本發(fā)明屬于化工領(lǐng)域，涉及一種甾體激素類藥物化合物的制備方法，具體是由3β-羥基孕甾-16-烯-20-酮-3-醋酸酯合成表雄酮。

背景技術(shù)：

表雄酮，化學(xué)名稱為5α-雄甾-3β-醇-17-酮，cas號為481-29-8，分子式為c19h30o2。結(jié)構(gòu)式為式1

表雄酮是合成雄性蛋白同化激素、皮質(zhì)激素類等甾體藥物的重要中間體。

表雄酮現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝主要有三種，一種是以雙烯醇酮醋酸酯，即5，16-孕甾二烯-3-醋酸酯-20-酮為起始原料，通過肟化、重排、水解、氫化、水解五步合成。因雙烯結(jié)構(gòu)上存在雙鍵，需要通過氫化反應(yīng)才能得到表雄酮。氫化反應(yīng)過程中采用氯化鈀-碳酸鈣作為催化劑進(jìn)行氫化反應(yīng)，該反應(yīng)條件苛刻，不易控制，易造成中間體產(chǎn)物反應(yīng)不完全，副產(chǎn)物多，給下一步水解反應(yīng)帶來很大影響，水解后粗產(chǎn)品純度只有80％左右，而通過該生產(chǎn)方法的總收率只有54％。

第二種方法是采用4-雄烯二酮為原料合成表雄酮，先制備去氫物，再在氫氣還原隆氣氛下合成表雄酮；以上合成工藝反應(yīng)路線長，副反應(yīng)較多，導(dǎo)致產(chǎn)品純度和收率較低，原料用量更高，成本較高。

第三種方法是采用單烯為原料合成單烯表雄酮，但是此種方法所得的單烯表雄酮產(chǎn)品和表雄酮產(chǎn)品的質(zhì)量相差甚遠(yuǎn)，對生產(chǎn)下游產(chǎn)品有較大的局限性。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供一種反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)路線短，生產(chǎn)成體低，總收率高，產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)的表雄酮的制備工藝。

本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：一種3β-羥基孕甾-16-烯-20-酮-3-醋酸酯合成表雄酮的新工藝，包括以下步驟：

(1)以3β-羥基孕甾-16-烯-20-酮-3-醋酸酯為原料，與鹽酸羥胺和乙醇吡啶發(fā)生肟化反應(yīng)，得到酮肟物，該反應(yīng)式為：

(2)以步驟(1)產(chǎn)物酮肟物為原料，發(fā)生beckmann重排反應(yīng)，得到重排物，該反應(yīng)為：

(3)以步驟(2)的重排產(chǎn)物為原料，堿催化發(fā)生醇解反應(yīng)，該反應(yīng)為：

(4)以步驟(3)的烯胺產(chǎn)物為原料，在酸性條件下生成水解產(chǎn)物表雄酮，該反應(yīng)為：

所述步驟(1)中，將鹽酸羥胺和乙醇投入1000ml反應(yīng)瓶中，開攪拌，加熱升溫至30℃，攪拌；再投入3β-羥基孕甾-16-烯-20-酮-3-醋酸酯，再加入吡啶，繼續(xù)升溫至50℃，開始回流反應(yīng)4-8h得到酮肟物。

所述步驟(1)中3β-羥基孕甾-16-烯-20-酮-3-醋酸酯與吡啶、鹽酸羥胺的重量比為1:0.6:0.25。

所述步驟(2)中，將步驟(1)中所得酮肟物溶于純苯、吡啶或氯仿，升溫至28～31℃，并保溫10～15min后降溫至5℃。在5-12℃范圍內(nèi)與氧化劑發(fā)生beckmann重排反應(yīng)，然后在12℃保溫反應(yīng)3～4h，得到重排產(chǎn)物。

所述步驟(2)中氧化劑由質(zhì)量比為68:5.5的純苯和三氯氧磷配成。

所述步驟(3)中，先將步驟(2)得到的重排產(chǎn)物用乙醇攪拌溶解，將氫氧化鉀溶解在水中備用。然后將氫氧化鉀水溶液倒入反應(yīng)釜中，濃縮去除大部分乙醇并得到醇解產(chǎn)物。

所述步驟(3)中氫氧化鉀溶液的濃度為2.7mol/l。

所述步驟(3)中醇解反應(yīng)的溫度為50℃。

所述步驟(4)是調(diào)節(jié)步驟(3)中反應(yīng)溶液的ph值，繼續(xù)回流水解，冷卻，析出固體，得到粗產(chǎn)品表雄酮。粗品經(jīng)脫色，抽濾，濾液入結(jié)晶桶內(nèi)重結(jié)晶，抽濾得到晶體并烘干，得到產(chǎn)品表雄酮。

所述步驟(4)中的用濃度為5％的稀硫酸調(diào)節(jié)步驟(3)中反應(yīng)溶液的ph值。

所述步驟(4)中溶液的ph值調(diào)節(jié)為4～5左右。

所述步驟(4)中粗品采用活性炭與甲醇加熱回流0.5h脫色。

所述步驟(4)中粗品在結(jié)晶桶內(nèi)重結(jié)晶的溫度為5℃，結(jié)晶時間為2h。

本發(fā)明的有益效果如下：

該生產(chǎn)工藝反應(yīng)過程簡潔，且副產(chǎn)物少，獲得的表雄酮總收率可達(dá)78％，和現(xiàn)在技術(shù)相比，大副度提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本；該工藝反應(yīng)條件溫和，制備方法簡單，易于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)；本發(fā)明縮短了合成工藝路線，不需要氯化鈀為催化劑，節(jié)省大量化工輔料，更加符合綠色生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為本發(fā)明3beta-羥基孕甾-16-烯-20-酮-3-醋酸酯合成表雄酮的新工藝的流程圖

具體實施方式

下面結(jié)合實施例和實例中的附圖，對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整的描述，但本發(fā)明要求的保護(hù)范圍并不局限于實施例表述的范圍。

實施例

步驟1：制備酮肟物

將25g鹽酸羥胺和乙醇投入1000ml反應(yīng)瓶中，開攪拌，加熱升溫至30℃，攪拌15min；再投入100g3beta-羥基孕甾-16-烯-20-酮-3-醋酸酯，再加入吡啶，繼續(xù)升溫至50℃，開始回流；保持回流反應(yīng)4h得酮肟化產(chǎn)物。

步驟2：制備beckmann重排產(chǎn)物

將上述烘干的中間體酮肟化產(chǎn)物和68g純苯，抽吡啶5g溶解，升溫至28～31℃，保溫10～15min。(溫度于81℃保持不變?yōu)橹?降溫至5℃，5.5g三氯氧磷與純苯溶液緩慢滴加，1.5h滴加完畢?？刂茰囟炔怀^12℃(剛開始滴加一定要緩慢)，滴加完畢，于12℃保溫反應(yīng)3～4h，點板。反應(yīng)完畢，加水終止，靜置過夜分層，次日大量水洗苯層至中性。水蒸汽沖餾。烘干備用。

步驟3：制備醇解產(chǎn)物

將步驟2產(chǎn)物投入反應(yīng)釜中，抽入900g乙醇攪拌溶解，升溫至50℃，使其全溶。將15g氫氧化鉀溶解入100g水中，攪拌全溶；備用。將上述配置好的氫氧化鉀水溶液倒入反應(yīng)釜中，濃縮去除大部分乙醇得到醇解物。

步驟4：制備表雄酮

用5％的稀硫酸調(diào)節(jié)步驟3中溶液ph值至4～5左右，繼續(xù)回流反應(yīng)，得到脫乙?；a(chǎn)，冷卻，析出固體，抽濾、水洗、干燥，得到表雄酮9。粗品用甲醇和活性炭加熱回流反應(yīng)0.5h；趁熱抽濾，收濾液，回收甲醇約800g(看料液發(fā)白開始發(fā)白停止蒸餾甲醇)。(即3倍甲醇結(jié)晶)

趁熱放料，入結(jié)晶桶內(nèi)降溫至5℃保溫結(jié)晶2h。離心機甩料，濾液保存?zhèn)溆?。水洗表雄酮至中性，用少許冰凍甲醇淋洗，淋洗液體并入濾液一起。物料90℃烘干，得產(chǎn)品表雄酮。