本發(fā)明屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種新化合物4-氟-2-甲基吲哚及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

吲哚以其獨有的化學(xué)結(jié)構(gòu)，而使衍生出的醫(yī)藥和農(nóng)藥具有獨特的生理活性，許多生理活性很強的天然物質(zhì)，均為吲哚的衍生物，倍受世人矚目，如其下游產(chǎn)品2-甲基吲哚、3-甲基吲哚、1-丁基-2-甲基吲哚、n-甲基-2-苯基吲哚、3-二甲胺甲基吲哚、吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丁酸、吲哚滿、5-羥基吲哚、5-甲氧基吲哚、吲哚-3-甲醛、5-硝基吲哚、吲哚-3-羧酸、吲哚-2-羧酸、n-甲基吲哚、2-甲基二氫化吲哚、吲哚-3-甲腈、吲哚乙腈均為重要新型高效的醫(yī)藥和農(nóng)藥的中間體。在醫(yī)藥方面可以合成解熱鎮(zhèn)痛劑、興奮藥、降壓藥、血管擴張藥、抗阻胺藥等。許多天然藥物中均有吲哚結(jié)構(gòu)，如中成藥六神丸中的蟾酥就含有5-羥基吲哚衍生物，許多生物堿中含有吲哚環(huán)系，常用降壓藥物利血平就是吲哚的重要衍生物等。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的在于提供一種新化合物4-氟-2-甲基吲哚，并提供上述化合物的制備方法及在醫(yī)藥中間體或農(nóng)藥方面的應(yīng)用。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：一種4-氟-2-甲基吲哚化合物，所述化合物的分子式為c9h8nf，具有式1結(jié)構(gòu)：

一種所述4-氟-2-甲基吲哚的制備方法，包括以下步驟：

(1)以四氫呋喃為溶劑，氫化鈉存在下，在10℃以下，滴加乙酰乙酸乙酯，攪拌30分鐘后再滴加2,3-二氟硝基苯，室溫反應(yīng)48小時以上得到2-(2-氟-6-硝基苯基)-3-乙酰乙酸乙酯；(2)2-(2-氟-6-硝基苯基)-3-乙酰乙酸乙酯在濃鹽酸和冰醋酸組成的混酸條件下90℃反應(yīng)24小時，得到取代物；

(3)以甲苯為溶劑，取代物和乙二醇在對甲苯磺酸催化劑存在下，回流脫水反應(yīng)24小時，得到保護物；

(4)以甲醇為溶劑，保護物和甲酸銨在鈀炭催化劑作用下，回流反應(yīng)3小時，得到還原物；

(5)以甲醇，水為溶劑，還原物在鹽酸，氮氣保護下，回流2～3小時得到4-氟-2-甲基吲哚

進一步的，步驟2中混酸中濃鹽酸和冰醋酸的體積比為0.5～1.5：1。

進一步的，步驟2中加入2-(2-氟-6-硝基苯基)-3-乙酰乙酸乙酯和混酸比例為1mol：1～2l。

進一步的，步驟3中加入取代物和乙二醇的摩爾比為1：2～4。

進一步的，步驟4中加入保護物和甲酸銨的重量比為1：1。

一種4-氟-2-甲基吲哚在醫(yī)藥中間體或農(nóng)藥方面的應(yīng)用。

本發(fā)明所提供的新化合物4‐氟‐2‐甲基吲哚，合成路線反應(yīng)條件能夠穩(wěn)定的得到產(chǎn)物，避免副反應(yīng)發(fā)生。并且所用原料都常見易得，反應(yīng)條件較為溫和，對實驗設(shè)備要求也不高。新化合物4‐氟‐2‐甲基吲哚以其獨有的化學(xué)結(jié)構(gòu)，而使衍生出的醫(yī)藥和農(nóng)藥具有獨特的生理活性，可作為新型高效的醫(yī)藥和農(nóng)藥的中間體。

附圖說明

圖1是實施例1制備的4-氟-2-甲基吲哚的高效液相圖。

圖2是實施例1制備的4-氟-2-甲基吲哚的質(zhì)譜圖。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做進一步的說明。

實施例1

1l反應(yīng)瓶配機械攪拌、溫度計和恒壓滴液漏斗，在冰水浴降溫下加入450ml四氫呋喃、45g氫化鈉，控制溫度在10℃以下，滴加140g乙酰乙酸乙酯，滴完后攪拌30分鐘。再滴加85g2,3-二氟硝基苯。滴完后升溫至室溫攪拌48h。減壓濃縮至干，冷卻后加800ml2n鹽酸和乙酸乙酯提取，乙酸乙酯層濃縮至干得223.2g油狀物。加630g冰醋酸和540g鹽酸，升溫至回流，保溫24h。減壓濃縮至干，冷卻后用飽和碳酸鈉溶液調(diào)ph至7～8，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯層水洗，干燥，濃縮至干得100g吲哚取代物。

1l反應(yīng)瓶配機械攪拌，冷凝管和溫度計，加入300ml甲苯，100g吲哚取代物，89g乙二醇，6g對甲苯磺酸。升溫至回流帶水，每3個小時補加8.9g乙二醇和0.6g對甲苯磺酸，回流反應(yīng)24小時。反應(yīng)結(jié)束，降溫加入300ml飽和碳酸氫鈉，每次用100ml甲苯多次提取水層，合并甲苯層水洗，干燥，濃縮至干得到油狀物，加入40ml乙酸乙酯：石油醚＝1：1，放入冰箱冷凍過夜。過濾得50g固體。

1l反應(yīng)瓶配機械攪拌，冷凝管和溫度計，在氮氣保護下加入50g吲哚保護物，12.5g鈀炭，500ml甲醇，升溫至回流，在回流狀態(tài)下分5批加入50g甲酸銨，反應(yīng)3h。氮氣保護下熱過濾。濾液減壓濃縮至干，得油狀液體49g。

1l反應(yīng)瓶配機械攪拌，冷凝管和溫度計，在氮氣保護下加入49g吲哚還原物，26g鹽酸，500ml甲醇，40ml水，升溫至回流，保溫3h。減壓濃縮至干，加200ml水，150ml乙酸乙酯提取2次，合并乙酸乙酯層，水洗，干燥，濃縮至干得油狀液體31g，純度：99.7％，摩爾收率：38.9％。

圖1是產(chǎn)物4-氟-2-甲基吲哚的高效液相圖，圖2是質(zhì)譜圖，質(zhì)譜圖顯示，12.14分鐘目標離子[es-]質(zhì)核比為148.5，與分子量149.16一致。

實施例2

1l反應(yīng)瓶配機械攪拌、溫度計和恒壓滴液漏斗，在冰水浴降溫下加入450ml四氫呋喃、45g氫化鈉，控制溫度在10℃以下，滴加140g乙酰乙酸乙酯，滴完后攪拌30分鐘。再滴加85g2,3-二氟硝基苯。滴完后升溫至室溫攪拌48h。減壓濃縮至干，冷卻后加800ml2n鹽酸和乙酸乙酯提取，乙酸乙酯層濃縮至干得227.5g油狀物。加630g冰醋酸和540g鹽酸，升溫至回流，保溫24h。減壓濃縮至干，冷卻后用飽和碳酸鈉溶液調(diào)ph至7～8，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯層水洗，干燥，濃縮至干得105g吲哚取代物。

1l反應(yīng)瓶配機械攪拌，冷凝管和溫度計，加入300ml甲苯，105g吲哚取代物，93g乙二醇，6.3g對甲苯磺酸。升溫至回流帶水，每3個小時補加9.3g乙二醇和0.63g對甲苯磺酸，回流反應(yīng)24小時。反應(yīng)結(jié)束，降溫加入300ml飽和碳酸氫鈉，每次用100ml甲苯多次提取水層，合并甲苯層水洗，干燥，濃縮至干得到油狀物，加入40ml乙酸乙酯：石油醚＝1：1，放入冰箱冷凍過夜。過濾得55g固體。

1l反應(yīng)瓶配機械攪拌，冷凝管和溫度計，在氮氣保護下加入55g吲哚保護物，13.8g鈀炭，500ml甲醇，升溫至回流，在回流狀態(tài)下分5批加入55g甲酸銨，反應(yīng)3h。氮氣保護下熱過濾。濾液減壓濃縮至干，得油狀液體53g。

1l反應(yīng)瓶配機械攪拌，冷凝管和溫度計，在氮氣保護下加入53g吲哚還原物，28g鹽酸，500ml甲醇，40ml水，升溫至回流，保溫3h。減壓濃縮至干，加200ml水，150ml乙酸乙酯提取2次，合并乙酸乙酯層，水洗，干燥，濃縮至干得油狀液體34g，純度：99.8％，摩爾收率：42.6％。

以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非對本發(fā)明做任何形式的限制。凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)和方法實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明的技術(shù)和方法方案的范圍內(nèi)。