(jī)堿、二甲基羥胺鹽酸鹽的摩爾比為1:1.5:3:1.5。
所述取代反應(yīng)的具體過程為：將2-氨基-5-溴-4-氯-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺溶于四氫呋喃，冷卻至-15～-10℃后向其中緩慢加入甲基鋰的正己烷溶液，保溫反應(yīng)2h后，倒入飽和氯化銨水溶液淬滅，加入乙酸乙酯萃取，萃取液濃縮得到粗品，粗品經(jīng)過酸堿萃取制得所述5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮。
所述甲基鋰的正己烷溶液濃度為1～3mol/l。
所述2-氨基-5-溴-4-氯-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺與甲基鋰的摩爾比為1:3～4。
本發(fā)明有益的技術(shù)效果在于：
本發(fā)明原料便宜易得，反應(yīng)選擇性好，副產(chǎn)物少，反應(yīng)條件溫和易于操作，成本較低，更適合于工藝放大，所得的產(chǎn)品純度高，穩(wěn)定性好，且完全符合作為藥物中間體的使用要求。避免了已有工藝收率較低，且反應(yīng)條件苛刻，所用試劑腐蝕性較強(qiáng)，反應(yīng)溫度較高，產(chǎn)物提純分離復(fù)雜，不利于工藝放大等。
本發(fā)明采用weinreb酰胺作為?；噭?，與有機(jī)鋰制備酮，轉(zhuǎn)化為酮的反應(yīng)條件溫和，操作方便，所用試劑有機(jī)鋰簡單易得，反應(yīng)生成穩(wěn)定的五元環(huán)狀過渡態(tài)，不會(huì)進(jìn)一步還原，反應(yīng)進(jìn)程可控，水解后得到酮。
附圖說明
圖1為本發(fā)明示意圖。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合附圖和實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述。
實(shí)施例1
一種5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮的制備方法，包括如下步驟：
(1)5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸的制備
向2000ml的三口燒瓶中加入甲醇(1000ml,24.71mol)，攪拌下加入原料4-氯-2-氨基苯甲酸(20.0g,0.11mol,1eq)，攪拌5分鐘后溶液澄清，用冰鹽浴冷卻至-15℃，然后將溴(20.6g,0.12mol,1.1eq)溶于甲醇(100ml,2.47mol)，緩慢滴加至上述溶液，反應(yīng)放熱，滴加速度保持內(nèi)溫不超過-10℃，滴加完畢后，在-10℃保溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)后，慢慢倒入飽和硫代硫酸鈉水溶液中，并不斷攪拌，大量白色固體析出，抽濾，濾餅用水洗滌三次，抽干，真空干燥得到粗品，粗品再用二氯甲烷重結(jié)晶，得到白色固體27.0g，即所述5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸(收率92％，hplc純度95％)。
(2)2-氨基-5-溴-4-氯-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺的制備
向500ml的三口燒瓶中加入dmf(200ml)，攪拌下加入原料5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸(20.0g,0.08mol,1eq)，攪拌5分鐘后溶液澄清，依次向其中加入hatu(45.6g,0.12mol,1.5eq)、n,n-二異丙基乙胺(30.9g,0.24mol,3eq)、二甲基羥胺鹽酸鹽(6.0g,0.06mol,1.5eq)，常溫反應(yīng)2h，倒入水中，加入乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相合并，用飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到粗品，粗品用乙酸乙酯/石油醚(1:10)重結(jié)晶得到黃色固體21.0g，即所述2-氨基-5-溴-4-氯-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(收率89％，hplc純度94％)。
(3)5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮的制備
向250ml的三口燒瓶中加入四氫呋喃(150ml,1.85mol)，攪拌下加入原料2-氨基-5-溴-4-氯-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(12.0g,0.04mol,1eq)，攪拌5分鐘后溶液澄清，用冰鹽浴冷卻至-15℃，甲基鋰的正己烷溶液(40ml,0.12mol,3eq)緩慢滴加至上述溶液，反應(yīng)放熱，滴加速度保持內(nèi)溫不超過-10℃，滴加完畢后，在-10℃保溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)后，慢慢倒入飽和氯化銨水溶液中，并不斷攪拌，乙酸乙酯萃取3遍，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾濃縮得到粗品，粗品溶于1m的鹽酸(100ml)，加入乙酸乙酯洗滌3次，水相ph用1mnaoh調(diào)到8，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥，過濾濃縮得到黃色固體9.5g，即所述5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮(收率93％，含量97％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.90(s,1h),6.79(s,1h),6.32(s,2h),2.55(s,3h).
實(shí)施例2
一種5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮的制備方法，包括如下步驟：
(1)5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸的制備
向2000ml的三口燒瓶中加入甲醇(800ml,19.77mol)，攪拌下加入原料4-氯-2-氨基苯甲酸(20.0g,0.11mol,1eq)，攪拌5分鐘后溶液澄清，用冰鹽浴冷卻至-10℃，之后將溴(20.6g,0.12mol,1.1eq)溶于甲醇(50ml,1.23mol)，緩慢滴加至上述溶液，反應(yīng)放熱，滴加速度保持內(nèi)溫不超過-10℃，滴加完畢后，在-10℃保溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)后，慢慢倒入飽和硫代硫酸鈉水溶液中，并不斷攪拌，大量白色固體析出，抽濾，濾餅用水洗滌三次，抽干，真空干燥得到粗品，粗品再用二氯甲烷重結(jié)晶，得到白色固體25.0g，即所述5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸(收率85％，hplc純度95％)。
(2)2-氨基-5-溴-4-氯-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺的制備
向500ml的三口燒瓶中加入dmf(200ml)，攪拌下加入原料5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸(20.0g,0.08mol,1eq)，攪拌5分鐘后溶液澄清，依次向其中加入edci(22.9g,0.12mol,1.5eq)、hobt(16.2g,0.12mol,1.5eq)、n,n-二異丙基乙胺(30.9g,0.24mol,3eq)、二甲基羥胺鹽酸鹽(6.0g,0.06mol,1.5eq)，常溫反應(yīng)2h，倒入水中，加入乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相合并，用飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到粗品，粗品用乙酸乙酯/石油醚(1:10)重結(jié)晶得到黃色固體22.0g，即所述2-氨基-5-溴-4-氯-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(收率93％，hplc純度95％)。
(3)5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮的制備
向250ml的三口燒瓶中加入四氫呋喃(150ml,1.85mol)，攪拌下加入原料2-氨基-5-溴-4-氯-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(12.0g,0.04mol,1eq)，攪拌5分鐘后溶液澄清，用冰鹽浴冷卻至-15℃，將甲基鋰的正己烷溶液(53ml,0.16mol,4eq)緩慢滴加至上述溶液，反應(yīng)放熱，滴加速度保持內(nèi)溫不超過-10℃，滴加完畢后，在-10℃保溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)后，慢慢倒入飽和氯化銨水溶液中，并不斷攪拌，乙酸乙酯萃取3遍，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾濃縮得到粗品，粗品溶于1m的鹽酸(100ml)，加入乙酸乙酯洗滌3次，水相ph用1mnaoh調(diào)到8，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥，過濾濃縮得到黃色固體8.0g，即所述5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮(收率78％，含量95％)。
實(shí)施例3
一種5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮的制備方法，包括如下步驟：
(1)5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸的制備
向2000ml的三口燒瓶中加入甲醇(500ml,12.35mol)，攪拌下加入原料4-氯-2-氨基苯甲酸(20.0g,0.11mol,1eq)，攪拌5分鐘后溶液澄清，用冰鹽浴冷卻至-15℃，之后將溴(20.6g,0.12mol,1.1eq)溶于甲醇(50ml,1.23mol),緩慢滴加至上述溶液，反應(yīng)放熱，滴加速度保持內(nèi)溫不超過-10℃，滴加完畢后，在-10℃保溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)后，慢慢倒入飽和硫代硫酸鈉水溶液中，并不斷攪拌，大量白色固體析出，抽濾，濾餅用水洗滌三次，抽干，真空干燥得到粗品，粗品再用二氯甲烷重結(jié)晶，得到白色固體24.5g，即所述5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸(收率84％，hplc純度93％)。
(2)2-氨基-5-溴-4-氯-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺的制備
向500ml的三口燒瓶中加入dmf(200ml)，攪拌下加入原料5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸(20.0g,0.08mol,1eq)，攪拌5分鐘后溶液澄清，依次向其中加入hatu(45.6g,0.12mol,1.5eq)、三乙胺(24.2g,0.24mol,3eq)、二甲基羥胺鹽酸鹽(6.0g,0.06mol,1.5eq)，常溫反應(yīng)2h，倒入水中，加入乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相合并，用飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到粗品，粗品用乙酸乙酯/石油醚(1:10)重結(jié)晶得到黃色固體21.5g，即所述2-氨基-5-溴-4-氯-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(收率91％，hplc純度94％)。
(3)5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮的制備
向250ml的三口燒瓶中加入四氫呋喃(100ml,1.23mol)，攪拌下加入原料2-氨基-5-溴-4-氯-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(12.0g,0.04mol,1eq)，攪拌5分鐘后溶液澄清，用冰鹽浴冷卻至-10℃，將甲基鋰的正己烷溶液(40ml,0.12mol,3eq)緩慢滴加至上述溶液，反應(yīng)放熱，滴加速度保持內(nèi)溫不超過-10℃，滴加完畢后，在-10℃保溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)后，慢慢倒入飽和氯化銨水溶液中，并不斷攪拌，乙酸乙酯萃取3遍，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾濃縮得到粗品，粗品溶于1m的鹽酸(100ml)，加入乙酸乙酯洗滌3次，水相ph用1mnaoh調(diào)到8，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥，過濾濃縮得到黃色固體8.5g，即所述5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮(收率83％，含量95％)。
上述技術(shù)方案僅體現(xiàn)了本發(fā)明技術(shù)方案的優(yōu)選方案，本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員對(duì)其中某些部分可能做出的一些變動(dòng)均體現(xiàn)了本發(fā)明的原理，屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍之內(nèi)。