本發(fā)明屬于高級醫(yī)藥中間體及原料藥制備方法技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及制備手性3-芳基-3-羥甲基-2-吲哚酮化合物的新方法，通過該方法，可以方便實(shí)現(xiàn)臨床藥物XEN402的合成。

背景技術(shù)：

螺環(huán)氧化吲哚酮類化合物是一類十分重要的螺雜環(huán)化合物，此類化合物具有廣泛的生物活性。螺環(huán)氧化吲哚酮類化合物在抗菌、抗腫瘤、消炎、解熱以及緩解慢性痛等方面表現(xiàn)出顯著的藥理活性,近年來引起了藥物化學(xué)家廣泛的關(guān)注。其中，3-位含有季碳中心的氧化吲哚類化合物，尤其是氮/氧雜螺環(huán)氧化吲哚類化合物是構(gòu)成許多天然產(chǎn)物和藥物活性分子的基本骨架。發(fā)展高效方法構(gòu)建含有螺環(huán)氧化吲哚骨架的化合物，有利于生物評估和結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系的研究，對開展新藥研究具有十分重要的意義。已見文獻(xiàn)報(bào)道的螺環(huán)氧化吲哚酮的合成方法比較多，但其中如下式所示結(jié)構(gòu)的3,3'-氧雜螺環(huán)氧化吲哚酮類化合物的合成報(bào)道則較少。結(jié)構(gòu)具有代表性的化合物，如XEN907是一種重要的鈉離子通道(Na_v1.7)抑制劑，可以治療鈉離子通道相關(guān)的疾病。與其類似結(jié)構(gòu)的化合物Funapide(XEN402)，臨床II研究表明其可以減輕紅斑性肢痛的疼痛；2014年7月已有報(bào)道該化合物正處于IIb臨床實(shí)驗(yàn)中。XEN907和XEN402的結(jié)構(gòu)如下:

XEN402結(jié)構(gòu)具有手性的氧雜螺環(huán)氧化吲哚酮結(jié)構(gòu),合成難度巨大。經(jīng)檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，目前主要是通過以下方法對該類結(jié)構(gòu)化合物進(jìn)行合成：美國專利US2011008702、US20130143941以及US20130274483報(bào)道以取代吲哚酮為原料，依次通過N-烷基化、傅克反應(yīng)、脫羥基、羥甲基化及Mitsunobu環(huán)化等步驟，路線中涉及使用多個(gè)保護(hù)基。反應(yīng)路線如下：

上述的合成XEN402的方法不僅路線長，收率低下，而且涉及到使用工業(yè)化操作較為危險(xiǎn)的格式試劑以及價(jià)格昂貴的手性相轉(zhuǎn)移催化劑。為此，開發(fā)合成一條新的合成XEN402的方法對該藥物的開發(fā)尤其重要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種制備氧雜螺環(huán)氧化吲哚酮類化合物XEN402的新方法，關(guān)鍵步驟為制備手性3-芳基-3-羥甲基-2-吲哚酮化合物式IV和式V的方法，旨在克服專利US2011008702、US20130143941以及US20130274483中使用金屬試劑、合成路線長、操作繁瑣等缺點(diǎn)，使實(shí)驗(yàn)方法安全可靠，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

式I的R¹代表H、甲基、乙基、芐基、叔丁氧羰基、乙?；?、芐氧羰基、二苯甲基以及 等基團(tuán)。

式I的R³代表H、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、鹵素等取代基。

式II的R²代表H、甲基、乙基、苯基、芐氧基、甲氧基、乙氧基、硝基、鹵素、三氟甲基、氰基、-OAc、-NHAc等基團(tuán)。

式III的n代表1或者2。

反應(yīng)1所使用的路易斯酸包括FeCl₃,ZnCl₂,Sc(OTf)₃，Cu(OTf)₂，F(xiàn)e(OTf)₂，TsOH，InCl₃等。

反應(yīng)1所使用的溶劑包括二氯甲烷、二氧六環(huán)、乙腈、四氫呋喃、乙醚等。

反應(yīng)2所使用的路易斯酸包括FeCl₃,ZnCl₂,Sc(OTf)₃，Cu(OTf)₂，F(xiàn)e(OTf)₂，TsOH，InCl₃等。

反應(yīng)2所使用的溶劑包括二氯甲烷、二氧六環(huán)、乙腈、四氫呋喃、乙醚等。

式IV的R¹代表H、甲基、乙基、芐基、叔丁氧羰基、乙?；?、芐氧羰基、二苯甲基以及 等基團(tuán)。

式IV的R²代表H、甲基、乙基、苯基、芐氧基、甲氧基、乙氧基、硝基、鹵素、三氟甲 基、氰基、-OAc、-NHAc等基團(tuán)。

式IV的R³代表H、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、鹵素等取代基。

式V的n代表1或者2。

式V的R¹代表H、甲基、乙基、芐基、叔丁氧羰基、乙?；?、芐氧羰基、二苯甲基以及 等保護(hù)基。

式V的R³代表H、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、鹵素等取代基。

反應(yīng)3所使用的有機(jī)膦試劑包括三苯基膦、三丁基膦等。

反應(yīng)3所使用的縮合劑包括偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD),二環(huán)己基碳二亞胺(DCC),苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)等。

式VI的n代表1或者2。

式VI的R¹代表H、甲基、乙基、苯基、芐基、叔丁氧羰基、乙?；?、芐氧羰基、二苯甲基以及等保護(hù)基。

式VI的R³代表H、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、鹵素等取代基。

反應(yīng)3所使用的堿包括三乙胺，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫等。

具體實(shí)施方式

以下典型實(shí)施例用來說明本發(fā)明，在本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員對本發(fā)明所做的簡單替換和改進(jìn)等均屬于本發(fā)明所保護(hù)的技術(shù)方案之內(nèi)。

實(shí)施例一

圓底燒瓶中，氮?dú)鈬?yán)格保護(hù)下依次加入化合物1(87mg,0.5mmol,1.0eq)、對甲氧基苯酚(75mg,0.6mmol,1.2eq)、FeCl₃(5mg,cat.)和二氯甲烷(10mL)。加入完畢后該化合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。停止反應(yīng)，減壓下脫除溶劑，殘余物柱層析純化得化合物3(139mg,93％)。

實(shí)施例二

圓底燒瓶中，氮?dú)鈬?yán)格保護(hù)下依次加入化合物1(130mg,0.74mmol,1.0eq)、對甲氧基苯酚(115mg,0.92mmol,1.3eq)、InCl₃(5mg,cat.)和乙腈(15mL)。加入完畢后該化合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。停止反應(yīng)，減壓下脫除溶劑，殘余物柱層析純化得化合物3(181mg,82％)。

實(shí)施例三

圓底燒瓶中，氮?dú)鈬?yán)格保護(hù)下依次加入化合物4(340mg,2.1mmol,1.0eq)、對甲氧基苯酚(340mg,2.7mmol,1.3eq)、ZnCl₂(10mg,cat.)和二氧六環(huán)(20mL)。加入完畢后該化合物室溫?cái)嚢?2小時(shí)。停止反應(yīng)，減壓下脫除溶劑，殘余物柱層析純化得化合物5(371mg,62％)。

實(shí)施例四

圓底燒瓶中，氮?dú)鈬?yán)格保護(hù)下依次加入化合物6(630mg,2.5mmol,1.0eq)、對溴苯酚(520mg,3.0mmol,1.2eq)、TsOH·H₂O(25mg,cat.)和THF(30mL)。加入完畢后該化合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。停止反應(yīng)，減壓下脫除溶劑，殘余物柱層析純化得化合物8(590mg,56％)。

實(shí)施例五

圓底燒瓶中，氮?dú)鈬?yán)格保護(hù)下依次加入化合物9(210mg,0.8mmol,1.0eq)、對氟苯酚10(135mg,1.2mmol,1.5eq)、Cu(OTf)₂(15mg,cat.)和Et₂O(15mL)。加入完畢后該化合物室溫?cái)嚢?5小時(shí)。停止反應(yīng)，減壓下脫除溶劑，殘余物柱層析純化得化合物11(125mg,42％)。

實(shí)施例六

圓底燒瓶中，氮?dú)鈬?yán)格保護(hù)下依次加入化合物4(1.2g,7.5mmol,1.0eq)、化合物12(1.24g,9.0mmol,1.5eq)、Sc(OTf)₂(110mg,cat.)和二氯甲烷(40mL)。加入完畢后該化合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。停止反應(yīng)，減壓下脫除溶劑，殘余物柱層析純化得化合物13(1.52g,68％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-D6):δ10.28(s,1H),9.21(s,1H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(s,1H),6.90(d,J＝7.2Hz,1H),6.82-6.76(m,2H),6.32(s,1H),5.90(s,2H),4.98(t,J＝5.0Hz,1H),4.07(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝4.7Hz,1H),3.81(dd,J₁＝10.1Hz,J₂＝5.5Hz,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO-D6):δ179.7,150.2,146.0,143.3,139.4,133.2,126.9,123.6,120.5,117.7,108.3,108.0,100.6,97.7,65.0,59.9。

實(shí)施例七

圓底燒瓶中，氮?dú)鈬?yán)格保護(hù)下依次加入化合物1(315mg,1.8mmol,1.0eq)、化合物14(335mg,2.2mmol,1.2eq)、BF₃·OEt₂(100μL,cat.,1M in Et₂O)和二氯甲烷(10mL)。加入完畢后該化合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。停止反應(yīng)，減壓下脫除溶劑，殘余物柱層析純化得化合物15(220mg,57％)。

實(shí)施例八

圓底燒瓶中，氮?dú)鈬?yán)格保護(hù)下依次加入化合物16(309mg,1.0mmol,1.0eq)、化合物12(165mg,1.2mmol,1.2eq)、FeCl₃(6mg,cat.,)和二氯甲烷(10mL)。加入完畢后該化合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。停止反應(yīng)，減壓下脫除溶劑，殘余物柱層析純化得化合物17(295mg,66％)。

實(shí)施例九

圓底燒瓶中，氮?dú)鈬?yán)格保護(hù)下依次加入化合物18(130mg,0.5mmol,1.0eq)、化合物2(75mg,0.6mmol,1.2eq)、FeCl₃(5mg,cat.,)和二氯甲烷(10mL)。加入完畢后該化合物室溫?cái)嚢?2小時(shí)。停止反應(yīng)，減壓下脫除溶劑，殘余物柱層析純化得化合物19(111mg,58％)。

實(shí)施例十

圓底燒瓶中，氮?dú)鈬?yán)格保護(hù)下依次加入化合物20(245mg,1.2mmol,1.0eq)、化合物21(305mg,1.8mmol,1.5eq)、FeCl₃(8mg,cat.,)和二氯甲烷(15mL)。加入完畢后該化合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)。停止反應(yīng)，減壓下脫除溶劑，殘余物柱層析純化得化合物22(325mg,72％)。

實(shí)施例十一

氮?dú)鈬?yán)格保護(hù)下，反應(yīng)瓶中加入化合物13(500mg,1.67mmol,1.0eq)和三苯基膦(570mg,2.18mmol,1.3eq),然后加入無水THF(10mL)。加入完畢后體系降溫至0℃，然后向體系中緩慢加入DIAD(440mg，2.18mmol,1.3eq)的無水THF(5mL)溶液。加入完畢后體系室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)用飽和NH₄Cl水溶液(25mL)淬滅，EtOAc(3×25mL)萃取。合并有機(jī)相，有機(jī)相使用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓除去有機(jī)溶劑，殘余物過柱純化得化合物23(410mg,82％)。 ¹H NMR(500MHz,DMSO-D6):δ10.65(s,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(t,J＝7.3Hz,1H),6.97(t,J＝7.5Hz,1H),6.92(d,J＝7.7Hz,1H),6.67(s,1H),6.26(s,1H),5.92(d,J＝4.1Hz,2H),4.76(d,J＝9.2Hz,1H),4.63(d,J＝9.2Hz,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO-D6):δ178.4,155.3,148.0,141.7,141.6,132.5,126.7,123.7,122.2,120.0,109.8,103.1,101.3,93.2,79.9,57.8。

實(shí)施例十二

反應(yīng)瓶中加入化合物23(300mg,1.1mmol,1.0eq)和碳酸銫(1.08g,3.0eq),加入丙酮(10mL)攪拌。體系中加入2-溴甲基-5-三氟甲基呋喃(305mg,1.32mmol,1.2eq)。加入完畢后體系加熱至60℃攪拌反應(yīng)24小時(shí)。體系自然冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮后殘余物柱層析純化得化合物24(345mg,73％)。