本發(fā)明屬有機(jī)合成和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種新化合物2‐(3‐芐基‐2‐(二

甲基氨基)苯基)乙酰胺及合成方法和用途。

背景技術(shù)：

奈帕芬胺是由美國(guó)Alcon公司研發(fā)，2005年8月FDA批準(zhǔn)用于治療與白內(nèi)障手術(shù)相關(guān)的疼痛和炎癥的一種新型眼用非甾體類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，具有滲透力強(qiáng)、靶向作用強(qiáng)，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。

新藥研究和開發(fā)過程中，藥物的質(zhì)量是衡量藥物品質(zhì)的一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)，藥物的質(zhì)量很大程度上取決于藥物的有效成分含量。藥物的有效成分的含量是反應(yīng)藥物純度的重要標(biāo)志，而藥物中存在的雜質(zhì)直接影響到藥物的療效并可能導(dǎo)致毒副作用的產(chǎn)生。藥物的雜質(zhì)式生產(chǎn)、儲(chǔ)運(yùn)過程中的引進(jìn)或產(chǎn)生藥物以外的其他化學(xué)物質(zhì)，雜質(zhì)的存在不僅影響藥物的純度，還會(huì)帶來非治療活性的毒副作用，必須加以控制。

為安全有效的使用藥物，藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥物有效成分的純度和雜質(zhì)的限度都有比較嚴(yán)格的規(guī)定，一般而言，超過0.1％的藥物雜質(zhì)應(yīng)通過選擇性方法來鑒定并定量。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是為了改進(jìn)現(xiàn)有技術(shù)的不同而提供了一種化合物2‐(3‐芐基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺，本發(fā)明的另一目的是提高上述化合物的合成方法，本發(fā)明還有一目的是提供上述化合物的用途。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：化合物2‐(3‐芐基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺，其特征在于其結(jié)構(gòu)式為：

其合成路線如下：

本發(fā)明還提供了合成上述的化合物2‐(3‐芐基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的方法，其具體步驟為：在反應(yīng)器中加入2‐氨基‐3‐苯甲酰基苯乙酰胺，加入有機(jī)溶劑至溶清為止，加入甲基化試劑，控溫回流反應(yīng)，反應(yīng)完后，過濾，濾液減壓濃縮得到2‐(3‐芐基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺。

優(yōu)選上述的甲基化試劑為碘甲烷、硫酸二甲酯或格式試劑。

優(yōu)選上述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醇、正丙醇、N,N‐二甲基甲酰胺或環(huán)己烷。

上述回流反應(yīng)的溫度一般為0℃～90℃。優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為2h～8h。

優(yōu)選上述的化合物2‐氨基‐3‐苯甲?；阴０放c甲基化試劑的摩爾比為1：(1～3)。

本發(fā)明還提供了上述的化合物2‐(3‐芐基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺在奈帕芬胺穩(wěn)定性質(zhì)量控制時(shí)作為雜質(zhì)對(duì)照品的應(yīng)用。

2‐(3‐芐基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺在奈帕芬胺穩(wěn)定性質(zhì)量控制時(shí)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為：

供試品溶液的配制：精密稱取供試品，加乙腈溶解并制成0.5mg/ml～1.5mg/ml的奈帕芬胺溶液，作為供試品溶液；

對(duì)照品溶液的配制：精密量取供試品溶液1ml～3ml，置100ml～300ml量瓶中；用乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為自身對(duì)照溶液；精密量取雜質(zhì)化合物，加乙腈溶解并制成5μg/ml～15μg/ml的溶液，作為雜質(zhì)對(duì)照品溶液；

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相為甲酸銨水溶液：乙腈，甲氨酸水溶液濃度為0.01mol/L～0.03mol/L，甲氨酸水溶液與乙腈的體積比為1：(0.5～0.9)，。流速為1.0ml/min～3ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)235nm～255nm；柱溫30℃～40℃；理論板數(shù)按奈帕芬胺峰計(jì)算不低于3000；取自身對(duì)照溶液10μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10％～20％；再精密量取供試品溶液與自身對(duì)照溶液，雜質(zhì)對(duì)照品溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。采用外標(biāo)法按峰面積計(jì)算，雜質(zhì)不得高于0.1％。采用自身對(duì)照法按峰面積計(jì)算，其他最大單雜不得高于0.1％，總雜不得高于1.0％。

本發(fā)明建立測(cè)定奈帕芬胺雜質(zhì)的方法，建立了在該方法下對(duì)奈帕芬胺雜質(zhì)進(jìn)行質(zhì)量控制的方法。方法簡(jiǎn)便，結(jié)果可靠。

發(fā)明人經(jīng)過大量的分析研究發(fā)現(xiàn)，奈帕芬胺原料在合成中會(huì)產(chǎn)生一種新的雜質(zhì)化合物，雖然目前尚未掌握其詳細(xì)的藥理或毒理數(shù)據(jù)，發(fā)明人通過對(duì)奈帕芬胺進(jìn)行大量的研究，獲取了該化合物。

有益效果：

本發(fā)明的新化合物為奈帕芬胺原料藥的質(zhì)量控制和穩(wěn)定性分析提供了方法，使奈帕芬胺的質(zhì)量得到有效控制，確保了藥物的安全性，為臨床使用提供了依據(jù)。且本發(fā)明的合成工藝穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)單，純度高，無特殊苛刻的反應(yīng)條件，是一種經(jīng)濟(jì)的制備2‐(3‐芐基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的方法。

附圖說明

圖1為2‐(3‐芐基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的液相圖；

圖2為2‐(3‐芐基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的氫譜圖。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：

2‐(3‐芐基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的制備

式a所示化合物5g(19.66mmol)，加入250ml反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷100ml，攪拌溶解，0℃下滴加4.19g(29.49mmol)碘甲烷，滴畢，加熱回流反應(yīng)3h。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，有機(jī)相減壓濃縮重結(jié)晶得到黃色固體3.1g，收率58.7％。純度98.2％。

2‐(3‐芐基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的液相圖如圖1所示，從圖上可以看出2‐(3‐芐基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的純度98.2％；本實(shí)施例所制備的2‐(3‐芐基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的氫譜圖如圖2所示。

實(shí)施例2：2‐(3‐芐基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的制備

式a所示化合物5g(19.66mmol)，加入250ml反應(yīng)瓶中，加入四氫呋喃100ml，攪拌溶解，于室溫下滴加3.22g(33.43mmol)硫酸二甲酯，滴畢，升溫至回流反應(yīng)6h，TLC反應(yīng)結(jié)束，抽濾，濾液減壓蒸餾得到4.9g固體，重結(jié)晶得到2.9g固體。收率為56.7％。所得化合物與實(shí)施例1一樣。

實(shí)施例3：2‐(3‐芐基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的制備

式a所示化合物5g(19.66mmol)，加入250ml反應(yīng)瓶中，加入乙酸乙酯100ml，攪拌溶解，于室溫下滴加3.79g(39.32mmol)硫酸二甲酯，滴畢，升溫至回流反應(yīng)2h，TLC反應(yīng)結(jié)束，抽濾，濾液減壓蒸餾得到4.9g固體，重結(jié)晶得到3.0g固體。收率為57.7％。所得化合物與實(shí)施例1一樣。

實(shí)施例4：2‐(3‐芐基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的制備

式a所示化合物5g(19.66mmol)，加入250ml反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷100ml，攪拌溶解，于室溫下滴加3.79g(39.32mmol)碘甲烷，滴畢，升溫至回流反應(yīng)4h，TLC反應(yīng)結(jié)束，抽濾，濾液減壓蒸餾得到4.9g固體，重結(jié)晶得到3.5g固體。收率為60.1％。所得化合物與實(shí)施例1一樣。

實(shí)施例5：2‐(3‐芐基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的制備

式a所示化合物5g(19.66mmol)，加入250ml反應(yīng)瓶中，加入正丙醇100ml，攪拌溶解，于室溫下滴加2.74g(23.59mmol)碘甲烷，滴畢，升溫至回流反應(yīng)2h，TLC反應(yīng)結(jié)束，抽濾，濾液減壓蒸餾得到4.9g固體，重結(jié)晶得到3.1g固體。收率為58.7％。所得化合物與實(shí)施例1一樣。

實(shí)施例6：2‐(3‐芐基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

供試品溶液的配制：精密稱取供試品，加乙腈溶解并制成每0.5mg/ml的奈帕芬胺溶液，作為供試品溶液。

對(duì)照品溶液的配制：精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為自身對(duì)照溶液。精密量取雜質(zhì)化合物，加乙腈溶解并制成每10μg/ml的雜質(zhì)溶液，作為雜質(zhì)對(duì)照品溶液。

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相為0.01mol/L甲酸銨水溶液：乙腈(65：35)，流速為2.5ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)240nm，柱溫30℃。理論板數(shù)按奈帕芬胺峰計(jì)算不低于3000。取自身對(duì)照溶液10μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10％～15％，再精密量取供試品溶液與自身對(duì)照溶液，雜質(zhì)對(duì)照品溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。采用外標(biāo)法按峰面積計(jì)算，雜質(zhì)不得高于0.1％。采用自身對(duì)照法按峰面積計(jì)算，其他最大單雜不得高于0.1％，總雜不得高于1.0％。

實(shí)施例7：2‐(3‐芐基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：

供試品溶液的配制：精密稱取供試品，加乙腈溶解并制成1mg/ml的奈帕芬胺溶液，作為供試品溶液。

對(duì)照品溶液的配制：精密量取供試品溶液1.5ml，置100ml量瓶中，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為自身對(duì)照溶液。精密量取雜質(zhì)化合物，加乙腈溶解并制成7μg/ml的溶液，作為雜質(zhì)對(duì)照品溶液。

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相為0.015mol/L甲酸銨水溶液：乙腈(65：45)，流速為1.5ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)245nm，柱溫35℃。理論板數(shù)按奈帕芬胺峰計(jì)算不低于3000。取自身對(duì)照溶液10μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10％～15％，再精密量取供試品溶液與自身對(duì)照溶液，雜質(zhì)對(duì)照品溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。采用外標(biāo)法按峰面積計(jì)算，雜質(zhì)不得高于0.1％。采用自身對(duì)照法按峰面積計(jì)算，其他最大單雜不得高于0.1％，總雜不得高于1.0％。