本發(fā)明涉及作為血漿激肽釋放酶抑制劑的酶抑制劑并且涉及包含這樣的抑制劑的藥物組合物以及這樣的抑制劑的用途。發(fā)明背景本發(fā)明的雜環(huán)衍生物是血漿激肽釋放酶的抑制劑并且具有大量治療應(yīng)用，尤其是治療與糖尿病視網(wǎng)膜病和糖尿病黃斑水腫相關(guān)的視網(wǎng)膜血管通透性(retinalvascularpermeability)。血漿激肽釋放酶一種可以從激肽原釋放激肽的胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶(參見(jiàn)k.d.bhoola等，″kallikrein-kinincascade(激肽釋放酶-激肽級(jí)聯(lián))″，encyclopediaofrespiratorymedicine(呼吸醫(yī)學(xué)百科全書(shū))，p483-493；j.w.bryant等，″humanplasmakallikrein-kininsystem：physiologicalandbiochemicalparameters(人血漿激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)：生理生化參數(shù))″cardiovascularandhaematologicalagentsinmedicinalchemistry(藥物化學(xué)中的心血管和血液病藥劑)，7，p234-250，2009；k.d.bhoola等，pharmacologicalrev.，1992，44，1；和d.j.campbell，″towardsunderstandingthekallikrein-kininsystem：insightsfromthemeasurementofkininpeptides(對(duì)激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的理解：來(lái)自激肽肽類測(cè)量的觀察結(jié)果)″，brazilianjournalofmedicalandbiologicalresearch2000，33，665-677)。雖然血漿激肽釋放酶在內(nèi)在凝血級(jí)聯(lián)中的作用不涉及緩激肽的釋放或酶裂解，但是它是該級(jí)聯(lián)的必需成員。血漿前激肽釋放酶由單一基因編碼并在肝臟中合成。其作為無(wú)活性的血漿前激肽釋放酶由肝細(xì)胞分泌，該血漿前激肽釋放酶作為與高分子量激肽原結(jié)合的異二聚體復(fù)合物在血漿中循環(huán)，其被活化而產(chǎn)生具有活性的血漿激肽釋放酶。激肽是通過(guò)g-蛋白偶聯(lián)受體起作用的炎癥的有效介體，并且激肽的拮抗劑(如緩激肽拮抗劑)之前已經(jīng)研究作為用于治療多種病癥的潛在治療劑(f.marceau和d.regoli，naturerev.，drugdiscovery(藥物發(fā)現(xiàn))，2004，3，845-852)。血漿激肽釋放酶被認(rèn)為在多種炎性病癥中起作用。血漿激肽釋放酶的主要抑制劑為絲氨酸蛋白酶抑制蛋白c1酯酶抑制劑(serpinc1esteraseinhibitor)。存在c1酯酶抑制劑遺傳缺陷的患者發(fā)生遺傳性血管性水腫(hae)，其導(dǎo)致臉、手、咽喉、胃腸道和生殖器的間歇性腫脹。急性發(fā)病期間所形成的水泡含有高水平的血漿激肽釋放酶，其裂解高分子量激肽原釋放緩激肽，導(dǎo)致血管通透性增加。利用大蛋白血漿激肽釋放酶抑制劑的治療已顯示通過(guò)阻止引起血管通透性增加的緩激肽的釋放而有效治療hae(a.lehmann″e(cuò)callantide(dx-88)，aplasmakallikreininhibitorforthetreatmentofhereditaryangioedemaandthepreventionofbloodlossinon-pumpcardiothoracicsurgery(用于治療遺傳性血管水腫和防止泵上胸心外科手術(shù)中失血的血漿激肽釋放酶抑制劑)″e(cuò)xpertopin.biol.ther.8，p1187-99)。血漿激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)在患有晚期糖尿病黃斑水腫的患者中異常地豐富。最近已公開(kāi)，血漿激肽釋放酶有助于糖尿病大鼠的視網(wǎng)膜血管功能障礙(a.clermont等″plasmakallikreinmediatesretinalvasculardysfunctionandinducesretinalthickeningindiabeticrats(血漿激肽釋放酶介導(dǎo)視網(wǎng)膜血管功能障礙并減少糖尿病大鼠的視網(wǎng)膜增厚)″diabetes(糖尿病)，2011，60，p1590-98)。此外，施用血漿激肽釋放酶抑制劑asp-440減輕糖尿病大鼠的視網(wǎng)膜血管通透性和視網(wǎng)膜血液流動(dòng)異常。因此，血漿激肽釋放酶抑制劑應(yīng)該具有作為減輕與糖尿病視網(wǎng)膜病和糖尿病黃斑水腫相關(guān)的視網(wǎng)膜血管通透性的治療劑的效用。糖尿病的其他并發(fā)癥如腦出血、腎病、心肌病和神經(jīng)病(其都與血漿激肽釋放酶相關(guān))也可以被認(rèn)為是血漿激肽釋放酶抑制劑的靶標(biāo)。合成的和小分子血漿激肽釋放酶抑制劑之前已被描述，例如由以下描述：garrett等(″peptidealdehyde....″j.peptideres.52，p62-71(1998))，t.griesbacher等(″involvementoftissuekallikreinbutnotplasmakallikreininthedevelopmentofsymptomsmediatedbyendogenouskininsinacutepancreatitusinrats(由大鼠急性胰腺炎中的內(nèi)源性激肽介導(dǎo)的癥狀的發(fā)展中涉及組織激肽釋放酶而不是血漿激肽釋放酶)″britishjournalofpharmacology137，p692-700(2002))，evans(″selectivedipeptideinhibitorsofkallikrein(激肽釋放酶的選擇性二肽抑制劑)″wo03/076458)，szelke等(″kininogenaseinhibitors(激肽原酶抑制劑)″wo92/04371)，d.m.evans等(immunolpharmacology，32，p115-116(1996))，szelke等(″kininogeninhibitors(激肽原抑制劑)″wo95/07921)，antonsson等(″newpeptidesderivatives(新型肽衍生物)″wo94/29335)，j.corte等(”sixmemberedheterocyclesusefulasserineproteaseinhibitors(可用作絲氨酸蛋白酶抑制劑的六元雜環(huán))”wo2005/123680)，j.stürzbecher等(brazilianj.med.biol.res27，p1929-34(1994))，kettner等(us5,187,157)，n.teno等(chem.pharm.bull.41，p1079-1090(1993))，w.b.young等(″smallmoleculeinhibitorsofplasmakallikrein(血漿激肽釋放酶的小分子抑制劑)″bioorg.med.chem.letts.16，p2034-2036(2006))，okada等(″developmentofpotentandselectiveplasminandplasmakallikreininhibitorsandstudiesonthestructure-activityrelationship(有效且選擇性的纖溶酶和血漿激肽釋放酶抑制劑的開(kāi)發(fā)以及構(gòu)效關(guān)系的研究)″chem.pharm.bull.48，p1964-72(2000))，steinmetzer等(″trypsin-likeserineproteaseinhibitorsandtheirpreparationanduse(胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶抑制劑及其制備和用途)″wo08/049595)，zhang等(″discoveryofhighlypotentsmallmoleculekallikreininhibitors(高度有效的小分子激肽釋放酶抑制劑的發(fā)現(xiàn))″medicinalchemistry2，p545-553(2006))，sinha等(″inhibitorsofplasmakallikrein(血漿激肽釋放酶抑制劑)″wo08/016883)，shigenaga等(“plasmakallikreininhibitors(血漿激肽釋放酶抑制劑)”wo2011/118672)，以及kolte等(“biochemicalcharacterizationofanovelhigh-affinityandspecifickallikreininhibitor(新型高親和性和特異性激肽釋放酶抑制劑的生化表征)”，britishjournalofpharmacology(2011)，162(7)，1639-1649)描述。而且，steinmetzer等(“serineproteaseinhibitors(絲氨酸蛋白酶抑制劑)”wo2012/004678)描述了作為人類纖溶酶和血漿激肽釋放酶的抑制劑的環(huán)狀肽類似物。至今，沒(méi)有小分子的合成血漿激肽釋放酶抑制劑已被批準(zhǔn)用于醫(yī)學(xué)用途。已知技術(shù)中描述的分子具有限制，如在相關(guān)酶如klk1、凝血酶和其他絲氨酸蛋白酶方面的較差選擇性，以及較差的口服利用性。大蛋白血漿激肽釋放酶抑制劑存在過(guò)敏性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，如對(duì)艾卡侖肽(ecallantide)所報(bào)道的。因此，對(duì)于選擇性抑制血漿激肽釋放酶、不誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)以及口服可利用的化合物仍存在需求。此外，已知技術(shù)中的絕大部分分子具有高度極性和可離子化胍或脒官能度的特征。眾所周知，這樣的官能度可能局限于腸通透性，且因此局限于口服可利用性。例如，tamiej.chilcote和sukantosinha(“asp-634：anoraldrugcandidatefordiabeticmacularedema(asp-634：用于糖尿病黃斑水腫的口服藥物候選)”，arvo2012年5月6日-2012年5月9日，fortlauderdale，florida，presentation2240)已經(jīng)報(bào)道了asp-440(一種芐脒)具有差的口服利用度。進(jìn)一步報(bào)道的是，通過(guò)生成前藥如asp-634可以改善吸收。然而，已知的是，前藥可能具有若干缺點(diǎn)，例如，差的化學(xué)穩(wěn)定性和潛在的來(lái)自惰性載體或未預(yù)期的代謝物的毒性。在另一篇報(bào)道中，吲哚酰胺，作為可能克服與具有差的或不足的adme-tox和理化性質(zhì)的藥物相關(guān)的問(wèn)題的化合物被要求保護(hù)，但是沒(méi)有給出或要求保護(hù)對(duì)血漿激肽釋放酶的抑制(griffioen等，“indoleamidederivativesandrelatedcompoundsforuseinthetreatmentofneurodegenerativediseases(用于治療神經(jīng)變性疾病的吲哚酰胺衍生物及相關(guān)化合物)”，wo2010，142801)。biocrystpharmaceuticalsinc.已經(jīng)報(bào)道了可口服利用的血漿激肽釋放酶抑制劑bcx4161的發(fā)現(xiàn)(“bcx4161，anoralkallikreininhibitor：safetyandpharmacokineticresultsofaphase1studyinhealthyvolunteers(bcx4161，一種口服激肽釋放酶抑制劑：在健康自愿者中的1期研究的安全性和藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果)”，journalofallergyandclinicalimmunology，volume133，issue2，supplement，february2014，pageab39以及“asimple，sensitiveandselectivefluorogenicassaytomonitorplasmakallikreininhibitoryactivityofbcx4161inactivatedplasma(一種用于監(jiān)測(cè)bcx4161在活化血漿中的血漿激肽酶抑制活性的簡(jiǎn)單、靈敏和選擇性熒光分析法)”，journalofallergyandclinicalimmunology，volume133，issue2，supplementfebruary2014，pageab40)。然而，人劑量相對(duì)較大，目前以每天三次400mg的劑量在構(gòu)思驗(yàn)證研究中被測(cè)試。關(guān)于不以胍或脒功能性為特征的血漿激肽釋放酶抑制劑僅有很少的報(bào)道。一個(gè)實(shí)例是brandl等(“n-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamidesasinhibitorsofplasmakallikrein(作為血漿激肽酶抑制劑的n-((6-氨基-吡啶-3-基)甲基)-雜芳基-甲酰胺)”wo2012/017020)，其描述了以氨基-吡啶官能度為特征的化合物。在大鼠模型中以30mg/kg和100mg/kg的較高劑量驗(yàn)證了口服效力，但是未報(bào)道藥物動(dòng)力學(xué)特征。因此，還不知道這樣的化合物是否將為臨床進(jìn)展提供足夠的口服利用度或效力。其他實(shí)例有brandl等(“aminopyridinederivativesasplasmakallikreininhibitors(作為血漿激肽酶抑制劑的氨基吡啶衍生物)”wo2013/111107)和flohr等(“5-memberedheteroarylcarboxamidederivativesasplasmakallikreininhibitors(作為血漿激肽酶抑制劑的5元雜芳基甲酰胺衍生物)”wo2013/111108)。然而，這些文獻(xiàn)中沒(méi)有一個(gè)報(bào)道了任何體內(nèi)數(shù)據(jù)，并因此還不知道這樣的化合物是否將為臨床進(jìn)展提供足夠的口服利用度或效力。另一個(gè)實(shí)例是allen等“benzylaminederivatives(芐胺衍生物)”wo2014/108679。因此，需要開(kāi)發(fā)新的血漿激肽釋放酶抑制劑，其可用于治療多種病癥，特別是用于降低與糖尿病視網(wǎng)膜病和糖尿病黃斑水腫相關(guān)的視網(wǎng)膜血管通透性。優(yōu)選的化合物將具有良好的藥物動(dòng)力學(xué)特征并且尤其適用作用于口服遞送的藥物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及作為血漿激肽釋放酶抑制劑的一系列雜環(huán)衍生物。這些化合物顯示對(duì)血漿激肽釋放酶的良好選擇性并且潛在地可用于治療受損視敏度(impairedvisualacuity)，糖尿病視網(wǎng)膜病(diabeticretinopathy)，黃斑水腫(macularedema)，遺傳性血管性水腫(hereditaryangioedema)，糖尿病(diabetes)，胰腺炎(pancreatitis)，腦出血(cerebralhaemorrhage)，腎病(nephropathy)，心肌病(cardiomyopathy)，神經(jīng)病(neuropathy)，炎性腸病(inflammatoryboweldisease)，關(guān)節(jié)炎(arthritis)，炎癥(inflammation)，感染性休克(septicshock)，低血壓(hypotension)，癌癥，成人呼吸窘迫綜合征(adultrespiratorydistresssyndrome)，彌漫性血管內(nèi)凝血(disseminatedintravascularcoagulation)，心肺旁路手術(shù)(cardiopulmonarybypasssurgery)和外科手術(shù)后出血(bleedingfrompostoperativesurgery)。本發(fā)明還涉及所述抑制劑的藥物組合物、所述組合物作為治療劑的用途以及使用這些組合物進(jìn)行治療的方法。在第一方面，本發(fā)明提供式i的化合物其中b是被1至4個(gè)選自以下各項(xiàng)中的取代基取代的苯基：烷基b，烷氧基，oh，鹵代(鹵素，halo)，cn，雜芳基，coor8，nhcor8，conr8r9，ocf3和cf3；或者b選自苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并嗎啉基和含有一個(gè)或兩個(gè)選自n、o和s的雜原子的5或6元雜環(huán)；其中所述5或6元雜環(huán)可以是芳族或非芳族的；并且其中所述苯并噻吩基、所述苯并呋喃基、所述苯并嗎啉基或所述5或6元雜環(huán)被1至3個(gè)選自以下各項(xiàng)中的取代基取代：烷基b，烷氧基，oh，氧代(氧代基，oxo)，鹵代，cn，雜芳基，coor8，nhcor8，conr8r9，ocf3和cf3；w是c并且x、y和z獨(dú)立地選自c、n、o和s，使得含有w、x、y和z的環(huán)是五元芳族雜環(huán)；r5和r6獨(dú)立地是不存在的或獨(dú)立地選自h，烷基，環(huán)烷基，烷氧基，鹵代，oh，芳基，雜芳基，n-連接的吡咯烷基，n-連接的哌啶基，n-連接的嗎啉基，n-連接的哌嗪基，-nr8r9，cn，coor8，conr8r9，-nr8cor9和cf3；其中r5和r6中的至少一個(gè)是存在的并且不是h；r7是h；a選自芳基和雜芳基；其中芳基被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)中的取代基取代：烷基，烷氧基，亞甲基二氧基(methylenedioxy)，亞乙基二氧基，oh，鹵代，cn，雜芳基，-(ch2)0-3-o-雜芳基，芳基b，-o-芳基b，-(ch2)1-3-芳基b，-(ch2)1-3-雜芳基，-coor10，-conr10r11，-(ch2)0-3-nr10r11，ocf3和cf3；并且雜芳基被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)中的取代基取代：烷基，烷氧基，oh，ocf3，鹵代，cn，芳基，-(ch2)1-3-芳基，-(ch2)0-3-nr10r11，雜芳基b，-coor10，-conr10r11和cf3；r8和r9獨(dú)立地選自h和烷基；烷基是具有多至10個(gè)碳原子(c1-c10)的直鏈飽和烴(基團(tuán))或3至10個(gè)碳原子(c3-c10)的支鏈飽和烴(基團(tuán))；烷基可以任選地被1或2個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)中的取代基取代：(c1-c6)烷氧基，oh，cn，cf3，coor10，conr10r11，氟和nr10r11；烷基b是具有多至6個(gè)碳原子的直鏈飽和烴(基團(tuán))或3至6個(gè)碳原子(c3-6)的支鏈飽和烴(基團(tuán))；烷基b可以任選地被1或2個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)中的取代基取代：(c1-c6)烷氧基，oh，cn，cf3，coor10，conr10r11和氟；環(huán)烷基是3至6個(gè)碳原子的單環(huán)飽和烴(基團(tuán))；烷氧基是1至6個(gè)碳原子(c1-c6)的直鏈o-連接的烴(基團(tuán))或3至6個(gè)碳原子(c3-c6)的支鏈o-連接的烴(基團(tuán))；烷氧基可以任選地被1或2個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)中的取代基取代：oh，cn，cf3，coor10，conr10r11，氟和nr10r11；芳基是苯基、聯(lián)苯基或萘基；芳基可以任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)中的取代基取代：烷基，烷氧基，亞甲基二氧基，亞乙基二氧基，oh，鹵代，cn，雜芳基，-(ch2)0-3-o-雜芳基，芳基b，-o-芳基b，-(ch2)1-3-芳基b，-(ch2)1-3-雜芳基，-coor10，-conr10r11，-(ch2)0-3-nr10r11，ocf3和cf3；芳基b是苯基、聯(lián)苯基或萘基，其可以任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)中的取代基取代：烷基，烷氧基，oh，鹵代，cn，-coor10，-conr10r11，cf3和nr10r11；雜芳基是5、6、9或10元單環(huán)或二環(huán)芳環(huán)，所述芳環(huán)在可能的情況下含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自n、nr8、s和o的環(huán)成員；雜芳基可以任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)中的取代基取代：烷基，烷氧基，oh，ocf3，鹵代，cn，芳基，-(ch2)1-3-芳基，-(ch2)0-3-nr10r11，雜芳基b，-coor10，-conr10r11和cf3；雜芳基b是5、6、9或10元單環(huán)或二環(huán)芳環(huán)，所述芳環(huán)在可能的情況下含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自n、nr8、s和o的環(huán)成員；其中雜芳基b可以任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)中的取代基取代：烷基，烷氧基，oh，鹵代，cn，芳基，-(ch2)1-3-芳基，-coor10，-conr10r11，cf3和nr10r11；r10和r11獨(dú)立地選自h、烷基、芳基b和雜芳基b，或者r10和r11與它們所連接的氮原子一起形成含碳的4、5、6或7元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地含有另外的選自n、s和o的雜原子，其可以是飽和的或是具有1或2個(gè)雙鍵的不飽和的并且其可以任選地被選自以下各項(xiàng)中的取代基單取代或二取代：氧代，烷基，烷氧基，oh，鹵代和cf3；及其互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、立體異構(gòu)體(包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其外消旋及非外消旋混合物)、藥用鹽和溶劑化物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供如本文中所定義的式(i)的化合物的前藥，或其藥用鹽。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供如本文中所定義的式(i)的化合物的n-氧化物，或其前藥或藥用鹽。將理解的是，本發(fā)明的某些化合物可以以溶劑化形式(例如水合形式)以及非溶劑化形式存在。要理解的是，本發(fā)明涵蓋所有這樣的溶劑化形式。在另外的一個(gè)方面，還提供式(i)的化合物，其中：b選自苯基、噻吩基、苯并噻吩基和吡啶基，它們各自被1至3個(gè)選自以下各項(xiàng)中的取代基取代：烷基b，烷氧基，鹵代，cn，coor8，conr8r9，ocf3和cf3；其中烷基b，烷氧基，r8和r9是如以上所定義的；w是c并且x、y和z獨(dú)立地選自c和n，使得含有w、x、y和z的環(huán)是五元芳族雜環(huán)；r5和r6獨(dú)立地是不存在的或獨(dú)立地選自h、ch2och3、環(huán)烷基、-nr8r9、-nr8cor9和cf3；其中r5和r6中的至少一個(gè)是存在的并且不是h；r7是h；a選自：其中烷基、環(huán)烷基、烷氧基、r8和r9是如以上所定義的；及其互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、立體異構(gòu)體(包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其外消旋及非外消旋混合物)、藥用鹽和溶劑化物。在另外的一個(gè)方面，還提供式(i)的化合物，其中：b選自苯基和吡啶基，它們各自被1至3個(gè)選自以下各項(xiàng)中的取代基取代：甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，cf3，cn和f；w是c，x是n并且y和z選自c和n；r7是h并且r5和r6獨(dú)立地是不存在的或獨(dú)立地選自h、ch2och3、環(huán)丙基、nh2和cf3；其中r5和r6中的至少一個(gè)是存在非并且不是h；a選自：及其互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、立體異構(gòu)體(包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其外消旋及非外消旋混合物)、藥用鹽和溶劑化物。以上描述的本發(fā)明的這些方面也可以包括以下特征：·b是被1至4個(gè)選自以下各項(xiàng)中的取代基取代的苯基：烷基b，烷氧基，oh，鹵代，cn，雜芳基，coor8，nhcor8，conr8r9，ocf3和cf3；或者b選自苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并嗎啉基和含有一個(gè)或兩個(gè)選自n、o和s的雜原子的5或6元雜環(huán)；其中所述5或6元雜環(huán)可以是芳族或非芳族的；并且其中所述苯并噻吩基、所述苯并呋喃基、所述苯并嗎啉基或所述5或6元雜環(huán)被1至3個(gè)選自以下各項(xiàng)中的取代基取代：烷基b，烷氧基，oh，氧代，鹵代，cn，雜芳基，coor8，nhcor8，conr8r9，ocf3和cf3；·b是被1至4個(gè)選自以下各項(xiàng)中的取代基取代的苯基：烷基b，烷氧基，oh，鹵代，cn，雜芳基，coor8，nhcor8，conr8r9，ocf3和cf3；或者b選自苯并噻吩基、苯并呋喃基和含有一個(gè)或兩個(gè)選自n、o和s的雜原子的5或6元雜環(huán)；其中所述5或6元雜環(huán)可以是芳族或非芳族的；并且其中所述苯并噻吩基、所述苯并呋喃基或所述5或6元雜環(huán)被1至3選自以下各項(xiàng)中的取代基取代：烷基b，烷氧基，oh，氧代，鹵代，cn，雜芳基，coor8，nhcor8，conr8r9，ocf3和cf3；其中烷基b、烷氧基、r8和r9是如以上所定義的。·b選自苯基、吡啶基、嘧啶酮、嘧啶、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、唑基、噻吩基、苯并噻吩基和呋喃基，在可能的情況下它們各自被1至3個(gè)選自以下各項(xiàng)中的取代基取代：烷基b，烷氧基，oh，氧代，鹵代，cn，coor8，conr8r9，ocf3和cf3；其中烷基b、烷氧基、r8和r9是如以上所定義的?！選自苯基、吡啶基、嘧啶酮、噻唑基、吡唑基、異唑基、噻吩基、苯并噻吩基和呋喃基，在可能的情況下它們各自被1至3個(gè)選自以下各項(xiàng)中的取代基取代：烷基b，烷氧基，oh，氧代，鹵代，cn，coor8，conr8r9，ocf3和cf3；其中烷基b、烷氧基、r8和r9是如以上所定義的?！選自苯基、噻吩基、苯并噻吩基和吡啶基，它們各自被1至3個(gè)選自以下各項(xiàng)中的取代基取代：烷基b，烷氧基，鹵代，cn，coor8，conr8r9，ocf3和cf3；其中烷基b、烷氧基、r8和r9是如以上所定義的?！選自苯基和吡啶基，它們各自被1至3個(gè)選自以下各項(xiàng)中的取代基取代：烷基b，烷氧基，cn，cf3和鹵代；其中烷基b和烷氧基是如以上所定義的?！選自苯基和吡啶基，它們各自被1至3個(gè)選自以下各項(xiàng)中的取代基取代：烷基b，烷氧基，cf3和鹵代；其中烷基b和烷氧基是如以上所定義的?！選自苯基和吡啶基，它們各自被1至3個(gè)選自以下各項(xiàng)中的取代基取代：甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，cf3，cn和f。·b選自苯基和吡啶基，它們各自被1至3個(gè)選自以下各項(xiàng)中的取代基取代：甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，cf3，cl，chf2和f?！選自被1至3個(gè)選自以下各項(xiàng)中的取代基取代的苯基：甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，cn，cf3，cl，chf2和f?！選自被1至3個(gè)選自以下各項(xiàng)中的取代基取代的苯基：甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，cf3，cl，chf2和f?！是c并且x、y和z獨(dú)立地選自c和n，使得含有w、x、y和z的環(huán)是五元芳族雜環(huán)?！是c并且x、y和z獨(dú)立地選自c和n，使得含有w、x、y和z的環(huán)選自吡咯、吡唑、咪唑和1，2，3-三唑。·w是c并且x、y和z獨(dú)立地選自c和n，使得含有w、x、y和z的環(huán)選自吡唑和咪唑。·w是c?！是n?！是c，x是n并且y和z選自c和n。·w是c，x是n，y是n并且z是c?！是c，x是n，y是c并且z是n?！5和r6獨(dú)立地是不存在的或獨(dú)立地選自h、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、鹵代、oh、芳基、雜芳基、n-連接的吡咯烷基、n-連接的哌啶基、n-連接的嗎啉基、n-連接的哌嗪基、-nr8r9、cn、coor8、conr8r9、-nr8cor9和cf3；其中r5和r6中的至少一個(gè)是存在的并且不是h；其中烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、r8和r9是如以上所定義的?！5和r6獨(dú)立地是不存在的或獨(dú)立地選自h、烷基、環(huán)烷基、-nr8r9、cn、-nr8cor9和cf3；其中r5和r6中的至少一個(gè)是存在的并且不是h；其中烷基、環(huán)烷基、r8和r9是如以上所定義的?！5和r6獨(dú)立地是不存在的或獨(dú)立地選自h、ch2och3、環(huán)烷基、cn、-nr8r9、-nr8cor9和cf3；其中r5和r6中的至少一個(gè)是存在的并且不是h；其中環(huán)烷基、r8和r9是如以上所定義的?！5和r6獨(dú)立地是不存在的或獨(dú)立地選自h、環(huán)烷基、cn、-nr8r9、-nr8cor9和cf3；其中r5和r6中的至少一個(gè)是存在的并且不是h；其中環(huán)烷基、r8和r9是如以上所定義的?！5和r6獨(dú)立地是不存在的或獨(dú)立地選自h、ch2och3、環(huán)烷基、cn、nr8r9和cf3；其中r8和r9是h并且環(huán)烷基是如以上所定義的；并且其中r5和r6中的至少一個(gè)是存在的并且不是h?！7是h?！7是h并且r5和r6獨(dú)立地是不存在的或獨(dú)立地選自h、ch2och3、環(huán)丙基、cn、nh2和cf3；其中r5和r6中的至少一個(gè)是存在的并且不是h?！7是h并且r5和r6獨(dú)立地是不存在的或獨(dú)立地選自h、ch2och3、環(huán)丙基、nh2、cn和cf3；其中r5和r6中的至少一個(gè)是存在的并且不是h?！7是h并且r5和r6獨(dú)立地是不存在的或獨(dú)立地選自h、ch2och3，環(huán)丙基、nh2和cf3；其中r5和r6中的至少一個(gè)是存在的并且不是h?！7是h，r6是不存在的并且r5選自ch2och3、環(huán)丙基、nh2和cf3?！7是h，r6是不存在的并且r5是ch2och3。·w是c，x是n，y和z選自c和n，r7是h并且r5和r6獨(dú)立地是不存在的或獨(dú)立地選自h、ch2och3、環(huán)烷基、nr8r9和cf3；其中r8和r9是h并且環(huán)烷基是如以上所定義的。·w是c，x是n，y是n，z是c，r7是h，r6是不存在的并且r5選自ch2och3、環(huán)丙基、nh2和cf3。·a選自芳基和雜芳基，它們各自如上所述地被取代?！是苯基、吡啶基、噻吩基或喹啉基，它們各自被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)中的取代基取代：烷基，烷氧基，鹵代，cn，芳基b，-(ch2)1-3-芳基b，-(ch2)1-3-雜芳基，-(ch2)0-3-nr10r11和cf3；其中烷基、烷氧基、雜芳基、芳基b、r10和r11是如以上所定義的。·a是苯基或吡啶基，它們各自被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)中的取代基取代：烷基，烷氧基，鹵代，-(ch2)1-3-芳基b，-(ch2)1-3-雜芳基，cf3和-(ch2)0-3-nr10r11；其中烷基、烷氧基、雜芳基、芳基b、r10和r11是如以上所定義的。·a是被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)中的取代基取代的吡啶基：烷基，鹵代，雜芳基b，cf3和-nr10r11；其中烷基、雜芳基b、r10和r11是如以上所定義的?！是被雜芳基b或-nr10r11取代并且任選地被1或2個(gè)另外的取代基取代的吡啶基，所述1或2個(gè)另外的取代基獨(dú)立地選自烷基，鹵代和cf3；其中烷基、雜芳基b、r10和r11是如以上所定義的。·a是被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)中的取代基取代的苯基：烷基，鹵代，-(ch2)1-3-雜芳基，cf3和-(ch2)1-3-nr10r11；其中烷基、雜芳基、r10和r11是如以上所定義的?！是被-(ch2)1-3-雜芳基或-(ch2)1-3-nr10r11取代并且任選地被1或2個(gè)另外的獨(dú)立地選自烷基、鹵代和cf3的取代基取代的苯基；其中烷基、雜芳基、r10和r11是如以上所定義的?！選自：·a選自：·a選自：·a選自：·a是：·a是：·r8和r9獨(dú)立地選自h和烷基；其中烷基是以上所定義的。·r8和r9獨(dú)立地選自h和甲基、乙基、正丙基和異丙基?！8和r9獨(dú)立地選自h和甲基?！10和r11獨(dú)立地選自h、烷基、芳基b和雜芳基b或者r10和r11與它們所連接的氮原子一起形成含碳的4、5、6或7元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地含有另外的選自n、s和o的雜原子，其可以是飽和的或是具有1或2個(gè)雙鍵的不飽和的并且其可以任選地被選自以下各項(xiàng)中的取代基單取代或二取代：氧代，烷基，烷氧基，oh，鹵代和cf3；其中烷基、烷氧基、芳基b和雜芳基b是如以上所定義的?！10和r11獨(dú)立地選自h和烷基或者r10和r11與它們所連接的氮原子一起形成含碳的5或6元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地含有另外的n原子，其可以是飽和的或是具有1或2個(gè)雙鍵的不飽和的并且其可以任選地被選自以下各項(xiàng)中的取代基單取代或二取代：氧代，烷基，烷氧基，oh，cl，f和cf3；其中烷基和烷氧基是如以上所定義的?！10和r11獨(dú)立地選自h和烷基或者r10和r11與它們所連接的氮原子一起形成5或6元含碳雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地含有另外的n原子，其可以是飽和的或是具有1或2個(gè)雙鍵的不飽和的，并且任選地被選自以下各項(xiàng)中的取代基單取代或二取代：氧代，甲基，cl和f；其中烷基是如以上所定義的?！10和r11與它們所連接的氮原子一起形成5或6元含碳雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地含有另外的n原子，其可以是飽和的或是具有1或2個(gè)雙鍵的不飽和的，并且任選地被選自以下各項(xiàng)中的取代基單取代或二取代：氧代，甲基，cl和f.·r10和r11與它們所連接的氮原子一起形成6元含碳雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地含有另外的n原子，其可以是飽和的或是具有1或2個(gè)雙鍵的不飽和的，并且任選地可以被氧代取代。·r10和r11與它們所連接的氮原子一起形成含碳的5或6元飽和雜環(huán)?！10和r11獨(dú)立地選自h和烷基b；其中烷基b是如以上所定義的。本發(fā)明還包括但不限于以下列出的化合物：n-(3，5-二甲氧基芐基)-3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基)芐基)-1h-吡唑-4-甲酰胺；3-氨基-1-[4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基甲基)-芐基]-1h-吡唑-4-甲酸2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺；1-(7-氯-喹啉-3-基甲基)-3-甲氧基甲基-1h-吡唑-4-甲酸2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺；n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(3-乙氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-n-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(4-甲基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-5-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2，6-二氟苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(4-氯-2，6-二氟苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(3-氯-2，6-二氟苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(5-氯-2-氟苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2，4-二甲基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)-n-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；n-[(3-氟-2-甲基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-4-甲基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-n-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}吡唑-4-甲酰胺；3-(甲氧基甲基)-n-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(4-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(4-乙酰胺基吡啶-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[4-氟-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-n-{[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}吡唑-4-甲酰胺；3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-n-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}吡唑-4-甲酰胺；n-[(4-氟吡啶-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-(甲氧基甲基)-n-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-(甲氧基甲基)-n-[(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(3-氯-5-甲基噻吩-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡唑-4-甲酰胺；n-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氨基甲酰基苯基)甲基]-3-環(huán)丙基-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(3-氨基甲酰基苯基)甲基]-3-環(huán)丙基-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(4-氨基甲?；交?甲基]-3-環(huán)丙基-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-環(huán)丙基-n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3，6-二甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲基氨基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-(乙基氨基)-n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(異丙基氨基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-氨基-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-n-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酰胺；3-(二甲基氨基)-n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-氨基-n-[(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲基氨基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-n-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-5-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-4-甲基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(3-氯-5-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-(二氟甲基)-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-氨基-n-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-乙酰胺基-n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(n-甲基乙酰胺基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(3-氯-2，6-二氟苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3-甲氧基-4-甲基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氰基-5-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(5-氯-2-氰基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(6-氰基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[3-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[5-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-(二氟甲基)-6-氟苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-(二氟甲基)-5-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[6-(二氟甲基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-(二氟甲基)-6-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氯-5-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氨基甲酰基-6-氟苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氨基甲?；?5-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；2-({[3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-基]甲酰胺基}甲基)苯甲酸n-{[2-氟-6-(1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-氟-5-(1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[3-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[3-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-(二氟甲基)-6-氟-4-甲基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2，5-二氟苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(3-氟-5-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2，5-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-6-甲基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(5-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-氟-3-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[4-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-氰基-n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3-羥基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-氨基-n-[(2-氟-3-羥基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；2-({[3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-基]甲酰胺基}甲基)苯甲酸甲酯n-[(3-乙基-2-氟苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-(甲氧基甲基)-n-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡嗪-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-氟-2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(4-甲基-2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；1-({4-[(5-氟-2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(5-氟-2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-乙氧基-2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(5-甲氧基-4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-{[5-(2-氧代吡啶-1-基)噻吩-3-基]甲基}吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({5-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-氨基-n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-甲氧基甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-芐基]-1h-吡唑-4-甲酸6-氰基-2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺；3-甲氧基甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基甲基)-1h-吡唑-4-甲酸6-氰基-2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺；1-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基甲基)-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酸6-氰基-2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺；n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氟-6-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；1-({4-[(2-氯-6-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({2-[(甲基氨基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]甲基}吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(2，2，2-三氟乙基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)咪唑-4-甲酰胺；2-氨基-n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)咪唑-4-甲酰胺；2-環(huán)丙基-n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)咪唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-2-(三氟甲基)咪唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-2-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)咪唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]甲基}-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-氨基-n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡唑-4-甲酰胺；3-甲氧基甲基-1-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-1h-吡唑-4-甲酸6-氰基-2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺；1-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酸6-氰基-2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺；3-氨基-n-[(7-氯-4-甲基-2，3-二氫-1，4-苯并嗪-2-基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-氨基-n-[(7-氯-3，4-二氫-2h-1，4-苯并嗪-2-基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺及其藥用鹽和溶劑化物。本發(fā)明還包括但不限于以下列出的化合物：3-氨基-1-[4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基甲基)-芐基]-1h-吡唑-4-甲酸2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺；n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-5-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(4-氯-2，6-二氟苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-4-甲基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-環(huán)丙基-n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3，6-二甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-(二甲基氨基)-n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-5-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-4-甲基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-(二氟甲基)-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-氨基-n-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-乙酰胺基-n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(3-氯-2，6-二氟苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(5-氯-2-氰基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(6-氰基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[5-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-(二氟甲基)-6-氟苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-(二氟甲基)-5-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-(二氟甲基)-6-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氨基甲?；?6-氟苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氨基甲?；?5-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[3-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2，5-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-6-甲基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-氨基-n-[(2-氟-3-羥基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(3-乙基-2-氟苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-(甲氧基甲基)-n-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(4-甲基-2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(5-氟-2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)咪唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-2-(三氟甲基)咪唑-4-甲酰胺；3-氨基-n-[(7-氯-4-甲基-2，3-二氫-1，4-苯并嗪-2-基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-氨基-n-[(7-氯-3，4-二氫-2h-1，4-苯并嗪-2-基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺及其藥用鹽和溶劑化物。本發(fā)明還包括但不限于以下列出的化合物：3-氨基-1-[4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基甲基)-芐基]-1h-吡唑-4-甲酸2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺；n-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-環(huán)丙基-n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3，6-二甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-(二甲基氨基)-n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-5-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-4-甲基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-(二氟甲基)-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-氨基-n-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(5-氯-2-氰基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(6-氰基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[5-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-(二氟甲基)-6-氟苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-(二氟甲基)-5-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-(二氟甲基)-6-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氨基甲?；?6-氟苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氨基甲?；?5-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-{[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2，5-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-(甲氧基甲基)-n-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(5-氟-2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)咪唑-4-甲酰胺；3-氨基-n-[(7-氯-4-甲基-2，3-二氫-1，4-苯并嗪-2-基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；3-氨基-n-[(7-氯-3，4-二氫-2h-1，4-苯并嗪-2-基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺及其藥用鹽和溶劑化物。治療應(yīng)用如之前提及的，本發(fā)明的化合物是有效的和選擇性的血漿激肽釋放酶抑制劑。因此它們可用于治療血漿激肽釋放酶的過(guò)度活性是誘發(fā)因素的疾病病癥。因此，本發(fā)明提供式(i)的化合物，其用于藥物。本發(fā)明還提供式(i)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防其中涉及血漿激肽釋放酶活性的疾病或病癥。本發(fā)明還提供式(i)的化合物，其用于治療或預(yù)防其中涉及血漿激肽釋放酶活性的疾病或病癥。本發(fā)明還提供一種治療其中涉及血漿激肽釋放酶活性的疾病或病癥的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的式(i)的化合物。在一個(gè)方面，所述涉及血漿激肽釋放酶活性的疾病或病癥選自受損視敏度，糖尿病視網(wǎng)膜病，糖尿病黃斑水腫，遺傳性血管性水腫，糖尿病，胰腺炎，腦出血，腎病，心肌病，神經(jīng)病，炎性腸病，關(guān)節(jié)炎，炎癥，感染性休克，低血壓，癌癥，成人呼吸窘迫綜合征，彌漫性血管內(nèi)凝血，心肺旁路手術(shù)和外科手術(shù)后出血。在優(yōu)選的方面，所述其中涉及血漿激肽釋放酶活性的疾病或病癥是與糖尿病視網(wǎng)膜病和糖尿病黃斑水腫相關(guān)的視網(wǎng)膜血管通透性。組合療法本發(fā)明的化合物可以聯(lián)合其他治療劑施用。合適的組合療法包括式(i)化合物聯(lián)合一種或多種藥劑，所述藥劑選自：抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子(pdgf)的試劑，內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vegf)，整聯(lián)蛋白α5β，類固醇，抑制血漿激肽釋放酶的其他試劑以及其他的炎癥抑制劑?？膳c本發(fā)明化合物聯(lián)合的治療劑的具體實(shí)例包括在ep2281885a中和由s.patel在retina，2009jun；29(6suppl)：s45-8中公開(kāi)的那些。當(dāng)采用組合療法時(shí)，本發(fā)明化合物和所述組合藥劑可以存在于相同或不同的藥物組合物中，并且可以單獨(dú)地、順序地或同時(shí)地施用。在另一個(gè)方面，本發(fā)明的化合物可以與視網(wǎng)膜激光治療組合施用。激光療法與vegf抑制劑的玻璃體內(nèi)注射的組合用于治療糖尿病黃斑水腫是已知的(elmanm，aiellol，beckr等“randomizedtrialevaluatingranibizumabpluspromptordeferredlaserortriamcinolonepluspromptlaserfordiabeticmacularedema”.ophthalmology.2010年4月27日)。定義術(shù)語(yǔ)″烷基″包括飽和烴基，其包括：-至多可達(dá)10個(gè)碳原子(c1-c10)，或至多可達(dá)6個(gè)碳原子(c1-c6)，或至多可達(dá)4個(gè)碳原子(c1-c4)的直鏈基團(tuán)。這樣的烷基的實(shí)例包括但不限于c1-甲基、c2-乙基、c3-丙基和c4-正丁基。-3至10個(gè)碳原子(c3-c10)，或至多可達(dá)7個(gè)碳原子(c3-c7)，或至多可達(dá)4個(gè)碳原子(c3-c4)的支鏈基團(tuán)。這樣的烷基的實(shí)例包括但不限于c3-異丙基、c4-仲丁基、c4-異丁基、c4-叔丁基和c5-新戊基。各自任選地如上所述被取代。環(huán)烷基是3至7個(gè)碳原子、或3至6個(gè)碳原子或3和5個(gè)碳原子的單環(huán)飽和烴。任選地，環(huán)烷基可以被選自以下各項(xiàng)中的取代基取代：烷基，烷氧基和nr12r13；其中r12和r13獨(dú)立地選自h和烷基或者r12和r13與它們所連接的氮一起形成4、5、6或7元雜環(huán)，所述雜環(huán)可以是飽和的或是具有1或2個(gè)雙鍵的不飽和的并且其可以任選地被選自以下各項(xiàng)中的取代基單取代或二取代：氧代，烷基，烷氧基，oh，f和cf3。環(huán)烷基基團(tuán)可以含有3至7個(gè)碳原子、或3至6個(gè)碳原子、或3至5個(gè)碳原子或3至4個(gè)碳原子。合適的單環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。術(shù)語(yǔ)″烷氧基″包括o-連接的烴基，其包括：-1至6個(gè)碳原子(c1-c6)，或1至4個(gè)碳原子(c1-c4)的直鏈基團(tuán)。這樣的烷氧基的實(shí)例包括但不限于c1-甲氧基、c2-乙氧基、c3-正丙氧基和c4-正丁氧基。-3至6個(gè)碳原子(c3-c6)，或3至4個(gè)碳原子(c3-c4)的支鏈基團(tuán)。這樣的烷氧基的實(shí)例包括但不限于c3-異丙氧基及c4-仲丁氧基和叔丁氧基。各自任選地如上所述被取代。除非另有說(shuō)明，鹵代(鹵素，halo)選自cl、f、br和i。芳基是如以上所定義的。典型地，芳基任選地被1、2或3個(gè)取代基取代。任選的取代基選自以上所述的那些。合適的芳基的實(shí)例包括苯基和萘基(其各自任選地被如上所述地取代)。優(yōu)選地，芳基選自苯基、取代的苯基(其中所述取代基選自以上所述的那些)和萘基。雜芳基是如以上所定義的。典型地，雜芳基任選地被1、2或3個(gè)取代基取代。任選的取代基選自如上所述的那些。合適的雜芳基的實(shí)例包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，唑基，異唑基，噻唑基，異噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并三唑基，喹啉基和異喹啉基(任選地被如上所述地取代)。術(shù)語(yǔ)″n-連接的″，如在″n-連接的吡咯烷基″中，表示雜環(huán)烷基經(jīng)由環(huán)氮原子連接至分子的剩余部分。術(shù)語(yǔ)″o-連接的″，如在″o-連接的烴基″中，表示烴基經(jīng)由氧原子連接至分子的剩余部分。在基團(tuán)如-(ch2)1-3-芳基，中″-″表示取代基與分子剩余部分的連接點(diǎn)?！逅幱名}″是指生理學(xué)或毒理學(xué)上可耐受的鹽，并且在合適時(shí)包括藥用堿加成鹽和藥用酸加成鹽。例如(i)在本發(fā)明化合物含有一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)(例如，羧基)的情況下，可形成的藥用堿加成鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和銨鹽或與有機(jī)胺(如二乙胺、n-甲基-葡糖胺、二乙醇胺或氨基酸(例如，賴氨酸))的鹽等；(ii)在本發(fā)明化合物含有堿性基團(tuán)(如，氨基)的情況下，可形成的藥用酸加成鹽包括氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、乙磺酸鹽(esylate)、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、己二酸鹽、延胡索酸鹽、馬尿酸鹽(hippurate)、樟腦酸鹽(camphorate)、1-羥基-2-萘甲酸鹽(xinafoate)、對(duì)乙酰氨基苯甲酸鹽(p-acetamidobenzoate)、二羥基苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、琥珀酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、硫酸氫鹽等。也可以形成酸和堿的半鹽，例如半硫酸鹽和半鈣鹽。對(duì)于合適鹽的綜述，參見(jiàn)stahl和wermuth的″handbookofpharmaceuticalsalts：properties，selectionanduse(藥用鹽手冊(cè)：性質(zhì)、選擇和使用)″(wiley-vch，weinheim，德國(guó)，2002)?！扒八帯笔侵冈隗w內(nèi)通過(guò)代謝方式(例如，通過(guò)水解、還原或氧化)而可轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物的化合物。用于形成前藥的合適基團(tuán)描述于‘thepracticeofmedicinalchemistry(醫(yī)藥化學(xué)實(shí)踐)，2nded.pp561-585(2003)和f.j.leinweber，drugmetab.res.，1987，18，379。本發(fā)明的化合物可以非溶劑化和溶劑化的形式存在。術(shù)語(yǔ)′溶劑化物′在本文中用來(lái)描述包含本發(fā)明化合物和化學(xué)計(jì)量的一種或多種藥用溶劑分子(例如，乙醇)的分子復(fù)合物。當(dāng)溶劑為水時(shí)，采用術(shù)語(yǔ)′水合物′。在本發(fā)明化合物以一種或多種幾何、光學(xué)、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和互變異構(gòu)形式存在的情況下，其包括但不限于順式和反式形式、e-和z-形式、r-，s-及內(nèi)消旋(meso)形式、酮-及烯醇-形式。除非另有說(shuō)明，提及的特定化合物包括所有這樣的異構(gòu)形式，包括其外消旋及其他混合物。在適合的情況下，這樣的異構(gòu)體通過(guò)應(yīng)用或改編已知的方法(例如，色譜技術(shù)和重結(jié)晶技術(shù))而從它們的混合物中分離出來(lái)。在合適情況下，這樣的異構(gòu)體可應(yīng)用或改編已知的方法(例如不對(duì)稱合成)而制得。除非另外說(shuō)明，本發(fā)明的化合物包括區(qū)別僅在于存在一個(gè)或多個(gè)富同位素原子的化合物。例如，其中氫被氘或氚替代或其中碳被13c或14c替代的化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這樣的化合物可用作例如生物學(xué)測(cè)定中的分析工具或探針。在本發(fā)明的上下文中，本文中提及的″治療″包括對(duì)治愈性、減輕(palliative)和預(yù)防性治療的提及。通用方法式(i)的化合物應(yīng)對(duì)其生物醫(yī)藥特性加以評(píng)估，如溶解度及溶液穩(wěn)定性(橫跨ph)、滲透性等，以便選擇用于治療所提議適應(yīng)證的最適劑型和施用途徑。這些化合物可單獨(dú)施用，或與一種或多種本發(fā)明的其他化合組合施用，或與一種或多種其他藥物組合(或作為它們的任意組合)施用。通常，這些化合物作為與一或多種藥用賦形劑聯(lián)合的制劑施用。術(shù)語(yǔ)‘賦形劑’在本文中用來(lái)描述不同于本發(fā)明的化合物的任何成分，其可以對(duì)所述制劑賦予功能性(即，藥物釋放速率控制)和/或非功能性(即，加工助劑或稀釋劑)。賦形劑的選擇很大程度上取決于諸如具體給藥方式、賦形劑對(duì)溶解度和穩(wěn)定性的影響、以及劑型的性質(zhì)等因素。意圖用于藥物用途的本發(fā)明的化合物可以作為固體或液體，如片劑、膠囊或溶液施用。適用于遞送本發(fā)明的化合物的藥物組合物和用于制備其的方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是明顯的。這樣的組合物和用于制備其的方法可以例如在雷明頓藥物科學(xué)(remington’spharmaceuticalsciences)第19版(mackpublishingcompany，1995)中找到。因此，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含式(i)的化合物和藥用載體、稀釋劑或賦形劑。對(duì)于病癥如與糖尿病視網(wǎng)膜病和糖尿病黃斑水腫相關(guān)的視網(wǎng)膜血管通透性的治療，本發(fā)明的化合物可以以適于注射到患者眼部區(qū)域內(nèi)的形式，尤其是，以適于玻璃體內(nèi)注射的形式施用。設(shè)想了適于這樣的用途的制劑將采用本發(fā)明的化合物在合適含水媒介物中的無(wú)菌溶液的形式。所述組合物可以在主治醫(yī)師監(jiān)督下施用至患者。本發(fā)明的化合物也可以直接施用到血流中、皮下組織中、肌肉中或內(nèi)部器官中。用于腸胃外施用的合適方式包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)、滑膜內(nèi)及皮下。用于腸胃外施用的合適裝置包括針頭(包括微針)注射器、無(wú)針頭注射器和輸注技術(shù)。腸胃外制劑典型地為水性溶液或油性溶液。在溶液為水性的情況下，賦形劑如糖(包括但不限于葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等)、鹽、碳水化合物和緩沖劑(優(yōu)選為3至9的ph)，但對(duì)于一些某些應(yīng)用，其可能更合適配制為無(wú)菌非水溶液或作為干燥形式配制以聯(lián)合合適媒介物如無(wú)菌的無(wú)熱原水使用。腸胃外制劑可以包括衍生自可降解聚合物的植入物，如聚酯(即，聚乳酸、聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚羥基丁酸酯)、聚原酸酯和聚酸酐。這些制劑可以經(jīng)由手術(shù)切口施用到皮下組織、肌肉組織內(nèi)或直接施用到特定器官內(nèi)。利用對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)可以容易地完成在無(wú)菌條件下腸胃外制劑的制備，例如，通過(guò)冷凍干燥。用于制備腸胃外溶液中的式(i)化合物的溶解度可以通過(guò)使用合適配制技術(shù)而增加，如摻入共溶劑和/或溶解度增強(qiáng)劑如表面活性劑、膠束結(jié)構(gòu)和環(huán)糊精。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以經(jīng)口施用。經(jīng)口施用可以涉及吞咽，以使所述化合物進(jìn)入腸胃道，和/或通過(guò)含服、經(jīng)舌或舌下施用，通過(guò)這樣化合物直接從口腔進(jìn)入血流。適于經(jīng)口施用的制劑包括固體栓劑、固體微粒、半固體和液體(包括多相或分散系統(tǒng))如片劑；容納多個(gè)或納米顆粒、液體、乳液或粉末的軟或硬膠囊；錠劑(包括液體填充的)；咀嚼片；凝膠；快速分散劑型；膜劑(film)；胚珠劑(ovules)；噴霧劑；和頰貼片/粘膜粘附貼片。適于經(jīng)口施用的制劑也可以設(shè)計(jì)為以立即釋放方式或以速率保持方式遞送本發(fā)明化合物，其中釋放曲線可以延遲、脈沖、受控、持續(xù)，或以優(yōu)化所述化合物的療效的方式延遲和持續(xù)或更改。以速率保持方式遞送化合物的方式在本領(lǐng)域是已知的并且包括可以與所述化合物一起配制以控制其釋放的緩釋聚合物。速率保持聚合物的實(shí)例包括可降解和非可降解聚合物，該聚合物可以通過(guò)擴(kuò)散或擴(kuò)散和聚合物磨蝕的組合來(lái)釋放所述化合物。速率保持聚合物的實(shí)例包括羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠、聚甲基丙烯酸酯、聚環(huán)氧乙烷和聚乙二醇。液體(包括多相及分散系統(tǒng))制劑包括乳劑、溶液劑、糖漿和酏劑。這樣的制劑可以呈現(xiàn)為軟或硬膠囊(例如，由明膠或羥丙甲基纖維素制成)中的填料，并且典型地包括載體，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適當(dāng)?shù)挠?，以及一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體制劑也可以通過(guò)例如從藥囊中的固體進(jìn)行重建而制備。本發(fā)明的化合物也可以以快速溶解、快速崩解劑型施用，如在liang和chen，expertopinionintherapeuticpatents(治療專利中的專家意見(jiàn))，2001，11(6)，981-986中描述的那些。片劑的配制在pharmaceuticaldosageforms：tablets(藥物劑型：片劑)，vol.1，h.lieberman和l.lachman(marceldekker，newyork，1980)中討論。對(duì)于人類患者的施用，本發(fā)明化合物的總?cè)談┝康湫偷卦?.01mg至1000mg范圍，或0.1mg至250mg，或1mg至50mg，這當(dāng)然取決于給藥方式?？倓┝靠梢砸詥蝹€(gè)或分開(kāi)的劑量施用，并且在醫(yī)師指示下可以落在本文所給的典型范圍之外。這些劑量基于體重約60kg至70kg的平均水平的人類受試者。醫(yī)師將能夠容易地確定體重不在此范圍內(nèi)的受試者，如嬰兒和老人的劑量。合成方法本發(fā)明化合物可以使用適當(dāng)?shù)牟牧细鶕?jù)以下方案和實(shí)施例的程序制備，并進(jìn)一步以下文所提供的具體實(shí)施例加以舉例說(shuō)明。此外，通過(guò)利用本文所述的步驟，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易地制備屬于本文所要求的本發(fā)明范圍內(nèi)的其他化合物。然而，實(shí)施例中所舉例說(shuō)明的化合物不被解釋為形成被認(rèn)為是所述發(fā)明的僅有物質(zhì)。實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明制備本發(fā)明化合物的細(xì)節(jié)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地理解，以下制備程序的條件和過(guò)程的已知改變可以用來(lái)制備這些化合物。本發(fā)明化合物可以其藥用鹽的形式分離，如上文之前描述的那些?？赡苡斜匾Ｗo(hù)在制備本發(fā)明化合物中使用的中間體中的反應(yīng)性官能團(tuán)(例如，羥基，氨基，硫羥基或羧基)以避免它們?cè)趯?dǎo)致所述化合物形成的反應(yīng)中不希望的參與。可以使用常規(guī)保護(hù)基，例如，由t.w.greene和p.g.m.wuts在“protectivegroupsinorganicchemistry”johnwiley和sons，第4th版，2006中描述的那些。例如，適于本文使用的常用氨基保護(hù)基是叔丁氧基羰基(boc)，其通過(guò)在有機(jī)溶劑如二氯甲烷中的酸如三氟乙酸或鹽酸處理而容易除去。備選地，氨基保護(hù)基可以是可通過(guò)在氫氣氛下用鈀催化劑氫化除去的芐氧基羰基(z)，或可以通過(guò)仲有機(jī)胺如二乙胺或哌啶在有機(jī)溶劑中的溶液除去的9-芴基甲基氧基羰基(fmoc)。羧基典型地作為酯如如甲基，乙基，芐基或叔丁基保護(hù)，其可以通過(guò)在堿如氫氧化鋰或氫氧化鈉存在下水解而除去。芐基保護(hù)基也可以通過(guò)在氫氣氛下用鈀催化劑氫化除去，而叔丁基也可以通過(guò)三氟乙酸除去。備選地，三氯乙基酯保護(hù)基用在乙酸中的鋅除去。適于本文使用的常用羥基保護(hù)基是甲基醚，去保護(hù)條件包括在48％含水hbr中回流1-24小時(shí)，或通過(guò)用在二氯甲烷中的三溴化硼烷攪拌1-24小時(shí)。備選地，在羥基作為芐基醚保護(hù)的情況下，去保護(hù)條件包括在氫氣氛下用鈀催化劑氫化?？梢杂糜谥苽?-羧基咪唑的合成方法的實(shí)例描述于ep1426364a1(“imidazole-derivativesasfactorxainhibitors(作為因子xa抑制劑的咪唑衍生物)”，p27-28)中。根據(jù)通式i的化合物可以使用常規(guī)合成方法制備，所述方法例如但不限于在方案1中概述的路線。將胺2與酸1偶聯(lián)，得到化合物3。該偶聯(lián)典型地使用標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)條件如羥基苯并三唑和碳二亞胺，如水溶性碳二亞胺，在有機(jī)堿存在下進(jìn)行。其他標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)方法包括在存在2-(1h-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸銨、2-(3h-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基異脲六氟磷酸鹽(v)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-六氟磷酸鏻或溴-三吡咯烷基-六氟磷酸鏻的情況下在存在有機(jī)堿如三乙胺、二異丙基乙胺或n-甲基嗎啉的情況下酸與胺的反應(yīng)。備選地，酰胺形成可以在有機(jī)堿存在下經(jīng)由酰氯發(fā)生。所述酰氯可以通過(guò)文獻(xiàn)中已知的方法形成，例如酸與草酰氯或亞硫酰氯的反應(yīng)。備選地，根據(jù)通式i的化合物可以使用方案2a中描述的路線制備。可以使用如之前所述的合適偶聯(lián)方法將酸4與胺2偶聯(lián)，得到化合物5。在典型的第二步中，將雜環(huán)的氮用化合物6烷基化，得到化合物7。烷基化可以在堿如碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉或氫化鈉存在下進(jìn)行，在這種情況下，離去基團(tuán)是鹵化物或磺酸鹽。備選地，烷基化可以使用醇在mitsunobu條件下在三苯基膦存在下進(jìn)行。在方案2a的一種變形中，根據(jù)通式i的化合物可以使用方案2b中描述的路線制備。方案2b與方案2a的區(qū)別在于部分y等于n，因此可以采用保護(hù)基策略并且以不同的次序進(jìn)行合成步驟。如之前所述的作為酯(pg)被保護(hù)的吡唑羧酸化合物8用化合物6烷基化。烷基化可以在堿如碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉或氫化鈉存在下進(jìn)行，在這種情況下，離去基團(tuán)是鹵化物或磺酸鹽。備選地，烷基化可以使用醇在mitsunobu條件下在三苯基膦存在下進(jìn)行。在此情況中，存在兩個(gè)可能發(fā)生烷基化的氮，因此有可能形成兩種區(qū)域異構(gòu)體9和10?；衔?和10可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的分離方法(例如通過(guò)色譜法或級(jí)分結(jié)晶)在該階段分離或在合成的隨后階段分離。化合物9的保護(hù)基通過(guò)使用如之前所述的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行水解而被去除，得到相應(yīng)的酸11?？梢允褂萌缰八龅暮线m偶聯(lián)方法將化合物11與胺2偶聯(lián)，得到化合物12。備選地，根據(jù)通式i化合物可以使用方案3中描述的路線來(lái)制備。吡咯17可以以兩個(gè)步驟形成，第一個(gè)步驟涉及典型地如前所述的用保護(hù)基(pg)保護(hù)的烷基酮乙酸酯13的鈉鹽與氯酮14在堿如碳酸鉀存在下的反應(yīng)以得到化合物15，化合物15在典型的第二步中與胺16在酸如(但不限于)磺酸衍生物(例如對(duì)甲苯磺酸)存在下反應(yīng)以得到化合物17，隨后在典型的第三步中使用如前所述的標(biāo)準(zhǔn)方法將化合物17水解成相應(yīng)的酸18。在典型的第四步中，使用如前所述的合適偶聯(lián)方法將酸18與胺2偶聯(lián)以得到化合物19。胺化合物2可以使用常規(guī)合成方法例如(但不限于)方案4中所述的路線來(lái)制備。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)還原劑(包括但不限于氫化鋁鋰，硼氫化鈉，硼氫化鈉和氯化鎳，硼氫化鈉和氯化鈷，硼烷)以及利用催化劑如鈀、鉑或阮內(nèi)鎳(raneynickel)的催化氫化將腈化合物20還原。在一些情況中，例如當(dāng)還原劑是硼氫化鈉或采用催化氫化時(shí)，可以對(duì)所得的氨基進(jìn)行原位保護(hù)，例如產(chǎn)生氨基甲酸酯21，例如叔丁氧基氨基甲酸酯。這可以有助于使得能夠例如通過(guò)色譜法純化中間體化合物21。隨后使用如前所述的標(biāo)準(zhǔn)條件除去保護(hù)基以得到化合物2。實(shí)施例通過(guò)以下非限制性實(shí)施例來(lái)舉例說(shuō)明本發(fā)明，在這些實(shí)施例中使用以下縮寫(xiě)和定義：除非另外說(shuō)明，所有反應(yīng)都在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。在bruker(400mhz)譜儀上關(guān)于氘溶劑并且在室溫記錄1hnmr譜。使用lcms(其使用chromolithspeedrodrp-18e柱，50x4.6mm進(jìn)行，利用在13min內(nèi)的10％至90％0.1％hco2h/mecn至0.1％hco2h/h2o的線性梯度，流速1.5ml/min)或使用agilent，x-select，酸性，5-95％mecn/水(4min)獲得分子離子。使用與thermofinnigansurveyorlc系統(tǒng)結(jié)合的具有電噴離子化的thermofinnigansurveyormsq質(zhì)譜儀收集數(shù)據(jù)。在產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法純化的情況下，‘二氧化硅(silica)’是指用于色譜法的硅膠，0.035至0.070mm(220至440目)(例如merck硅膠60)，并且施加的氮?dú)鈮毫χ敝?0p.s.i加速柱洗脫。反相制備型hplc純化使用waters2525二元梯度泵送洗脫以典型地20ml/min流速，利用waters2996光電二極管陣列檢測(cè)器進(jìn)行。所有溶劑和商購(gòu)試劑以原樣使用。使用自動(dòng)化軟件如作為來(lái)自mdlinformationsystems的isisdraw軟件包的部分提供的autonom軟件或作為marvinsketch的組件或作為idbse-workbook的組件提供的chemaxon軟件生成化學(xué)名稱。a.1-(4-羥基甲基-芐基)-1h-吡啶-2-酮將4-(氯甲基)芐基醇(5.0g，31.93mmol)溶解在丙酮(150ml)中。加入2-羥基吡啶(3.64g，38.3mmol)和碳酸鉀(13.24g，95.78mmol)并將反應(yīng)混合物在50℃攪拌3小時(shí)，之后將溶劑在真空中除去并將剩余物置于氯仿(100ml)中。將該溶液用水(30ml)、鹽水(30ml)洗滌，干燥(na2so4)并在真空中蒸發(fā)。將剩余物通過(guò)急驟色譜法純化(二氧化硅)，洗脫劑3％meoh/97％chcl3，得到白色固體，其被鑒定為1-(4-羥基甲基-芐基)-1h-吡啶-2-酮(5.30g，24.62mmol，77％收率)。[m+na]+＝238b1.1-(4-氯甲基-芐基)-1h-吡啶-2-酮將1-(4-羥甲基-芐基)-1h-吡啶-2-酮(8.45g，39.3mmol)、無(wú)水dcm(80ml)和三乙胺(7.66ml，55.0mmol)在冰浴中冷卻。加入甲磺酰氯(3.95ml，51.0mmol)并在冰浴中攪拌15min。將冰浴除去并在室溫繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在dcm(100ml)和飽和nh4cl水溶液(100ml)之間分配。將水層進(jìn)一步用dcm(2x50ml)萃取并將合并的有機(jī)物用鹽水(50ml)洗滌，用na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到1-(4-氯甲基-芐基)-1h-吡啶-2-酮(8.65g，36.6mmol，93％收率)，為淡黃色固體。[mh]+＝234.1b2.1-(4-溴甲基-芐基)-1h-吡啶-2-酮將1-(4-羥甲基-芐基)-1h-吡啶-2-酮(2.30g，6.97mmol)溶解在dcm(250ml)中。向該溶液中加入三溴化磷(5.78g，21.37mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)并用chcl3(250ml)稀釋。將濾液用飽和nahco3(水溶液)(30ml)、水(30ml)、鹽水(30ml)洗滌、干燥(na2so4)并在真空中蒸發(fā)，得到白色固體，其被鑒定為是1-(4-溴甲基-芐基)-1h-吡啶-2-酮(2.90g，10.43mmol，98％)。[m+h]+＝277.7c.3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基)芐基)-1h-吡唑-4-甲酸甲酯將碳酸鉀(519mg，3.76mmol)加入至3-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-4-甲酸甲酯(320mg，1.88mmol；casno.318496-66-1(根據(jù)wo2012/009009中所述的方法合成))和1-(4-(氯甲基)芐基)吡啶-2(1h)-酮(527mg，2.26mmol)在dmf(5ml)中的溶液并在60℃加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用etoac(50ml)稀釋并用鹽水(2x100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空中還原。將粗產(chǎn)物通過(guò)急驟色譜法(40g柱，0-100％etoac，在異己烷中)純化，得到兩種區(qū)域異構(gòu)體。收集離開(kāi)柱的第二種異構(gòu)體，得到3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基)芐基)-1h-吡唑-4-甲酸甲酯(378mg，1.01mmol，53.7％收率)，為無(wú)色膠狀物。[mh]+＝368.2d.3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基)芐基)-1h-吡唑-4-甲酸向在thf(5ml)和meoh(5ml)中的3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基)芐基)-1h-吡唑-4-甲酸甲酯(3.77g，10.26mmol)加入2mnaoh溶液(15.39ml，30.8mmol)并在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入1mhcl(50ml)并用etoac(50ml)萃取。將有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空中還原，得到3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基)芐基)-1h-吡唑-4-甲酸(1.22g，3.45mmol，33.6％收率)，為白色粉末。[mh]+＝354.2g.[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯基]-甲醇將4-(氯甲基)芐基醇(5.47g，34.9mmol)溶解在丙酮(50ml)中。加入4-甲基吡唑(2.86g，34.9mmol)和碳酸鉀(5.07g，36.7mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)并在60℃攪拌30小時(shí)，之后將溶劑在真空中除去并將剩余物置于etoac(100ml)中。將該溶液用水(30ml)、鹽水(30ml)洗滌，干燥(mgso4)并在真空中蒸發(fā)。將剩余物通過(guò)急驟色譜法(二氧化硅)純化，洗脫劑梯度為在異己烷中的10至80％etoac，將級(jí)分合并并在真空中蒸發(fā)，得到白色固體，其被鑒定為[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯基]-甲醇(3.94g，18.90mmol，54％收率)。[mh]+＝203h.1-(4-氯甲基-芐基)-4-甲基-1h-吡唑?qū)4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯基]-甲醇(2.03g，10.04mmol)和三乙胺(1.13g，11.54mmol)溶解在dcm(40ml)中。向該溶液中逐滴加入甲磺酰氯(1.26g，11.04mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)并用chcl3(250ml)稀釋。將混合物用飽和nh4cl(30ml)、水(30ml)、鹽水(30ml)洗滌，干燥(na2so4)并在真空中蒸發(fā)。將剩余物通過(guò)急驟色譜法(二氧化硅)純化，洗脫劑梯度為在異己烷中的0至60％etoac，將級(jí)分合并并在真空中蒸發(fā)，得到白色固體，其被鑒定為1-(4-氯甲基-芐基)-4-甲基-1h-吡唑(1.49g，6.62mmol，60％收率)。[mh]+＝221，223m.3-氨基-1-[4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基甲基)-芐基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯將1-(4-溴甲基-芐基)-1h-吡啶-2-酮(850mg，3.06mmol)溶解在dmf(10ml)中。加入5-氨基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(522mg，3.36mmol)和碳酸銫(1.99g，6.11mmol)并將反應(yīng)混合物在50℃攪拌18小時(shí)，之后將反應(yīng)混合物用etoac(100ml)稀釋。將該溶液用水(30ml)、鹽水(30ml)洗滌，干燥(na2so4)并在真空中蒸發(fā)。將剩余物通過(guò)急驟色譜法(二氧化硅)純化，洗脫劑梯度為30％石油醚/70％etoac至100％etoac，得到兩種區(qū)域異構(gòu)體。收集離開(kāi)柱的第二種異構(gòu)體，得到3-氨基-1-[4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基甲基)-芐基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(480mg，1.36mmol，45％收率)，為白色固體。[mh]+＝353.1n.3-氨基-1-[4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基甲基)-芐基]-1h-吡唑-4-甲酸將3-氨基-1-[4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基甲基)-芐基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(480mg，1.36mmol)溶解在thf(50ml)和水(5ml)中。加入氫氧化鋰(163mg，6.81mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌18小時(shí)，之后將揮發(fā)物在真空中除去并將含水剩余物用chcl3(150ml)洗滌。將水層用1mhcl酸化至ph7并用chcl3(3x50ml)萃取。將合并的萃取物用水(30ml)、鹽水(30ml)洗滌，干燥(na2so4)并在真空中蒸發(fā)，得到白色固體，其被鑒定為3-氨基-1-[4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基甲基)-芐基]-1h-吡唑-4-甲酸(370mg，1.14mmol，84％收率)。[mh]+＝325.2p.(2-氟-3-甲氧基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯將2-氟-3-甲氧基芐腈(500mg，3.31mmol)溶解在甲醇(40ml)中。將該溶液冷卻至0℃。加入六水合氯化鎳(ii)(79mg，0.33mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.44g，6.62mmol)，之后分批加入硼氫化鈉(876mg，23.16mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌，允許溫?zé)嶂潦覝夭嚢?天。將meoh在真空中除去。將剩余物溶解在chcl3(150ml)中，用飽和nahco3(水溶液)(50ml)，水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(na2so4)并在真空中蒸發(fā)。將剩余物通過(guò)色譜法(二氧化硅)純化，洗脫劑20％etoac/80％石油醚，得到白色固體，其被鑒定為(2-氟-3-甲氧基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(540mg，0.2mmol，64％收率)。[mh]+＝255.8q.2-氟-3-甲氧基-芐胺鹽酸鹽將(2-氟-3-甲氧基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.35mmol)溶解在4mhcl在二烷(40ml)中。在室溫2小時(shí)后，將溶劑在真空中除去，得到淡黃色固體，其被鑒定為2-氟-3-甲氧基-芐胺鹽酸鹽(414mg，2.17mmol，92％收率)。[mh]+＝155.9t.3-氨基吡唑-1，4-二甲酸1-叔丁基4-乙酯向在dcm(10ml)中的5-氨基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(250mg，1.61mmol)加入二碳酸二叔丁酯(352mg，1.61mmol)和二異丙基乙胺(702μl，521mg，4.03mmol)并將反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物用dcm稀釋，加入水，分離，用鹽水洗滌，干燥(mgso4)，過(guò)濾并在真空中濃縮。急驟色譜法得到3-氨基吡唑-1，4-二甲酸1-叔丁基4-乙酯，為白色固體(122mg，30％收率)。[mh]+＝256.2u.3-乙酰胺基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯將3-氨基吡唑-1，4-二甲酸1-叔丁基4-乙酯和乙酰氯的混合物在0℃攪拌然后在回流加熱2小時(shí)。將過(guò)量的乙酰氯在真空中除去。加入水并將所得的混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將沉淀通過(guò)真空過(guò)濾收集并干燥，得到3-乙酰胺基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯，為白色固體(46mg)。將含水濾液用dcm(4x15ml)萃取并將合并的有機(jī)層干燥(mgso4)，過(guò)濾并在真空中濃縮，得到另一批的3-乙酰胺基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(48mg)(總收率94mg，99％)。[mh]+＝197.8v.5-二甲基氨基-1h-吡唑-4-甲酸酯將5-氨基-1h-吡唑-4-甲酸酯(1.0g，6.45mmol)溶解在甲醇(200ml)中并將溶液用氮?dú)獯祾?。加入甲?37重量％，4.5ml，21.18mmol)，之后加入10％pd/c(1.0g)。將反應(yīng)混合物在parr氫化器上在10psi振蕩18小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾以除去催化劑并將剩余物用甲醇(200ml)和水(20ml)洗滌。將合并的濾液在真空中蒸發(fā)。將粗制剩余物與甲醇/二乙醚一起研磨并將濾液濃縮，得到無(wú)色油狀物，其被鑒定為是標(biāo)題化合物(1.1g，6.00mmol，93％收率)。[mh]+＝183.7實(shí)施例1n-(3，5-二甲氧基芐基)-3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基)芐基)-1h-吡唑-4-甲酰胺向3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基)芐基)-1h-吡唑-4-甲酸(80mg，0.226mmol)、(3，5-二甲氧基苯基)甲胺(45.4mg，0.272mmol)和hatu(95mg，0.249mmol)在無(wú)水dcm(1.5ml)和無(wú)水dmf(0.3ml)中的混合物中加入n，n-二異丙基乙胺(99μl，0.566mmol)并將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)在真空中濃縮并將剩余物通過(guò)急驟色譜法純化，上樣在dcm中，用1至10％meoh(含0.3％nh3)/dcm的梯度洗脫，得到膠狀物。將其溶解在乙腈(0.5ml)中并加入水(3ml)，形成沉淀。將其超聲處理，然后過(guò)濾并在真空下干燥，得到n-(3，5-二甲氧基芐基)-3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基)芐基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(76mg，0.150mmol，66.1％收率)，為粘性淡黃色固體。nmr(d6-dmso)δ：3.20(3h，s)，3.71(6h，s)，4.32(2h，d，j＝5.8hz)，4.53(2h，s)，5.07(2h，s)，5.28(2h，s)，6.22(1h，td，j＝6.7，1.4hz)，6.37(1h，t，j＝2.3hz)，6.40(1h，dd，j＝9.2，1.4hz)，6.44(2h，d，j＝2.3hz)，7.20-7.29(4h，m)，7.41(1h，ddd，j＝9.1，6.6，2.1hz)，7.76(1h，dd，j＝6.8，2.1hz)，8.24(1h，s)，8.32(1h，t，j＝5.9hz)。[mh]+＝503.3實(shí)施例23-氨基-1-[4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基甲基)-芐基]-1h-吡唑-4-甲酸2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺將3-氨基-1-[4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基甲基)-芐基]-1h-吡唑-4-甲酸(75mg，0.23mmol)溶解在dcm(20ml)和dmf(1ml)中。將該溶液冷卻至0℃。加入2-氟-3-甲氧基-芐胺鹽酸鹽(53mg，0.28mmol)，之后加入hobt(34mg，0.25mmol)和三乙胺(70mg，0.69mmol)。然后加入水溶性碳二亞胺(53mg，0.28mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌，允許溫?zé)嶂潦覝夭嚢?天。將混合物用氯仿(200ml)稀釋并用nahco3(水溶液)(50ml)、水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，干燥(na2so4)并在真空中蒸發(fā)。將剩余物通過(guò)急驟色譜法(二氧化硅)純化，洗脫劑4％meoh/96％chcl3，得到白色固體，其被鑒定為3-氨基-1-[4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基甲基)-芐基]-1h-吡唑-4-甲酸2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺(92mg，0.20mmol，86％收率)。[mh]+＝462.21hnmr：(d6-dmso)δ：3.82(3h，s)，4.36(2h，d，j＝5.7hz)，5.04(2h，s)，5.07(2h，s)，5.38(2h，s)，6.21-6.24(1h，m)，6.39(1h，t，j＝0.7hz)，6.86-6.87(1h，m)，7.04-7.07(2h，m)，7.20(2h，d，j＝8.1hz)，7.26(2h，d，j＝8.1hz)，7.39-7.43(1h，m)，7.76(1h，dd，j＝6.6，1.6hz)，8.00(1h，s)，8.27(1h，t，j＝5.9hz)。實(shí)施例31-(7-氯-喹啉-3-基甲基)-3-甲氧基甲基-1h-吡唑-4-甲酸2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺(7-氯-喹啉-3-基)-甲醇將7-氯喹啉-3-甲酸(500mg，2.4mmol)溶解在無(wú)水thf(20ml)中并冷卻至-20℃。向該溶液加入三乙胺(1.0ml，7.23mmol)和氯甲酸異丁酯(0.38ml，2.9mmol)。將反應(yīng)混合物在-20℃攪拌20min然后在0℃倒入硼氫化鈉(731mg，19mmol)在水(2ml)中的溶液中。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時(shí)。將混合物用etoac(50ml)稀釋并分離各層。將有機(jī)層用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(na2so4)，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)，得到黃色固體。將該固體通過(guò)在二氧化硅上的色譜法進(jìn)行純化，用etoac/石油醚洗脫，得到(7-氯-喹啉-3-基)-甲醇，為灰白色固體，134mg，29％收率。[mh]+＝194.13-溴甲基-7-氯-喹啉將(7-氯-喹啉-3-基)-甲醇(134mg，0.692mmol)溶解在dcm(5ml)中。加入pbr3(65μl，0.692mmol)并將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在完成后，將反應(yīng)混合物用稀nahco3(水溶液)(10ml)猝滅。分離各層并將有機(jī)物用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(mgso4)，過(guò)濾并在真空中濃縮，得到黃色固體，其被鑒定為3-溴甲基-7-氯-喹啉(78mg，44％收率)。[mh]+＝257.61-(7-氯-喹啉-3-基甲基)-3-甲氧基甲基-1h-吡唑-4-甲酸甲酯將3-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-4-甲酸甲酯(51mg，0.304mmol；casno.318496-66-1(根據(jù)wo2012/009009中所述的方法合成))置于dmf(2ml)中并用碳酸鉀(84mg，0.608mmol)和3-溴甲基-7-氯-喹啉(78mg，0.304mmol)處理。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入etoac(60ml)和水(20ml)并分離各層。將有機(jī)層用水(3x10ml)、鹽水(10ml)洗滌，干燥(mgso4)，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)。將剩余物通過(guò)色譜法純化，用etoac/石油醚洗脫，得到兩種異構(gòu)體產(chǎn)物。流動(dòng)更快的產(chǎn)物被鑒定為是非所需的區(qū)域異構(gòu)體。流動(dòng)較慢的產(chǎn)物得到黃色油狀物并被鑒定為是1-(7-氯-喹啉-3-基甲基)-3-甲氧基甲基-1h-吡唑-4-甲酸甲酯(53mg，50％收率)。[mh]+＝345.81-(7-氯-喹啉-3-基甲基)-3-甲氧基甲基-1h-吡唑-4-甲酸向在乙醇(10ml)中的1-(7-氯-喹啉-3-基甲基)-3-甲氧基甲基-1h-吡唑-4-甲酸甲酯(53mg，0.153mmol)中加入氫氧化鈉(61mg，1.53mmol)并將反應(yīng)在劇烈回流下加熱4.5小時(shí)。將混合物冷卻并在真空中濃縮。將剩余物用水(5ml)稀釋，用2mhcl調(diào)節(jié)至ph3.6并用90％氯仿/10％異丙醇(6x15ml)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(na2so4)，過(guò)濾并在真空中濃縮，得到1-(7-氯-喹啉-3-基甲基)-3-甲氧基甲基-1h-吡唑-4-甲酸，為淡黃色固體(50mg，98％收率)。[mh]+＝3321-(7-氯-喹啉-3-基甲基)-3-甲氧基甲基-1h-吡唑-4-甲酸2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺在0℃將1-(7-氯-喹啉-3-基甲基)-3-甲氧基甲基-1h-吡唑-4-甲酸(25mg，0.075mmol)置于dcm(5ml)中。向該溶液中加入三乙胺(52μl，0.377mmol)、hobt(12mg，0.09mmol)和水溶性碳二亞胺(20mg，0.106mmol)。15min后，加入2-氟-3-甲氧基-芐胺鹽酸鹽(14mg，0.075mmol)并使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)周末。將反應(yīng)用chcl3(50ml)稀釋并用飽和nahco3水溶液(20ml)洗滌，之后用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(mgso4)，過(guò)濾并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)色譜法純化，用6％甲醇/94％dcm洗脫，得到白色固體(16mg，45％收率)，其被鑒定為是1-(7-氯-喹啉-3-基甲基)-3-甲氧基甲基-1h-吡唑-4-甲酸2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺。[mh]+＝4691hnmr(dmso)：3.20(3h，s)，3.82(3h，s)，4.41(2h，d，j＝5.8hz)，4.54(2h，s)，5.57(2h，s)，6.87-6.91(1h，m)，7.03-7.09(2h，m)，7.67(1h，dd，j＝8.8，2.1hz)，8.07(1h，d，j＝8.8hz)，8.10(1h，d，j＝1.9hz)，8.30(1h，d，j＝1.7hz)，8.37(1h，s)，8.39(1h，t，j＝5.8hz)，8.92(1h，d，j＝2.2hz)實(shí)施例413-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈向大的微波瓶，將氰基銅(1.304g，14.56mmol)加入至2-溴-3-氟-4-甲氧基吡啶(1g，4.85mmol)在dmf(5ml)中的溶液。將反應(yīng)瓶密封并加熱至100℃達(dá)16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水(20ml)和etoac(20ml)稀釋。對(duì)稠的懸浮液進(jìn)行超聲處理并需要額外的水(40ml)和etoac(2x50ml)，利用超聲處理破碎沉淀的固體。將合并的層通過(guò)硅藻土塞過(guò)濾并將有機(jī)層分離，用鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并將溶劑在減壓下除去，得到淺綠色固體，其被鑒定為所需的化合物3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(100mg，0.578mmol，12％收率)。(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯將3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(100mg，0.578mmol)溶解在無(wú)水甲醇(10ml，247mmol)中并加入六水合氯化鎳(14mg，0.058mmol)，之后加入二碳酸二叔丁酯(255mg，1.157mmol)。將所得的淺綠色溶液在冰鹽浴中冷卻至-5℃然后分批加入硼氫化鈉(153mg，4.05mmol)，將反應(yīng)溫度保持在～0℃。將深褐色溶液在0℃攪拌并緩慢地允許溫?zé)嶂潦覝厝缓笤谑覝財(cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物在40℃蒸發(fā)至干燥，得到黑色剩余物，將所述剩余物用dcm(10ml)稀釋并用碳酸氫鈉(10ml)洗滌。因此形成乳劑，將有機(jī)物經(jīng)由相分離柱分離并濃縮。將粗制液體通過(guò)色譜法純化，用etoac/異己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯，為清澈黃色油狀物(108mg，62％收率)。[mh]+＝257c-(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲胺鹽酸鹽將(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(108mg，0.358mmol)置于異丙醇(1ml)中，然后在室溫加入hcl(6n，在異丙醇中)(1ml，0.578mmol)，并且在40℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，然后與乙醚一起研磨，超聲處理，然后傾析，得到奶油色固體(75mg，55％收率)，其被鑒定為是c-(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲胺鹽酸鹽。[mh]+＝1573-甲氧基甲基-1-[4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基甲基)-芐基]-1h-吡唑-4-甲酸(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-酰胺將3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基)芐基)-1h-吡唑-4-甲酸(75mg，0.212mmol)、c-(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲胺鹽酸鹽(49mg，0.212mmol)和hatu(89mg，0.233mmol)懸浮在無(wú)水dcm(3ml)中，向其中加入三乙胺(177μl，1.270mmol)，超聲處理然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在減壓下除去溶劑并將所得的剩余物用氯化銨溶液(5ml)猝滅。產(chǎn)生灰白色固體，將其超聲處理，在減壓下過(guò)濾，用水洗滌，然后置于真空爐中在40℃過(guò)夜。將粗制物料通過(guò)色譜法純化，用(1％氨-甲醇)/dcm洗脫，得到3-甲氧基甲基-1-[4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基甲基)-芐基]-1h-吡唑-4-甲酸(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-酰胺，為白色固體(67mg，64％收率)[mh]+＝492nmr(d6-dmso)δ：3.25(3h，s)，3.92(3h，s)，4.46-4.57(4h，m)，5.07(2h，s)，5.28(2h，s)，6.22(1h，td，j＝1.4，6.7hz)，6.39(1h，ddd，j＝0.7，1.4，9.2hz)，7.17-7.28(5h，m)，7.41(1h，ddd，j＝2.1，6.6，8.9hz)，7.75(1h，ddd，j＝0.7，2.1，6.8hz)，8.21-8.29(2h，m)，8.42(1h，t，j＝5.4hz)實(shí)施例776-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲酸在室溫向2-氟-3-甲氧基苯甲酸(10g，58.8mmol)在乙酸(50ml)和水(50ml)中的懸浮液中逐滴加入溴(6.06ml，118mmol)。然后將反應(yīng)加熱至60℃達(dá)1小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫并將白色沉淀過(guò)濾。將固體用水(200ml)和異己烷(50ml)洗滌，得到6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲酸，為白色固體，12.098g，82％收率。[mh]+＝249/251(6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯基)-甲醇向6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲酸(4.13g，16.58mmol)在thf(20ml)中的經(jīng)攪拌的溶液中加入4-甲基嗎啉(1.914ml，17.41mmol)，然后加入氯甲酸異丁酯(2.15ml，16.58mmol)。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾以除去產(chǎn)生的任何鹽，將固體用另外的thf(10ml)洗滌。將濾液和洗液合并并在冰浴中冷卻至0℃，然后一次性加入在冷水(10ml)中的nabh4(0.659g，17.41mmol)(氣體溢出)，然后使其溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。通過(guò)小心加入1mhcl(30ml)直至獲得酸性ph來(lái)猝滅反應(yīng)混合物。將產(chǎn)物萃取到二乙醚(150ml)中。然后將有機(jī)層用2mnaoh(2x100ml)洗滌以除去起始的羧酸，然后通過(guò)用1mhcl(100ml)洗滌酸化，之后用鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空中除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)色譜法純化，用0-50％etoac/異己烷洗脫，得到(6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯基)-甲醇，為無(wú)色油狀物，1.37g，50％收率。[mh]+＝217/2191-溴-2-氯甲基-3-氟-4-甲氧基-苯將(6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯基)-甲醇(500mg，2.127mmol)在無(wú)水dcm(4ml)中的溶液用三乙胺(415μl，2.98mmol)處理，之后用甲磺酰氯(214μl，2.77mmol)處理。將混合物在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在dcm(50ml)和飽和nh4cl水溶液(40ml)之間分配。收集有機(jī)層并將水層進(jìn)一步用dcm(40ml)萃取。將合并的有機(jī)物用水(40ml)、鹽水(40ml)洗滌，干燥(na2so4)，過(guò)濾并濃縮。將粗制物料通過(guò)色譜法純化，用0至30％etoac/異己烷的梯度洗脫，得到1-溴-2-氯甲基-3-氟-4-甲氧基-苯(468mg，86％收率)，為白色固體。2-(6-溴-2-氟-3-甲氧基-芐基)-異吲哚-1，3-二酮向1-溴-2-氯甲基-3-氟-4-甲氧基-苯(460mg，1.815mmol)在無(wú)水dmf(5ml)中的溶液中加入酞酰亞胺鉀(403mg，2.178mmol)，并將混合物在90℃加熱過(guò)夜。將混合物用etoac(75ml)稀釋并用水(3x35ml)、鹽水(35ml)洗滌，干燥(na2so4)，過(guò)濾并濃縮至黃色固體。將粗制物料通過(guò)急驟色譜法純化，用0至50％etoac/異己烷的梯度洗脫。分離所需產(chǎn)物2-(6-溴-2-氟-3-甲氧基-芐基)-異吲哚-1，3-二酮，為白色針狀物，372mg，56％收率。[mh]+＝364.0/366.06-溴-2-氟-3-甲氧基-芐胺將2-(6-溴-2-氟-3-甲氧基-芐基)-異吲哚-1，3-二酮(0.368g，1.011mmol)在甲醇(7.5ml)中的懸浮液用水合肼(0.064ml，1.314mmol)處理，并將反應(yīng)混合物在回流下加熱5小時(shí)。將粗制混合物直接上樣到scx柱(8g)上，用meoh洗滌并用1％nh3/meoh洗脫，得到6-溴-2-氟-3-甲氧基-芐胺(204mg，85％收率)，為黃色油狀物。[mh]+＝233.9/235.93-甲氧基甲基-1-[4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基甲基)-芐基]-1h-吡唑-4-甲酸6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺在25ml燒瓶中裝入3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基)芐基)-1h-吡唑-4-甲酸(130mg，0.368mmol)、(6-溴-2-氟-3-甲氧基-芐胺(86mg，0.368mmol)、hatu(154mg，0.405mmol)、無(wú)水dcm(3ml)和無(wú)水dmf(0.5ml)。加入n，n-二異丙基乙胺(160μl，0.920mmol)并將混合物在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)在真空下濃縮并重新溶解在meoh(4ml)中，然后通過(guò)scx純化，用meoh洗滌，用1％nh3/meoh洗脫。將剩余物進(jìn)一步通過(guò)色譜法純化，用0至10％meoh(含0.3％nh3)/dcm的梯度洗脫，得到3-甲氧基甲基-1-[4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基甲基)-芐基]-1h-吡唑-4-甲酸6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺(191mg，89％收率)，為白色泡沫狀物。[mh]+＝569.2/571.23-甲氧基甲基-1-[4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基甲基)-芐基]-1h-吡唑-4-甲酸6-氰基-2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺向二氰基鋅(24.13mg，0.205mmol)和3-甲氧基甲基-1-[4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基甲基)-芐基]-1h-吡唑-4-甲酸6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺(90mg，0.158mmol)在二甲基乙酰胺(1.2ml)中的脫氣溶液中加入四(三苯基膦)鈀(0)(18.26mg，0.016mmol)并將混合物加熱至110℃過(guò)夜。將混合物通過(guò)色譜法純化，用0至10％(0.3％nh3/meoh)/dcm的梯度洗脫，得到3-甲氧基甲基-1-[4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基甲基)-芐基]-1h-吡唑-4-甲酸6-氰基-2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺，為淡黃色泡沫狀物，21mg，25％收率。[mh]+＝516.31hnmr(d6-dmso)δ：3.21(3h，s)，3.92(3h，s)，4.47-4.55(4h，m)，5.06(2h，s)，5.27(2h，s)，6.21(1h，td，j＝6.7，1.4hz)，6.39(1h，d，j＝9.1hz)，7.17-7.31(5h，m)，7.40(1h，ddd，j＝8.9，6.6，2.1hz)，7.67(1h，dd，j＝8.6，1.5hz)，7.75(1h，dd，j＝6.8，2.1hz)，8.20(1h，s)，8.40(1h，t，j＝5.2hz)實(shí)施例832-氯-3-氟-6-甲氧基-苯甲醛向裝有甲醇(8ml，198mmol)的冰-鹽冷卻的燒瓶中緩慢加入氫化鈉(1.318g，33.0mmol)。完成添加后，將冷卻浴除去，然后允許溫?zé)嶂潦覝?。在第二容?250ml燒瓶)中，將2-氯-3，6-二氟苯甲醛(5g，27.5mmol)溶解在無(wú)水甲醇(60ml，1483mmol)和thf(25ml，305mmol)的混合物中并溫?zé)嶂?0℃。同時(shí)，在60℃將甲醇鈉溶液緩慢加入至反應(yīng)混合物。完成添加后，將反應(yīng)混合物在60℃加熱過(guò)夜。在減壓下除去溶劑，得到淡黃色固體，將所述固體用水(100ml)猝滅，超聲處理然后攪拌30min。將所得的黃色固體過(guò)濾，用水洗滌，然后在減壓下干燥，之后轉(zhuǎn)移至真空烘箱在40℃過(guò)夜。將粗制物料通過(guò)色譜法純化，用etoac/異己烷洗脫，得到所需化合物2-氯-3-氟-6-甲氧基-苯甲醛，為灰白色固體，3.19g，61％收率。[mh]+＝189/1912-氯-3-二氟甲基-1-氟-4-甲氧基-苯在充有氮的氣球下將2-氯-3-氟-6-甲氧基-苯甲醛(2g，10.61mmol)溶解在無(wú)水dcm(30ml，466mmol)中并在鹽-冰浴中冷卻。向該溶液中逐滴加入二乙基氨基三氟化硫(4.20ml，31.8mmol)以形成黃色溶液。將反應(yīng)在0℃攪拌5min，然后除去冷卻浴，并允許反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。將反應(yīng)混合物緩慢猝滅到飽和碳酸氫鈉(100ml)中，將有機(jī)層分離，用鹽水(100ml)洗滌并使用相分離柱干燥。在減壓下除去溶劑，得到橙色油狀物，將其通過(guò)色譜法純化，用etoac/異己烷洗脫。分離2-氯-3-二氟甲基-1-氟-4-甲氧基-苯(1.0g，43％收率)，為淡黃色油狀物，其在靜置后固化。2-二氟甲基-6-氟-3-甲氧基-芐腈將2-氯-3-二氟甲基-1-氟-4-甲氧基-苯(1g，4.75mmol)溶解在無(wú)水二甲基乙酰胺(7ml，74.7mmol)中，向其中加入二氰基鋅(0.558g，4.75mmol)。將氮?dú)夤呐莸椒磻?yīng)混合物中達(dá)20min，然后加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.087g，0.095mmol)和[1，1’二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii)絡(luò)合物以及二氯甲烷(0.139g，0.190mmol)。將反應(yīng)混合物在150℃在氮?dú)夥障录訜徇^(guò)夜。將反應(yīng)混合物猝滅到水(100ml)中，然后用etoac(3x200ml)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水(3x200ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在減壓下蒸發(fā)，得到深褐色油狀物。將粗產(chǎn)物通過(guò)色譜法純化，用etoac/異己烷洗脫，得到2-二氟甲基-6-氟-3-甲氧基-芐腈(182mg，17％收率)，為褐色固體。[mh]+＝202.1(2-二氟甲基-6-氟-3-甲氧基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯將2-(二氟甲基)-6-氟-3-甲氧基-芐腈(182mg，0.778mmol)溶解在無(wú)水甲醇(5ml，124mmol)中，向其中加入六水合氯化鎳(19mg，0.078mmol)，之后加入二碳酸二叔丁酯(343mg，1.556mmol)。將所得的淺綠色溶液在冰-鹽浴中冷卻至-5℃，然后分批加入硼氫化鈉(206mg，5.45mmol)，將反應(yīng)溫度保持在～0℃。將深褐色溶液在0℃攪拌并緩慢溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。在減壓下除去溶劑然后在dcm(10ml)和水(10ml)之間分配。將水層用dcm(2x10ml)再萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水(10ml)洗滌，使用相分離筒干燥并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)色譜法純化，用etoac/異己烷洗脫，得到(2-二氟甲基-6-氟-3-甲氧基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯，為白色蠟狀固體(158mg，63％收率)。[mna]+＝3282-二氟甲基-6-氟-3-甲氧基-芐胺鹽酸鹽將(2-二氟甲基-6-氟-3-甲氧基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(158mg，0.492mmol)置于異丙醇(1ml)中，然后加入hcl(6n，在異丙醇中)(1ml，0.778mmol)并在40℃攪拌1小時(shí)。形成灰白色沉淀并經(jīng)由真空過(guò)濾收集，并用異丙醇(1ml)洗滌，得到所需產(chǎn)物2-二氟甲基-6-氟-3-甲氧基-芐胺鹽酸鹽，為灰白色固體(43mg，22％收率)。[mh]+＝2063-甲氧基甲基-1-[4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基甲基)-芐基]-1h-吡唑-4-甲酸2-二氟甲基-6-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺將3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基)芐基)-1h-吡唑-4-甲酸(58mg，0.162mmol)、2-二氟甲基-6-氟-3-甲氧基-芐胺鹽酸鹽(40.2mg，0.163mmol)和hatu(68.3mg，0.180mmol)懸浮在無(wú)水dcm(3ml)中，向其中加入三乙胺(91μl，0.653mmol)，超聲處理，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在減壓下除去溶劑并將剩余物用氯化銨溶液(5ml)猝滅，產(chǎn)生淺褐色固體，將其在室溫?cái)嚢柽^(guò)周末。將固體在減壓下過(guò)濾，用水洗滌，在減壓下干燥，然后置于干燥器中在50℃達(dá)3小時(shí)。分離所需產(chǎn)物3-，乙氧基甲基-1-[4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基甲基)-芐基]-1h-吡唑-4-甲酸2-二氟甲基-6-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺(74mg，83％收率)，為自由流動(dòng)的奶油狀固體。[mh]+＝541.2nmr(d6-dmso)δ3.12(3h，s)，3.83(3h，s)，4.43(2h，s)，4.52-4.59(2h，m)，5.05(2h，s)，5.25(2h，s)，6.21(1h，td，j＝1.4，6.7hz)，6.39(1h，dt，j＝1.0，9.2hz)，7.15-7.44(8h，m)，7.75(1h，ddd，j＝0.7，2.1，6.8hz)，8.08(1h，t，j＝4.9hz)，8.22(1h，s)實(shí)施例1265-溴甲基-2-氟-吡啶將2-氟-5-甲基吡啶(5.0g，45mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(120ml)中。向該溶液中加入n-溴琥珀酰亞胺(9.61g，54mmol)和偶氮二異丁腈(739mg，4.5mmol)。將反應(yīng)在回流(95℃)攪拌5小時(shí)然后將反應(yīng)冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用chcl3(50ml)稀釋并用飽和nahco3(1x20ml)、水(1x20ml)洗滌，之后用鹽水(1x20ml)洗滌，干燥(na2so4)并通過(guò)ps紙過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)。將剩余物通過(guò)色譜法(二氧化硅)純化，用10％etoac，90％石油醚洗脫，得到無(wú)色油狀物，其被鑒定為是5-溴甲基-2-氟-吡啶，5.9g，69％收率。[mh]+＝191.76nmr(cdcl3)：4.46(2h，s)，6.93(1h，dd，j＝8.4，3.0hz)，7.84(1h，td，j＝7.8，2.6hz)，8.23(1h，d，j＝2.2hz)1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯將3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(1.57g，7.53mmol)溶解在dmf(20ml)中，加入5-溴甲基-2-氟-吡啶(1.3g，6.84mmol)和碳酸銫(6.69g，20.53mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌18小時(shí)，之后將反應(yīng)混合物用etoac(100ml)稀釋，將該溶液用水(1x30ml)、鹽水(1x30ml)洗滌，干燥(na2so4)并通過(guò)ps紙過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)。將剩余物通過(guò)色譜法(二氧化硅)純化，用85％石油醚、15％etoac洗脫，得到白色泡沫狀固體(1.26g，58％收率)，其被鑒定為是1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯。[mmecn]+＝358.751-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酸將1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(1.26g，3.97mmol)溶解在thf(50ml)和水(5ml)中，然后加入氫氧化鋰(476mg，19.86mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌18小時(shí)，之后將溶劑在真空中濃縮并將剩余物置于etoac(50ml)中。萃取水層并用1mhcl酸化至ph2并用chcl3(3x50ml)萃取。將合并的萃取物用水(1x30ml)洗滌，之后用鹽水(1x30ml)洗滌，干燥(na2so4)并通過(guò)ps紙過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)。將剩余物通過(guò)色譜法(二氧化硅)純化，用3％meoh，97％chcl3洗脫，得到無(wú)色油狀物，其被鑒定為是1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酸，946mg，82％收率。[mh]+＝289.821-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酸將1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酸(300mg，1.04mmol)溶解在二烷(25ml)和吡咯烷(2ml)中，并將反應(yīng)混合物在80℃攪拌18小時(shí)。完成后，將反應(yīng)混合物用etoac(100ml)稀釋，將該溶液用水(1x30ml)、鹽水(1x30ml)洗滌，干燥(na2so4)并通過(guò)ps紙過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)。將剩余物通過(guò)色譜法純化，用1％acoh，9％meoh，90％chcl3洗脫，得到白色泡沫狀固體(267mg，76％收率)，其被鑒定為是1-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酸。mh]+＝340.721-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酸2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺在0℃將2-氟-3-甲氧基-芐胺鹽酸鹽(56mg，0.294mmol)和1-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酸(100mg，0.294mmol)合并并置于dcm(10ml)中。向該溶液中加入hobt(48mg，0.353mmol)、三乙胺(205μl，1.469mmol)和水溶性碳二亞胺(79mg，0.411mmol)。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢?天。將反應(yīng)用chcl3(50ml)稀釋并加入飽和nahco3水溶液(20ml)。將有機(jī)層分離，干燥(mgso4)，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)色譜法純化，用meoh/dcm洗脫，得到所需產(chǎn)物1-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酸2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺，為白色固體，95mg，68％收率。[mh]+＝478.01hnmr(dmso)δ：1.90-1.94(4h，m)，3.31-3.37(4h，m)，3.82(3h，s)，4.39(2h，d，j＝5.6hz)，5.26(2h，s)，6.44(1h，d，j＝8.6hz)，6.85-6.90(1h，m)，7.03-7.10(2h，m)，7.50(1h，dd，j＝8.8，2.4hz)，8.14(1h，d，j＝2.3hz)，8.36(1h，d，j＝0.6hz)，8.74(1h，t，j＝5.8hz)表1表2實(shí)施例編號(hào)r14r15游離堿mw[m+h]+29fh472.4472.930hcl488.9488.9表3表4實(shí)施例編號(hào)r14r15r17游離堿mw[m+h]+40hhome473.5474.041fomeh491.5492.042fhome491.5492.3表5實(shí)施例編號(hào)r14r16游離堿mw43clh483.044clme497.0表6表7表8表9表10表11實(shí)施例編號(hào)t游離堿mw[m+h]+139me519.0519.1140h505.0505.1表12：化合物名稱表13：實(shí)施例的nmr數(shù)據(jù)(溶劑d6dmso)生物學(xué)方法式(i)化合物抑制血漿激肽釋放酶的能力可以使用以下生物學(xué)測(cè)定確定：血漿激肽釋放酶的ic50的確定血漿激肽釋放酶體外抑制活性使用標(biāo)準(zhǔn)公開(kāi)的方法確定(參見(jiàn)例如johansen等，int.j.tiss.reac.1986，8，185；shori等，biochem.pharmacol.，1992，43，1209；stürzebecher等，biol.chem.hoppe-seyler，1992，373，1025)。人血漿激肽釋放酶(protogen)在25℃與熒光底物h-dpro-phe-arg-afc和各種濃度的試驗(yàn)化合物溫育。殘留的酶活性(初始反應(yīng)速率)通過(guò)測(cè)量在410nm的光學(xué)吸光度的變化確定并且確定試驗(yàn)化合物的ic50值。從這些測(cè)定獲得的數(shù)據(jù)顯示在表14中：對(duì)于針對(duì)相關(guān)酶klk1的抑制活性進(jìn)一步篩選所選的化合物。式(i)化合物抑制klk1的能力可以使用以下生物學(xué)測(cè)定確定：對(duì)于klk1的ic50的確定體外klk1抑制活性使用標(biāo)準(zhǔn)公開(kāi)的方法確定(參見(jiàn)例如johansen等，int.j.tiss.reac.1986，8，185；shori等，biochem.pharmacol.，1992，43，1209；stürzebecher等，biol.chem.hoppe-seyler，1992，373，1025)。人klk1(callbiochem)在25℃與熒光底物h-dval-leu-arg-afc和各種濃度的試驗(yàn)化合物溫育。殘留酶活性(初始反應(yīng)速率)通過(guò)測(cè)量在410nm的光學(xué)吸光度的變化確定并確定試驗(yàn)化合物的ic50值。從此測(cè)定獲得的數(shù)據(jù)顯示在表14中：對(duì)于針對(duì)相關(guān)酶fxia的抑制活性進(jìn)一步篩選所選的化合物。式(i)的化合物抑制fxia的能力可以使用以下生物學(xué)測(cè)定確定：確定對(duì)fxia的％抑制體外fxia抑制活性使用標(biāo)準(zhǔn)公開(kāi)的方法確定(參見(jiàn)例如johansen等，int.j.tiss.reac.1986，8，185；shori等，biochem.pharmacol.，1992，43，1209；stürzebecher等，biol.chem.hoppe-seyler，1992，373，1025)。將人fxia(enzymeresearchlaboratories)在25℃與熒光底物z-gly-pro-arg-afc和40μm的測(cè)試化合物一起溫育。殘留酶活性(初始反應(yīng)速率)通過(guò)測(cè)量在410nm的光吸收的變化來(lái)確定。從此測(cè)定獲得的數(shù)據(jù)顯示在表14中。表14藥物動(dòng)力學(xué)在雄性sprague-dawley大鼠中的單個(gè)口服劑量后，進(jìn)行表15中的化合物的藥物動(dòng)力學(xué)研究以評(píng)估藥物動(dòng)力學(xué)。給予兩只大鼠5ml/kg的標(biāo)稱2mg/ml(10mg/kg)在賦形劑中的測(cè)試化合物的組合物的單次口服劑量。在用藥后，收集24小時(shí)內(nèi)的血液樣品。取樣時(shí)間為5、15和30分鐘，然后是1、2、4、6、8和12小時(shí)。在收集后，將血液樣品離心并通過(guò)lcms分析血漿級(jí)分中的測(cè)試化合物濃度。從這些研究獲得的口服暴露數(shù)據(jù)在以下顯示：表15：口服暴露數(shù)據(jù)當(dāng)前第1頁(yè)12當(dāng)前第1頁(yè)12