本發(fā)明涉及藥物組合物領(lǐng)域，確切地說(shuō)是一種羧基麥芽糖鐵的制備方法。
背景技術(shù)：
缺鐵性貧血是常見(jiàn)的營(yíng)養(yǎng)性疾病，對(duì)缺鐵性貧血病人補(bǔ)鐵是有效的治療手段。傳統(tǒng)補(bǔ)鐵劑具有副作用大、吸收率低等缺點(diǎn)。20世紀(jì)90年代以來(lái)，右旋糖酐鐵在美國(guó)廣泛使用，右旋糖酐鐵通過(guò)靜脈輸液給藥用于治療腎衰患者的缺鐵性貧血，避免了刺激胃腸和不利于消化吸收的問(wèn)題。
美國(guó)fda批準(zhǔn)luitpold制藥公司americanregen子公司產(chǎn)品(商品名：injectafer)上市，用于治療不能耐受口服鐵或口服鐵治療無(wú)效的成人缺鐵性貧血。
此外，本品還適用于非透析依賴(lài)性慢性腎病(nnd-ckd)成人患者的缺鐵性貧血。
現(xiàn)在無(wú)論是國(guó)外的羧基麥芽糖鐵的制備方法還是國(guó)內(nèi)的羧基麥芽糖鐵的制備方法，都存在不足，需要在工藝上改進(jìn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)上述缺陷，本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種羧基麥芽糖鐵的制備方法，所選用的試劑均為綠色試劑，對(duì)環(huán)境友好，較適宜工業(yè)化生產(chǎn)，所選用的氧化體系氧化能力強(qiáng)，產(chǎn)品分散系數(shù)適宜，形成的羧基麥芽糖鐵的分子量適宜，fe含量較高。
為了解決以上的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的羧基麥芽糖鐵的制備方法，包括如下步驟：
步驟一：氧化：
常溫下向反應(yīng)瓶中加入300ml純化水，攪拌下加入200g麥芽糖糊精，再用300ml純化水沖洗瓶壁物料，攪拌30min至溶清；加入三辛基甲基氯化銨27.2g，攪拌15min后，加入溴化鈉1.4g，攪拌2h混勻；加入30％氫氧化鈉水溶液調(diào)ph在9.5-11.0；ph穩(wěn)定后，常溫下滴加入次氯酸鈉水溶液65g，滴加的同時(shí)用30％氫氧化鈉維持ph＝9.5-11.0，同時(shí)控制釜內(nèi)溫度＜40℃；滴加完畢攪拌1h，同時(shí)用30％氫氧化鈉維持ph在9.5-11.0；滴加次氯酸叔丁基酯108g，滴加的同時(shí)用30％氫氧化鈉維持ph在9.5-11.0，同時(shí)控制釜內(nèi)溫度＜40℃；滴加完畢攪拌3h，同時(shí)用30％氫氧化鈉維持ph在9.5-11.0；當(dāng)糊精含量＜19％后，滴加入40％氫氧化鈉，調(diào)節(jié)ph在12-14；
步驟二：絡(luò)合：
常溫下向反應(yīng)液中滴加配好的三氯化鐵水溶液，滴加完畢用濃鹽酸調(diào)ph＝0.69-0.75；在25℃，向反應(yīng)液中滴加飽和碳酸鈉水溶液，調(diào)節(jié)ph在4.92-5.0，用飽和碳酸鈉維持ph為4.92，待ph穩(wěn)定在4.92后，攪拌16h；
步驟三：解聚和聚合：
加入40％氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph為10.0-11.0，升溫到50-55℃，攪拌3小時(shí)，升溫和攪拌過(guò)程中ph會(huì)降低，用40％氫氧化鈉維持ph為10.4；在50-55℃，攪拌3小時(shí)，加入濃鹽酸，調(diào)節(jié)ph為5.0-6.0，攪拌3小時(shí)，用濃鹽酸維持ph為5.3；
步驟四：粗品的制備：
升溫至70-75℃，攪拌30min，開(kāi)始離心過(guò)濾，鋪好濾袋，在過(guò)濾槽中加入硅藻土，趁熱過(guò)濾，濾餅和硅藻土用600ml水淋洗，收集母液；將母液轉(zhuǎn)入10l反應(yīng)瓶，在20-30℃，滴加入4l無(wú)水乙醇，加完后攪拌1h，攪拌過(guò)程中ph會(huì)升高，用濃鹽酸調(diào)ph為5.8-6.0，過(guò)濾反應(yīng)液，用600ml冰乙醇淋洗濾餅，收集濾餅；濾餅加入4l冰乙醇，在常溫下攪拌30min，攪拌過(guò)程中ph會(huì)升高，用濃鹽酸調(diào)ph為5.8-6.0，離心，濾餅用6l冰乙醇淋洗濾餅，收集濾餅；濾餅加入4l乙醇，在常溫下攪拌30min，攪拌過(guò)程中ph會(huì)升高，用濃鹽酸調(diào)ph為5.8-6.0，離心，濾餅用6l乙醇淋洗濾餅，收集濾餅，在45-55℃下真空干燥；
步驟五：精制：
25℃下，在5l反應(yīng)瓶中加入1.75l純化水和粗品物料，升溫至50-55℃，調(diào)節(jié)ph為5.8-6.0，攪拌1h，趁熱過(guò)濾，濾餅和硅藻土用500ml水淋洗，收集母液；將母液轉(zhuǎn)入10l反應(yīng)釜，在20-30℃，滴加入2.5l無(wú)水乙醇，加完后攪拌1h，攪拌過(guò)程中用濃鹽酸調(diào)ph為5.8-6.0，過(guò)濾反應(yīng)液，用600ml冰乙醇淋洗濾餅，收集濾餅；濾餅加入2.5l冰乙醇，在常溫下攪拌30min，攪拌過(guò)程中用濃鹽酸調(diào)ph為5.8-6.0，離心，濾餅用600ml冰乙醇淋洗濾餅，再收集濾餅；濾餅在45-55℃下真空干燥，干燥至乙醇≤0.5％，105℃干燥失重≤10.0％即可，得到羧基麥芽糖鐵。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的羧基麥芽糖鐵的制備方法，所選用的試劑均為綠色試劑，對(duì)環(huán)境友好，較適宜工業(yè)化生產(chǎn)，所選用的氧化體系氧化能力強(qiáng)，產(chǎn)品分散系數(shù)適宜，形成的羧基麥芽糖鐵的分子量適宜，fe含量較高。具體而言，優(yōu)點(diǎn)如下：
第一、次氯酸鈉溶液/三辛基甲基溴化銨/次氯酸叔丁酯/溴化鈉氧化體系氧化效果好，氧化能力強(qiáng)，成鐵聚合物后，終產(chǎn)品的分散系數(shù)適宜；
第二、形成的羧基麥芽糖鐵的分子量適宜；
第三、形成的羧基麥芽糖鐵中fe含量在24.0％～32.0％之間，含量較高；
第四、所選用的試劑均為綠色試劑，對(duì)環(huán)境友好，較適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
附圖說(shuō)明
圖1為本發(fā)明具體實(shí)施例羧基麥芽糖鐵的制備方法的羧基麥芽糖鐵產(chǎn)品的檢測(cè)圖譜。
具體實(shí)施方式
為了本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更好地理解本發(fā)明所提供的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)行闡述。
本案將可由以下的實(shí)施例說(shuō)明而得到充分了解，使得熟習(xí)本技藝之人士可以據(jù)以完成之，然本案之實(shí)施例并非可由下列而被限制其實(shí)施型態(tài)。
請(qǐng)參見(jiàn)圖1，該圖為本發(fā)明具體實(shí)施例羧基麥芽糖鐵的制備方法的羧基麥芽糖鐵產(chǎn)品的檢測(cè)圖譜。
本實(shí)施例的羧基麥芽糖鐵的制備方法如下：
步驟一、氧化：
常溫下(15-30℃)在反應(yīng)瓶中加入300ml純化水，攪拌下加入200g麥芽糖糊精，再用300ml純化水沖洗瓶壁物料，攪拌30min至溶清。加入三辛基甲基氯化銨27.2g，攪拌15min后，加入溴化鈉1.4g，攪拌2h混勻。加入30％氫氧化鈉水溶液調(diào)ph＝9.5-11.0。ph穩(wěn)定后，常溫下滴加入次氯酸鈉水溶液65g，滴加的同時(shí)用30％氫氧化鈉維持ph＝9.5-11.0，同時(shí)控制釜內(nèi)溫度＜40℃。滴加完畢攪拌1h，同時(shí)用30％氫氧化鈉維持ph＝9.5-11.0。滴加次氯酸叔丁基酯108g，滴加的同時(shí)用30％氫氧化鈉維持ph＝9.5-11.0，同時(shí)控制釜內(nèi)溫度＜40℃。滴加完畢攪拌3h，同時(shí)用30％氫氧化鈉維持ph＝9.5-11.0。內(nèi)部中控：每過(guò)1小時(shí)取樣檢測(cè)糊精含量，糊精含量＜19％即可。糊精合格后，滴加入40％氫氧化鈉，調(diào)節(jié)ph＝13.26±0.5。
步驟二、絡(luò)合：
常溫下向反應(yīng)液中滴加配好的三氯化鐵水溶液(三氯化鐵408g/460ml純化水)，滴加完畢用濃鹽酸調(diào)ph＝0.69-0.75。在25℃，向反應(yīng)液中滴加飽和碳酸鈉水溶液，調(diào)節(jié)ph＝4.92-5.0，用飽和碳酸鈉維持ph＝4.92，待ph穩(wěn)定在4.92后，攪拌16h。注：ph調(diào)節(jié)過(guò)程中會(huì)有大量氣泡冒出，注意滴加速度不要沖料。
步驟三、解聚和聚合：
加入40％氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph＝10.0-11.0，升溫到50-55℃，攪拌3小時(shí)，升溫和攪拌過(guò)程中ph會(huì)降低，用40％氫氧化鈉維持ph＝10.4。在50-55℃，攪拌3小時(shí)。加入濃鹽酸，調(diào)節(jié)ph＝5.0-6.0，攪拌3小時(shí)，用濃鹽酸維持ph＝5.3。
步驟四、粗品的制備：
升溫至70-75℃，攪拌30min，開(kāi)始離心。過(guò)濾，鋪好濾袋，在過(guò)濾槽中加入硅藻土，趁熱過(guò)濾，濾餅和硅藻土用600ml水淋洗，收集母液。
析晶：將母液轉(zhuǎn)入10l反應(yīng)瓶，在25±5℃，滴加入4l無(wú)水乙醇(乙醇在0℃冰凍)，加完后攪拌1h，攪拌過(guò)程中ph會(huì)升高，用濃鹽酸調(diào)ph＝5.8-6.0。過(guò)濾反應(yīng)液，用600ml冰乙醇淋洗濾餅，收集濾餅。
固化：濾餅加入4l冰乙醇，在常溫下攪拌30min，攪拌過(guò)程中ph會(huì)升高，用濃鹽酸調(diào)ph＝5.8-6.0，離心，濾餅用6l冰乙醇淋洗濾餅，收集濾餅。
打漿：濾餅加入4l乙醇，在常溫下攪拌30min，攪拌過(guò)程中ph會(huì)升高，用濃鹽酸調(diào)ph＝5.8-6.0，離心，濾餅用6l乙醇淋洗濾餅，收集濾餅，在50±5℃下真空干燥。
步驟五、精制：
25℃下，在5l反應(yīng)瓶中加入1.75l純化水和粗品物料(純化水的用量為物料的5-7倍)，升溫至50-55℃，調(diào)節(jié)ph＝5.8-6.0，一般調(diào)至6.0，攪拌1h，趁熱過(guò)濾，濾餅和硅藻土用500ml水淋洗，收集母液。
析晶：將母液轉(zhuǎn)入10l反應(yīng)瓶，在25±5℃，滴加入2.5l無(wú)水乙醇(乙醇在0℃冰凍)，加完后攪拌1h，攪拌過(guò)程中用濃鹽酸調(diào)ph＝5.8-6.0。過(guò)濾反應(yīng)液，用600ml冰乙醇淋洗濾餅，收集濾餅。
固化：濾餅加入2.5l冰乙醇，在常溫下攪拌30min，攪拌過(guò)程中用濃鹽酸調(diào)ph＝5.8-6.0，離心，濾餅用600ml冰乙醇淋洗濾餅，收集濾餅。
干燥：濾餅在50±5℃下真空干燥，干燥至乙醇≤0.5％，105℃干燥失重≤10.0％即可。羧基麥芽糖鐵產(chǎn)品得到270g，檢測(cè)結(jié)果：mw為115358，mn為78796，分散系數(shù)mw/mn為1.2845，fe含量為30.2％。
對(duì)所公開(kāi)的實(shí)施例的上述說(shuō)明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明。對(duì)這些實(shí)施例的多種修改對(duì)本領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將是顯而易見(jiàn)的，本文中所定義的一般原理可以在不脫離本發(fā)明的精神或范圍的情況下，在其它實(shí)施例中實(shí)現(xiàn)。因此，本發(fā)明將不會(huì)被限制于本文所示的這些實(shí)施例，而是要符合與本文所公開(kāi)的原理和新穎特點(diǎn)相一致的最寬的范圍。