本發(fā)明涉及索非布韋晶型6的制備方法。

背景技術(shù)：

索非布韋(商品名：Sovaldi，通用名：Sofosbuvir，之前名為GS-7977，PSI-7977)，化學(xué)名：(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-膦?；被鶀-丙酸異丙酯。CAS注冊號為：1190307-88-0，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

索非布韋是美國吉利德公司(Glead Sciences)研發(fā)的一種丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸類似物NS5B聚合酶抑制劑，適用于作為聯(lián)合抗病毒治療方案中的組合成分或單獨作用于阻斷丙型肝炎病毒復(fù)制所需的一致特異性蛋白質(zhì)從而治療慢性丙肝感染，其主要用于基因1型、2型、3型和4型慢性丙型肝炎(Hepatitis C)成人患者的治療。索非布韋(商品名：Sovaldi,400mg片劑)于2013年12月6日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)在美國上市，2014年1月16日經(jīng)歐洲藥品管理局(EMEA)批準(zhǔn)在歐盟各國上市。Sovaldi是首個獲批可用于丙型肝炎全口服治療方案的藥物，在用于特定基因型(2型、3型)慢性丙型肝炎治療時，可消除對傳統(tǒng)注射藥物干擾素(IFN)的需求。該藥尚未在國內(nèi)上市，市場前景良好。

晶型藥物(polymorphic drugs)是指藥效成分以特定晶型狀態(tài)存在的固體藥物，藥物多晶型是指藥物存在兩種或兩種以上的不同晶型物質(zhì)狀態(tài)。藥物多晶型是固體藥物中普遍存在的自然現(xiàn)象。由于不同晶型的藥物可能會影響其在體內(nèi)的溶出、吸收，進(jìn)而可能在一定程度上影響藥物的臨床療效和安全性。因此，對于多晶型藥物，在研制固體口服制劑時，對晶型研究有利于選擇一種在臨床治療上有意義且穩(wěn)定可控的活性成分。對于索非布韋，目前已報道了其存在多晶型現(xiàn)象，而且原研晶型6為上市成品藥中主要有效成分的優(yōu)勢晶型。

吉利德公司原研專利CN102858790A公開了索非布韋的6種晶型及其制備方法，美國專利US8648076重點對索非布韋晶型6進(jìn)行了介紹和制備方法的保護(hù)。

專利CN102858790A介紹了索非布韋的6種晶型特征，并公開了相應(yīng)的XPRD表征譜圖和表征數(shù)據(jù)，而且明確指出晶型1是由晶型2、晶型3、晶型4、晶型5或無定型轉(zhuǎn)化而來。而晶型2、晶型3、晶型4、晶型5均是由無定型索非布韋分別從不同溶劑中結(jié)晶得到。晶型6的制備至少需要經(jīng)過兩步轉(zhuǎn)晶，即晶型2、3、4、5或無定型轉(zhuǎn)化為晶型1，晶型1再轉(zhuǎn)化為晶型6。

專利US8648076報道了2種晶型6的制備方法，均是從晶型1轉(zhuǎn)晶得到：

方法1：由于晶型1極易吸水潮解，將晶型1粉末置于室內(nèi)濕度下，幾天后轉(zhuǎn)變成凝膠狀，將該凝膠狀物質(zhì)研磨成粉末，并將此粉末置于敞口容器中放置6～10周后樣品才緩慢轉(zhuǎn)變成晶型6。

方法2：將晶型1常溫下加入5mg/mL～50mg/mL水中，在常溫或50℃下攪拌轉(zhuǎn)晶數(shù)40小時以上可得到晶型6。

且專利CN102858790A和US8648076均特別指明，從有機(jī)溶劑中無法得到晶型6。

2015年南京旗昌醫(yī)藥科技有限公司通過專利CN104829673A公布了索非布韋通過醚類溶劑析晶出晶型6的制備方法。該專利中采用環(huán)戊基甲基醚作為主要的析晶溶劑，配合使用甲基叔丁基醚、異丙醚或二丁醚等醚類溶劑。但是，我們分別對其實施例6和7經(jīng)過三次重復(fù)試驗，無論采用的索非布韋是無定形產(chǎn)品還是晶型1，均不能析出晶體，僅為一團(tuán)油狀物從有機(jī)溶劑中析出，且粘壁嚴(yán)重。

另外，根據(jù)文獻(xiàn)[J.Med.Chem.2010,53(17),7202-7218]報道，索非布韋原料藥的制備路線中，五氟苯酚(II)作為工藝雜質(zhì)對產(chǎn)品API的質(zhì)量有著重要影響，因此，必須通過結(jié)晶工藝將其嚴(yán)格控制在適當(dāng)?shù)姆秶詽M足原料藥的標(biāo)準(zhǔn)。

文獻(xiàn)中采用柱層析的方法該雜質(zhì)祛除，但柱層析的方法存在經(jīng)濟(jì)成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷。

而專利CN102858790A和US8648076所報道的晶型制備方法不具有精制效果，必須在制備索非布韋藥用晶型之前純化合格。

綜上所述，隨著索非布韋藥物的廣泛使用，并盡快解除丙肝病人的痛苦，亟待解決專利CN102858790A和US8648076所存在的索非布韋晶型制備的難題，即必須由晶型1轉(zhuǎn)化為晶型6，而晶型1又需要由晶型2、3、4、5或無定型轉(zhuǎn)晶得到，步驟繁瑣，不具有精制效果，原料藥純度要求高，成本高，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中索非布韋晶型6的制備需要由晶型2、3、4、5或無定型轉(zhuǎn)晶為晶型1，再由晶型1轉(zhuǎn)化為晶型6，步驟繁瑣，成本高，且不具有精制效果，不容易達(dá)到原料藥標(biāo)準(zhǔn)，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷；而提供了一種索非布韋晶型6的制備方法。本發(fā)明的制備方法結(jié)晶工藝簡單高效，步驟少，收率高，重復(fù)性好，對特定雜質(zhì)的純化效果好，制得的產(chǎn)品純度高，能夠達(dá)到原料藥的要求，綠色環(huán)保，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提出了一種索非布韋晶型6的制備方法，其包括以下步驟：將索非布韋粗品與含水的醇類溶劑形成的溶液，再與烷烴混合，析晶，得到索非布韋晶型6即可；所述的索非布韋粗品為特定雜質(zhì)II的質(zhì)量含量不大于3％的索非布韋粗品，所述的質(zhì)量含量是指特定雜質(zhì)II的質(zhì)量占索非布韋粗品質(zhì)量的百分比；所述的特定雜質(zhì)II為五氟苯酚。

所述的索非布韋晶型6的制備方法中，所述的“含有水的醇類溶劑”中，所述的水與所述的醇類溶劑的體積比值優(yōu)選0.02～0.05，例如0.02、0.03、0.04或0.05，所述的體積比值是指水的體積與醇類溶劑的體積的比值。

所述的索非布韋晶型6的制備方法中，所述的“含有水的醇類溶劑”中，所述的“醇類溶劑”優(yōu)選甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇和異丁醇中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇和異丁醇中的一種或多種。

所述的索非布韋晶型6的制備方法中，所述的“含水的醇類溶劑”與所述的索非布韋粗品的體積質(zhì)量比值優(yōu)選0.5mL/g～10.0mL/g，進(jìn)一步優(yōu)選2.0mL/g～9.0mL/g，例如3.1mL/g、3.2mL/L、4.1mL/g、4.2mL/g或6.3mL/g。

所述的索非布韋晶型6的制備方法中，所述的“索非布韋粗品與含水的醇類溶劑形成的溶液”的溫度優(yōu)選5℃～65℃，進(jìn)一步優(yōu)選5℃～50℃；例如5℃～10℃、10℃～15℃、20℃～25℃、40℃～45℃或45℃～50℃。

所述的索非布韋晶型6的制備方法中，所述的烷烴優(yōu)選正庚烷、正己烷、2-己烷、正辛烷和異辛烷中的一種或多種。

所述的索非布韋晶型6的制備方法中，所述的烷烴與索非布韋粗品的體積質(zhì)量比值優(yōu)選3.0mL/g～50.0mL/g，進(jìn)一步優(yōu)選5.0mL/g～45.0mL/g，例如6.0mL/g、12.0mL/L、13.0mL/g、15.0mL/g、20.0mL/g、22.0mL/g、30.0mL/g或40.0mL/g。

所述的索非布韋晶型6的制備方法中，所述的索非布韋粗品可以為索非布韋晶型1粗品、索非布韋晶型2粗品、索非布韋晶型3粗品、索非布韋晶型4粗品、索非布韋晶型5粗品和索非布韋無定型粗品中的一種或多種。所述的索非布韋粗品為特定雜質(zhì)II的質(zhì)量含量不大于3％的索非布韋粗品；所述的特定雜質(zhì)II為五氟苯酚。

所述的索非布韋晶型6的制備方法中，所述的混合的方式優(yōu)選滴加；所述的滴加的速度優(yōu)選1mL/min～100mL/min，進(jìn)一步優(yōu)選1mL/min～80mL/min，例如1.4mL/min、2.8mL/min、12.6mL/min、13.6mL/min、51.7mL/min、52.0mL/min、52.5mL/min或者68.7mL/min。

所述的索非布韋晶型6的制備方法中，所述的析晶優(yōu)選在攪拌條件下進(jìn)行，所述的攪拌速度優(yōu)選60轉(zhuǎn)/分鐘～500轉(zhuǎn)/分鐘，進(jìn)一步優(yōu)選200轉(zhuǎn)/分鐘～260轉(zhuǎn)/分鐘，例如200轉(zhuǎn)/分鐘、210轉(zhuǎn)/分鐘、230轉(zhuǎn)/分鐘、250轉(zhuǎn)/分鐘或260轉(zhuǎn)/分鐘。

所述的索非布韋晶型6的制備方法中，所述的析晶的溫度優(yōu)選0～50℃，進(jìn)一步優(yōu)選10℃～35℃。

所述的索非布韋晶型6的制備方法中，所述的析晶的時間優(yōu)選10小時～96小時，進(jìn)一步優(yōu)選12小時～48小時，例如15小時、16小時、24小時、34小時、36小時或者44小時。

所述的索非布韋晶型6的制備方法中，所述的“索非布韋粗品與含水的醇類溶劑形成的溶液”優(yōu)選采用以下步驟得到：將索非布韋粗品溶解于含水的醇類溶劑中，得到索非布韋粗品與含水的醇類溶劑形成的溶液即可。所述的溶解的溫度優(yōu)選5℃～65℃，進(jìn)一步優(yōu)選5℃～50℃；例如5℃～10℃、10℃～15℃、20℃～25℃、40℃～45℃或45℃～50℃。

所述的索非布韋晶型6的制備方法，優(yōu)選包括以下后處理步驟：將索非布韋晶型6過濾、洗滌、干燥得到純化后的索非布韋晶型6。

所述的過濾可以采用本領(lǐng)域中該類操作的常規(guī)方法，采用濾紙或濾布過濾。所述的濾紙優(yōu)選中速濾紙；所述的濾布優(yōu)選200目～300目濾布。所述的洗滌可以采用本領(lǐng)域中該類操作的常規(guī)方法，洗滌采用的溶劑優(yōu)選醇類溶劑與烷烴的混合溶劑或水。所述的醇類溶劑優(yōu)選甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇和異丁醇中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和叔丁醇中的一種或多種。所述的烷烴優(yōu)選正庚烷、正己烷、正辛烷和異辛烷中的一種或多種。所述的“醇類溶劑與烷烴的混合溶劑”優(yōu)選異丙醇與正庚烷的混合溶劑、乙醇與正己烷的混合溶劑、乙醇與正庚烷的混合溶劑、正丁醇和正辛烷混合溶劑、異丁醇和異辛烷混合溶劑、異丙醇和2-己烷混合溶劑、異丁醇和正己烷混合溶劑或者叔丁醇和正庚烷混合溶劑。

所述的“醇類溶劑與烷烴的混合溶劑”中所述的醇類溶劑與所述的烷烴的體積比優(yōu)選5:1～1:5，進(jìn)一步優(yōu)選3:1～1:3，例如2:3、1:3或3:4。所述的洗滌的次數(shù)優(yōu)選1次～3次。所述的干燥可以采用本領(lǐng)域中該類操作的常規(guī)方法，所述的干燥優(yōu)選真空干燥；所述的真空干燥優(yōu)選在真空干燥箱中進(jìn)行。所述的干燥的溫度優(yōu)選30℃～70℃，進(jìn)一步優(yōu)選45℃～60℃，例如45℃～50℃。所述的干燥的時間優(yōu)選10小時～50小時；進(jìn)一步優(yōu)選16小時～30小時，例如16小時、18小時、20小時或28小時；所述的真空干燥的壓強優(yōu)選-0.008MPa～-0.1MPa。

本發(fā)明制得的索非布韋晶型6，收率大于90.0％；HPLC純度大于99.50％，最大單一雜質(zhì)小于0.10％，達(dá)到原料藥標(biāo)準(zhǔn)。

在不違背本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。

本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

本發(fā)明中，所述的室溫是指環(huán)境溫度為10℃～35℃。

本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明的制備方法結(jié)晶工藝簡單高效，步驟短，收率高，重復(fù)性好，對特定雜質(zhì)II的精制效果明顯，所得產(chǎn)品穩(wěn)定性好，純度高，滿足用作口服固體制劑的要求，滿足原料藥的要求(HPLC純度大于99.50％，最大單雜小于0.1％)，綠色環(huán)保，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為根據(jù)本發(fā)明的實施例1得到的索非布韋的XRD譜圖。

圖2為根據(jù)本發(fā)明的實施例1得到的索非布韋的XPRD譜圖。

圖3為根據(jù)本發(fā)明的實施例1得到的索非布韋的DSC譜圖。

圖4為根據(jù)本發(fā)明的實施例1得到的索非布韋的TGA譜圖。

圖5為根據(jù)本發(fā)明的實施例2得到的索非布韋的XPRD譜圖。

圖6為根據(jù)本發(fā)明的實施例3得到的索非布韋的XPRD譜圖。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。

本發(fā)明的索非布韋晶型6的制備工藝中，所使用的索非布韋粗品(包括索非布韋無定型、晶型1、晶型2、晶型3、晶型4和晶型5等)均按照現(xiàn)有文獻(xiàn)報道(如：J.Med.Chem.2010,53(17),7202-7218)的方法制備索非布韋產(chǎn)品，其他溶劑和試劑均使用市售化學(xué)純或分析純。

實施例1

10℃～15℃，在單口燒瓶中將索非布韋晶型1粗品(5.0g，HPLC純度97.3％，特定雜質(zhì)II質(zhì)量含量為2.4％；所述的質(zhì)量含量是指特定雜質(zhì)II的質(zhì)量占索非布韋粗品質(zhì)量的百分比；所述的特定雜質(zhì)II為五氟苯酚完全溶解于異丙醇中(20mL)，添加水(0.6mL，水：異丙醇體積比值為0.03)得索非布韋粗品與含水的異丙醇形成的溶液，然后將該索非布韋粗品與含水的異丙醇形成的溶液轉(zhuǎn)入恒壓滴液漏斗中，備用。

向配有機(jī)械攪拌的三口燒瓶中加入正庚烷(30mL)，開啟機(jī)械攪拌，攪拌轉(zhuǎn)速為260轉(zhuǎn)/分鐘，室溫下(10℃～35℃)，將索非布韋粗品與含水的異丙醇形成的溶液通過恒壓滴液漏斗緩慢滴入正庚烷溶液中，耗時約15分鐘，滴畢可得乳白色懸濁液。繼續(xù)室溫(10℃～35℃)攪拌15小時析晶，用中速濾紙過濾，濾餅用異丙醇和正庚烷的混合溶劑10mL(異丙醇：正庚烷體積比為2：3)淋洗一次，45℃～50℃真空干燥16小時(真空度-0.008MPa)，得索非布韋產(chǎn)品4.74g，收率94.8％，HPLC純度99.74％，最大單一雜質(zhì)(雜質(zhì)II)0.04％。

母液靜置存放5天，可以析出索非布韋單晶，單晶圖(XRD)如圖1所示，將該晶體分離后采用Bruker SMART APEX-II衍射儀收集衍射強度數(shù)據(jù)，CuKa輻射，石墨單色器，單導(dǎo)管直徑Ψ＝0.50mm，晶體與CCD探測器距離d＝60.3mm，管壓40KV，管流30mA，掃描方式：ψ/ω掃描，收集總衍射點數(shù)為9575個，獨立衍射點數(shù)為4822個，可觀察點數(shù)為4778個，其測定結(jié)果為：晶體呈無色透明柱狀，衍射實驗用晶體大小為0.15×0.18×0.26mm，屬單斜晶系，空間群P2₁，晶胞參數(shù)：a＝12.956(3),b＝6.2049(12)，α＝γ＝90.0°，β＝93.87(3)°,晶胞體積晶胞內(nèi)不對稱單位數(shù)Z＝2。

將烘干得到的晶體產(chǎn)品進(jìn)行粉末X射線衍射(XPRD)檢測，其譜圖如圖2所示。與圖2相對應(yīng)的索非布韋晶型6的粉末X射線衍射數(shù)據(jù)如表1所示。實施例1得到的索非布韋的DSC譜圖如圖3所示，索非布韋晶型6的吸熱轉(zhuǎn)變在126.0℃±2℃，熔化吸收熱峰100.7J/g。實施例1得到的索非布韋的TGA譜圖如圖4所示，TGA失重0.36％。

表1實施例1所得索非布韋產(chǎn)品的XPRD特征峰位置

該XPRD譜圖所示結(jié)果與專利CN102858790A和US8648076報道的原研晶型6特征譜圖一致，可證實該晶體為索非布韋晶型6。

實施例2

5℃～10℃，在單口燒瓶中將索非布韋晶型1粗品(1.0kg，HPLC純度98.3％，特定雜質(zhì)II質(zhì)量含量2.1％)完全溶解于乙醇中(3L)，然后加入水(100mL)得索非布韋粗品與含水的乙醇形成的溶液，然后將索非布韋粗品與含水的乙醇形成的溶液轉(zhuǎn)入恒壓滴液漏斗中，備用。

向配有機(jī)械攪拌的反應(yīng)器中加入正己烷(20L)，開啟機(jī)械攪拌，轉(zhuǎn)速為230轉(zhuǎn)/分鐘，室溫下(10℃～35℃)，將索非布韋粗品與含水的乙醇形成的溶液通過恒壓滴液漏斗緩慢滴入正己烷溶液中，耗時約60分鐘，滴畢可得乳白色懸濁液。繼續(xù)室溫(10℃～35℃)攪拌44小時析晶，用200目～300目濾布過濾，濾餅用乙醇與正己烷混合溶劑1L(乙醇：正己烷體積比為1:3)淋洗一次，45℃～50℃真空干燥20小時(真空度-0.008MPa)，得索非布韋產(chǎn)品936g，收率93.6％，HPLC純度99.77％，最大單一雜質(zhì)(雜質(zhì)II)0.03％。

將烘干得到的晶體產(chǎn)品進(jìn)行粉末X射線衍射(PXRD)檢測，其譜圖如圖5所示，與圖5相對應(yīng)的索非布韋晶型6的粉末X射線衍射數(shù)據(jù)如表2所示。經(jīng)分析，產(chǎn)品的測試結(jié)果與專利報道的索非布韋原研晶型6的特征圖譜一致，證實該產(chǎn)品為索非布韋晶型6。

表2實施例2所得索非布韋產(chǎn)品的XPRD特征峰位置表

該XPRD譜圖所示結(jié)果與專利CN102858790A和US8648076報道的原研晶型6特征譜圖一致，可證實該晶體為索非布韋晶型6。

實施例3

40℃～45℃下，在單口燒瓶中將索非布韋晶型3粗品(100g，HPLC純度97.1％，特定雜質(zhì)II質(zhì)量含量2.8％)完全溶解于正丁醇中(600mL)中，加入水(30mL)得索非布韋粗品與含水的正丁醇形成的溶液，然后將索非布韋粗品與含水的正丁醇形成的溶液轉(zhuǎn)入恒壓滴液漏斗中，備用。

向配有機(jī)械攪拌的反應(yīng)器中加入正辛烷(3L)，開啟機(jī)械攪拌，轉(zhuǎn)速為200轉(zhuǎn)/min，室溫下(10℃～35℃)，將索非布韋粗品與含水的正丁醇形成的溶液通過恒壓滴液漏斗緩慢滴入正辛烷溶液中，耗時約50分鐘，滴畢可得乳白色懸濁液。繼續(xù)室溫(10℃～35℃)攪拌36小時析晶，用200目～300目濾布過濾，濾餅用正丁醇和正辛烷混合溶劑300mL(正丁醇：正辛烷體積比為3:4)淋洗一次，45℃～50℃真空干燥28小時，真空度-0.008MPa，得索非布韋產(chǎn)品96.2g，收率：96.2％，HPLC純度99.87％，最大單一雜質(zhì)0.03％。

將烘干得到的晶體產(chǎn)品進(jìn)行粉末X射線衍射(XPRD)檢測，其譜圖如圖6所示，與圖6相對應(yīng)的索非布韋晶型6的粉末X射線衍射數(shù)據(jù)如表3所示。經(jīng)分析，產(chǎn)品的測試結(jié)果與專利報道的索非布韋原研晶型6的特征圖譜一致，證實該產(chǎn)品為索非布韋晶型6。

表3實施例3所得索非布韋產(chǎn)品的XPRD特征峰位置

該XPRD譜圖所示結(jié)果與專利CN102858790A和US8648076報道的原研晶型6特征譜圖一致，可證實該晶體為索非布韋晶型6。

實施例4

45℃～50℃下，在單口燒瓶中將索非布韋晶型4粗品(100g，HPLC純度97.1％，特定雜質(zhì)II質(zhì)量含量2.8％)完全溶解于叔丁醇中(400mL)，加入水(8mL)得索非布韋粗品與含水的叔丁醇形成的溶液，然后將該索非布韋粗品與含水的叔丁醇形成的溶液轉(zhuǎn)入恒壓滴液漏斗中，備用。

向配有機(jī)械攪拌的反應(yīng)器中加入正庚烷(1.3L)，開啟機(jī)械攪拌，轉(zhuǎn)速為200轉(zhuǎn)/分鐘，室溫下(10℃～35℃)，將索非布韋粗品與含水的叔丁醇形成的溶液通過恒壓滴液漏斗緩慢滴入正庚烷溶液中，耗時約30分鐘，滴畢可得乳白色懸濁液。繼續(xù)室溫(10℃～35℃)攪拌15小時析晶，用200目～300目濾布過濾，濾餅用水(100mL)淋洗一次，45℃～50℃真空干燥18小時(真空度-0.008MPa)，得索非布韋產(chǎn)品95.7g，收率95.7％，HPLC純度99.73％，最大單一雜質(zhì)0.04％。

將烘干得到的晶體產(chǎn)品進(jìn)行粉末X射線衍射(XPRD)檢測，經(jīng)分析，產(chǎn)品的測試結(jié)果與專利報道的索非布韋原研晶型6的特征圖譜一致(專利CN102858790A和US8648076報道的原研晶型6)，證實該產(chǎn)品為索非布韋晶型6。

實施例5

20℃～25℃下，在單口燒瓶中將索非布韋晶型5粗品(10g，HPLC純度97.1％，特定雜質(zhì)II質(zhì)量含量2.8％)完全溶解于異丁醇中(40mL)，加入水(2mL)得索非布韋粗品與含水的異丁醇形成的溶液，然后將該索非布韋粗品與含水的異丁醇形成的溶液轉(zhuǎn)入恒壓滴液漏斗中，備用。

向配有機(jī)械攪拌的反應(yīng)器中加入異辛烷(400mL)，開啟機(jī)械攪拌，轉(zhuǎn)速為210轉(zhuǎn)/分鐘，室溫下(10℃～35℃)，將索非布韋粗品與含水的異丁醇形成的溶液通過恒壓滴液漏斗緩慢滴入異辛烷溶液中，耗時約15分鐘，滴畢可得乳白色懸濁液。繼續(xù)室溫(10℃～35℃)攪拌16小時析晶，用200目～300目濾布過濾，濾餅用異丁醇和異辛烷混合溶劑10mL(異丁醇：異辛烷體積比為3:4)淋洗一次，45℃～50℃真空干燥28小時(真空度-0.008MPa)，得索非布韋產(chǎn)品9.2g，收率92％，HPLC純度99.73％，最大單一雜質(zhì)0.06％。

將烘干得到的晶體產(chǎn)品進(jìn)行粉末X射線衍射(XPRD)檢測，經(jīng)分析，產(chǎn)品的測試結(jié)果與專利報道的索非布韋原研晶型6的特征圖譜一致(專利CN102858790A和US8648076報道的原研晶型6)，證實該產(chǎn)品為索非布韋晶型6。

實施例6

5℃～10℃，在單口燒瓶中將索非布韋無定形粗品(1.0kg，HPLC純度97.1％，特定雜質(zhì)II質(zhì)量含量2.8％)完全溶解于異丙醇中(3L)，加入水(150mL)得索非布韋粗品與含水的異丙醇形成的溶液，然后將該索非布韋粗品與含水的異丙醇形成的溶液轉(zhuǎn)入恒壓滴液漏斗中，備用。

向配有機(jī)械攪拌的反應(yīng)器中加入2-己烷(15L)，開啟機(jī)械攪拌，轉(zhuǎn)速為230轉(zhuǎn)/分鐘，室溫下(10℃～35℃)，將索非布韋粗品與含水的異丙醇形成的溶液通過恒壓滴液漏斗緩慢滴入水溶液中，耗時約60分鐘，滴畢可得乳白色懸濁液。繼續(xù)室溫(10℃～35℃)攪拌24小時析晶，用200目～300目濾布過濾，濾餅用異丙醇和2-己烷混合溶劑500mL(異丙醇：2-己烷混合溶劑體積比為3:4)淋洗一次，45℃～50℃真空干燥20小時(真空度-0.008MPa)，得索非布韋產(chǎn)品935g，收率93.5％，HPLC純度99.65％，最大單一雜質(zhì)0.05％。

將烘干得到的晶體產(chǎn)品進(jìn)行粉末X射線衍射(XPRD)檢測，經(jīng)分析，產(chǎn)品的測試結(jié)果與專利報道的索非布韋原研晶型6的特征圖譜一致(專利CN102858790A和US8648076報道的原研晶型6)，證實該產(chǎn)品為索非布韋晶型6。

實施例7

5℃～10℃，在單口燒瓶中將索非布韋晶型2粗品(1.0kg，HPLC純度97.1％，特定雜質(zhì)II質(zhì)量含量2.8％)完全溶解于乙醇中(3L)，加入水(90mL)得索非布韋粗品與含水的乙醇形成的溶液，然后將該索非布韋粗品與含水的乙醇形成的溶液轉(zhuǎn)入恒壓滴液漏斗中，備用。

向配有機(jī)械攪拌的反應(yīng)器中加入正庚烷(20L)，開啟機(jī)械攪拌，轉(zhuǎn)速為230轉(zhuǎn)/分鐘，室溫下(10℃～35℃)，將索非布韋粗品與含水的乙醇形成的溶液通過恒壓滴液漏斗緩慢滴入正庚烷溶液中，耗時約60分鐘，滴畢可得乳白色懸濁液。繼續(xù)室溫(10℃～35℃)攪拌24小時析晶，用200目～300目濾布過濾，濾餅用乙醇和正庚烷混合溶劑3L(乙醇：正庚烷體積比為1:3)淋洗一次，45℃～50℃真空干燥20小時(真空度-0.008MPa)，得索非布韋產(chǎn)品956g，收率95.6％，HPLC純度99.75％，最大單一雜質(zhì)0.06％。

將烘干得到的晶體產(chǎn)品進(jìn)行粉末X射線衍射(XPRD)檢測，經(jīng)分析，產(chǎn)品的測試結(jié)果與專利報道的索非布韋原研晶型6的特征圖譜一致(專利CN102858790A和US8648076報道的原研晶型6)，證實該產(chǎn)品為索非布韋晶型6。

實施例8

5℃～10℃，在單口燒瓶中將索非布韋晶型3粗品(1.0kg，HPLC純度97.1％，特定雜質(zhì)II質(zhì)量含量2.8％)完全溶解于異丁醇中(3L)，加入水(120mL)得索非布韋粗品與含水的異丁醇形成的溶液，然后將該索非布韋粗品與含水的異丁醇形成的溶液轉(zhuǎn)入恒壓滴液漏斗中，備用。

向配有機(jī)械攪拌的反應(yīng)器中加入正己烷(22L)，開啟機(jī)械攪拌，轉(zhuǎn)速為230轉(zhuǎn)/分鐘，室溫下(10℃～35℃)，將索非布韋粗品與含水的異丁醇形成的溶液通過恒壓滴液漏斗緩慢滴入正己烷溶液中，耗時約60分鐘，滴畢可得乳白色懸濁液。繼續(xù)室溫(10℃～35℃)攪拌34小時析晶，用200目～300目濾布過濾，濾餅用異丁醇和正己烷混合溶劑1L(異丁醇：正己烷體積比為2:3)淋洗一次，45℃～50℃真空干燥20小時(真空度-0.008MPa)，得索非布韋產(chǎn)品913g，收率91.3％，HPLC純度99.57％，最大單一雜質(zhì)0.09％。

將烘干得到的晶體產(chǎn)品進(jìn)行粉末X射線衍射(PXRD)檢測，經(jīng)分析，產(chǎn)品的測試結(jié)果與專利報道的索非布韋原研晶型6的特征圖譜一致(專利CN102858790A和US8648076報道的原研晶型6)，證實該產(chǎn)品為索非布韋晶型6。

實施例9

5℃～10℃，在單口燒瓶中將索非布韋無定型粗品(1.0kg，HPLC純度97.1％，特定雜質(zhì)II質(zhì)量含量2.8％)完全溶解于叔丁醇中(4L)，加入水(120mL)得索非布韋粗品與含水的叔丁醇形成的溶液，然后將該索非布韋粗品與含水的叔丁醇形成的溶液轉(zhuǎn)入恒壓滴液漏斗中，備用。

向配有機(jī)械攪拌的反應(yīng)器中加入正庚烷(12L)，開啟機(jī)械攪拌，轉(zhuǎn)速為250轉(zhuǎn)/分鐘，室溫下(10℃～35℃)，將索非布韋粗品與含水的叔丁醇形成的溶液通過恒壓滴液漏斗緩慢滴入正庚烷溶液中，耗時約60分鐘，滴畢可得乳白色懸濁液。繼續(xù)室溫(10℃～35℃)攪拌24小時析晶，用200目～300目濾布過濾，濾餅用叔丁醇和正庚烷混合溶劑1L(叔丁醇：正庚烷體積比為2：3)淋洗一次，45℃～50℃真空干燥20小時(真空度-0.008MPa)，得索非布韋產(chǎn)品917g，收率91.7％，HPLC純度99.63％，最大單一雜質(zhì)0.08％。

將烘干得到的晶體產(chǎn)品進(jìn)行粉末X射線衍射(PXRD)檢測，經(jīng)分析，產(chǎn)品的測試結(jié)果與專利報道的索非布韋原研晶型6的特征圖譜一致(專利CN102858790A和US8648076報道的原研晶型6)，證實該產(chǎn)品為索非布韋晶型6。

對比實施例1(參照專利CN 102858790，0459段的操作)

使用與實施例2結(jié)晶過程同樣的起始物索非布韋(晶型1，1.04g)，加入40mL水中，磁力攪拌并加熱至50℃。并在50℃下劇烈攪拌1小時，然后添加索非布韋晶型6(0.1g)作為晶種，在90分鐘內(nèi)冷卻至20℃，保溫攪拌16小時，有大量白色固體析出，粘附于瓶壁。之后在30分鐘內(nèi)降溫至0～5℃并保溫2.5小時，過濾結(jié)晶混合物得到濾餅用10mL冰冷水淋洗，濾餅用真空干燥，真空度-0.008MPa，45℃～50℃下干燥50小時，得索非布韋產(chǎn)品0.76g，收率：76％，HPLC純度99.33％，最大單0.25％。

結(jié)論：收率比實施例2大大降低，轉(zhuǎn)晶反應(yīng)時，有大量白色固體粘附于釜壁，工業(yè)化生產(chǎn)時，難以將粘附于反應(yīng)釜壁的產(chǎn)品取出，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。而且，該轉(zhuǎn)晶反應(yīng)所得產(chǎn)品HPLC純度僅為99.33％，最大單雜達(dá)到0.25％；未達(dá)到HPLC純度>99.5％，最大單雜小于0.1％的原料藥標(biāo)準(zhǔn)。

對比實施例2：(參照專利CN104829673A實施例1的操作步驟，未析出晶體)

使用與實施例2結(jié)晶過程同樣的起始物索非布韋(晶型1，5g)，加入到裝有50mL環(huán)戊基甲基醚及5mL苯甲醚的混合溶液中，加熱混合物至75℃，并與20轉(zhuǎn)/分鐘下攪拌是固體完全溶解，耗時約15分鐘。之后在90分鐘內(nèi)冷卻至20～25℃，并添加索非布韋晶型6白色粉末(0.1g)作為晶種。在此溫度下以30轉(zhuǎn)/分鐘速度攪拌16小時，然后降溫至0℃保溫1小時，無晶體析出。