本發(fā)明涉及2,2-二氟乙醛(以下，也稱為DFAL)的保存穩(wěn)定性的提高方法。
背景技術：
式(1)所示的2,2-二氟乙醛是作為先進材料領域的材料或醫(yī)藥農(nóng)藥用的中間體有用的化合物。
CHF2-CHO (1)
特別是其二氟甲基(-CHF2)的具有高的電負性的2個氟原子和1個氫原子與同一碳原子鍵合。認為，該特異的結構與使用其而合成的各種材料的防水性、透明性、低介電性、特異的生理活性、模擬效應等特征有很深的關系。因此，使用2,2-二氟乙醛作為基礎材料的物質在先進材料領域和醫(yī)藥農(nóng)藥中間體等領域中成為活躍的研究開發(fā)的對象。
例如，專利文獻1中，作為用于制造作為醫(yī)藥農(nóng)藥中間體有用的鹵代羥基羰基類的原料之一，提出了2,2-二氟乙醛的使用。另外，專利文獻2中，作為用于制造新型的殺蟲劑的原料之一，使用了2,2-二氟乙醛。
以往，作為2,2-二氟乙醛的合成手段，已知有：將α,α-二氟乙酸酯類通過氫化鋰鋁等氫化還原劑進行部分還原的方法(非專利文獻1)。相對于此，本申請人得到如下見解：通過以特定的釕絡合物作為催化劑，使α,α-二氟乙酸酯類與氫(H2)氣體接觸，從而可以以催化的方式制造2,2-二氟乙醛，并已經(jīng)進行了申請(專利文獻3)。
另一方面，已知的是，醛這樣的物質不穩(wěn)定，逐漸與其他醛分子聚合，作為醛的活性消失(非專利文獻2)。因此，提倡：將醛制成水溶液(水合體)，向其中混合特定的表面活性劑、pH調節(jié)劑和緩沖劑，從而防止醛的聚合的方法(專利文獻4)。與其不同地，還已知有：通過使醛與大幅過量的醇接觸，轉化為穩(wěn)定性高的縮醛的方法(非專利文獻3)。
現(xiàn)有技術文獻
專利文獻
專利文獻1：日本特開平06-263684號公報
專利文獻2：日本特開2010-209073號公報
專利文獻3：國際公開2014/115801號公報
專利文獻4：日本特表2010-523600號公報
非專利文獻
非專利文獻1：J.Org.Chem.第58卷(1993年)，2302～2312頁
非專利文獻2：有機合成化學第19卷第3號(1961年)，254～260頁
非專利文獻3：Org.Synth.第5卷(1973年)303頁
技術實現(xiàn)要素：
發(fā)明要解決的問題
將醛制成水溶液(水合體)的專利文獻4所述的方法可以說是用于將醛穩(wěn)定儲藏的有力的方法之一。然而，該方法中，存在如下問題：必須使表面活性劑等多種物質共存，另外如果不嚴格管理溶液的pH，則難以防止前述“聚合”。另外，在使用醛作為試劑之前，多數(shù)情況必須進行強力的脫水(例如參照日本特開昭50-12405號)，總體上來看，操作變復雜。
另一方面，使醛與醇接觸而轉化為縮醛(使2分子的醇與1分子醛反應而成的化學物質)的方法也是作為使醛穩(wěn)定化的方法的優(yōu)異的手段。
然而該方法中，必須相對于醛使大幅過量的醇共存。即，如果體系內不使大幅過量的醇共存，則未必能夠轉化為縮醛。另外為了將生成的縮醛保存，還必須從體系內強力地去除水，儲藏中吸濕時，縮醛容易轉化為水合物、半縮醛，液體組成會變化。進而，縮醛其本身是穩(wěn)定化學物質，因此，與對應的醛、半縮醛(僅1分子的醇與醛反應而成的化學物質)相比，中央的碳原子的活性相當?shù)?，該狀態(tài)下大多不顯示出醛原有的活性。即，供于作為試劑的使用前，大多需要利用任意手段將縮醛恢復至“反應活性的化學物質(例如游離的醛)”的操作，上述情況下，操作反而變復雜。
如此，作為穩(wěn)定地保存本發(fā)明的對象的2,2-二氟乙醛的方法，要求代替上述方法的新型方法。
鑒于以上情況，本發(fā)明人等對有無不生成縮醛而以使1分子的醇與1分子醛反應而成的“半縮醛”的狀態(tài)使2,2-二氟乙醛穩(wěn)定化的方法進行了各種探索。其結果判斷：通式(2)所示的醇1分子與2,2-二氟乙醛1分子鍵合而成的式(3)所示的半縮醛的穩(wěn)定性也相當高，通過轉化為該化合物，可以充分抑制非專利文獻2所述那樣的“聚合”(C-C鍵成鏈而分子量變大的現(xiàn)象)。
R2-OH (2)
(式中，R2表示碳數(shù)1～6的環(huán)狀或鏈狀或支鏈的烴，任選氫原子的一部分或全部被氟原子所取代。)
然而，作為式(3)的半縮醛存在的問題，進一步經(jīng)歷長時間(數(shù)月或其以上)儲藏時，發(fā)現(xiàn)了如下新的問題：下式(4)所示的化合物(有時將其在本申請說明書中稱為“二聚體”)在體系內緩慢生成，液體組成隨之變化。
作為該“二聚體”的R2，大多變?yōu)轶w系內最大量存在的醇的R2。如后述的實施例那樣，“乙醇”為主要的醇時，“二聚體”的R2主要變?yōu)橐一?。該“二聚體”與非專利文獻2所記載的“醛的聚合物(C-C鍵連續(xù)的化合物)”相比是完全不同種類的物質。即，為“2,2-二氟乙醛的穩(wěn)定等價體(半縮醛)”的一種，通過加入酸并進行較強加熱等操作，可以恢復至原來的醛。
然而，該“二聚體”與式(3)所示的半縮醛相比，是相當穩(wěn)定的化學物質，該化學物質的狀態(tài)下作為醛試劑不容易引起所期望的反應。另外，長時間儲藏時，隨著這樣的二聚化的進行而液體組成發(fā)生變化時，本身在試劑的管理上不能說是優(yōu)選的。進而，即使該“二聚體”可以恢復至原來的醛，加入酸并進行加熱在作業(yè)上也未必容易。“半縮醛”原也是反應活性充分的化合物，因此，期望盡量不進行特殊的前處理而直接作為反應試劑使用。
如此，將2,2-二氟乙醛以半縮醛的形式保存時，要求提高其保存穩(wěn)定性的有效的方法。
需要說明的是，與本發(fā)明對象的2,2-二氟乙醛的結構類似的2,2,2-三氟乙醛(下式(a))的半縮醛(下式(b))的情況下，明顯觀測不到類似這種“二聚體”的化合物的經(jīng)時生成。
CF3-CHO (a)
(式中，R2表示碳數(shù)1～6的環(huán)狀或鏈狀或支鏈的烴，任選氫原子的一部分或全部被氟原子所取代。)
即，這樣的“二聚體”的生成是2,2-二氟乙醛的半縮醛所特有的現(xiàn)象(固有的課題)。
用于解決問題的方案
本發(fā)明人等為了解決上述課題而進行了深入研究。其結果發(fā)現(xiàn)：對于2,2-二氟乙醛與通式(2)所示的醇之間產(chǎn)生的式(3)所示的半縮醛，使上述式(2)所示的醇余下地共存，而形成“2,2-二氟乙醛/醇復合體”，并且使該“2,2-二氟乙醛/醇復合體”的液性實質上為中性，且使水的含量為1000ppm以下，并且使上述式(2)所示的醇的總摩爾量(是指“游離醇”與“2,2-二氟乙醛半縮醛”的總計摩爾量。以下相同。)相對于2,2-二氟乙醛的總摩爾量(是指“游離的2,2-二氟乙醛”與“2,2-二氟乙醛半縮醛”的總計摩爾量。以下相同。)為1.15倍以上且4.00倍以下，從而解決前述課題。
R2-OH (2)
(式中，R2表示碳數(shù)1～6的環(huán)狀或鏈狀或支鏈的烴，任選氫原子的一部分或全部被氟原子所取代。)
具體而言，以使“2,2-二氟乙醛/醇復合體”的液性實質上為中性，且水的含量為1000ppm以下，式(2)所示的醇的總摩爾量相對于2,2-二氟乙醛為1.15倍以上且4.00倍以下(即，醇過剩15％～過剩300％)的方式進行調整時，體系內，式(3)所示的半縮醛為主產(chǎn)物。
(式中，R2的含義與式(2)相同。)
即，該條件下，游離的2,2-二氟乙醛基本檢測不到，醇2分子反應而成的“縮醛”也基本檢測不到。即體系內，該半縮醛與余下的游離醇作為主成分共存。
此處意外的是發(fā)現(xiàn)如下的特異現(xiàn)象：體系內的醇的總摩爾量低于1.15倍時，無法抑制前述的“二聚體”的經(jīng)時生成，而醇的總摩爾量變?yōu)?.15倍以上時，“二聚體”格外難以生成。具體而言，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)在該條件下式(3)所示的半縮醛容易穩(wěn)定存在。
此處，如后述的合成例所示，作為用于合成2,2-二氟乙醛的原料化合物，使用α,α-二氟乙酸酯。
(上式中，A表示碳數(shù)1～6的環(huán)狀或鏈狀或支鏈的烴，任選氫原子的一部分或全部被氟原子所取代。)
將α,α-二氟乙酸酯供于部分還原時，上式的酯部位的“-O-A”基本原樣保留而變?yōu)楫a(chǎn)物的2,2-二氟乙醛的半縮醛的“-O-R2”。(在醇溶劑中進行還原反應時，一部分發(fā)生酯交換，上述情況下，體系中的醇的總量也不變。)一旦轉化為半縮醛后，半縮醛的“-O-R2”被算入“醇總量”(因為具有通過分解反應而產(chǎn)生醇的能力)。如果僅著眼于“2,2-二氟乙醛的半縮醛”這樣的化學物質，則無論其來源如何，該化合物中的“醛：醇”的比率都準確地為1：1，“醇相對于醛1摩爾的量”準確地為“1摩爾(1倍摩爾)”。
即，以α,α-二氟乙酸酯作為起始原料合成“2,2-二氟乙醛的半縮醛”時，反應液中，已經(jīng)存在有源自原料的“醇成分”1倍摩爾。結果，本發(fā)明中所謂“體系內的醇的總摩爾量相對于醛1摩爾為1.15摩爾以上且4.00摩爾以下”是指，扣除“形成半縮醛鍵的醇成分”的“游離醇”相對于醛存在“15％以上且300％以下”。推定該體系內共存的少量的“游離醇”通過某些理由而阻止“二聚體”的生成。其詳細機制尚不清楚，但根據(jù)該見解，可以將2,2-二氟乙醛以“式(3)所示的半縮醛”的形式歷經(jīng)長時間穩(wěn)定地保存。
本發(fā)明中，“式(3)所示的半縮醛”中的“R2”與“式(2)所示的醇”中的“R2”為同一定義，但只要在該定義的范圍內，“式(3)所示的半縮醛”的“R2”與“式(2)所示的醇”的“R2”可以為同一基團也可以為不同基團。另外，“式(3)所示的半縮醛”“式(2)所示的醇”均可以為多種“R2”的化學物質的混合物(參照后述的實施例)。
需要說明的是，本發(fā)明中，以能夠將“式(3)所示的半縮醛”穩(wěn)定地保存的狀態(tài)，表現(xiàn)為“2,2-二氟乙醛的保存穩(wěn)定性的提高”。
即，本發(fā)明為一種2,2-二氟乙醛的保存穩(wěn)定性的提高方法，其包括如下工序：
第1工序：制備包含式(3)所示的2,2-二氟乙醛的半縮醛和式(2)所示的游離醇的“2,2-二氟乙醛/醇復合體”的工序
(式中，R2表示碳數(shù)1～6的環(huán)狀或鏈狀或支鏈的烴，任選氫原子的一部分或全部被氟原子所取代。)
R2-OH (2)
(式中，R2的含義與式(3)相同。)；和，
第2工序：將該“2,2-二氟乙醛/醇復合體”在保存用容器內保存的工序，并且，
在該保存用容器中開始保存的時刻的該“2,2-二氟乙醛/醇復合體”實質上為中性，且水的含量為1000ppm以下，在該保存用容器中開始保存的時刻的該“2,2-二氟乙醛/醇復合體”中的該醇的總摩爾量(是指“游離醇”與“2,2-二氟乙醛的各種半縮醛”的總計摩爾量。以下相同。)相對于2,2-二氟乙醛的總摩爾量(是指“游離的2,2-二氟乙醛”與“2,2-二氟乙醛的各種半縮醛”的總計摩爾量。以下相同。)為1.15倍以上且4.00倍以下。
發(fā)明的效果
根據(jù)本發(fā)明，可以將作為醫(yī)藥農(nóng)藥中間體有用的2,2-二氟乙醛以對應的半縮醛的形式歷經(jīng)長時間穩(wěn)定地保存。即，可以利用簡便的方法抑止前述“二聚體”的生成所導致的液體組成的經(jīng)時變化。
具體實施方式
以下，對構成本發(fā)明的各要素進行說明。本發(fā)明不限定于以下的實施方式，在不脫離本發(fā)明的主旨的范圍內，基于本領域技術人員的通常知識，對以下的實施方式加以適當變更、改良當然也落入本發(fā)明的范圍內。
本發(fā)明如前述，包括如下2個工序：
第1工序：使2,2-二氟乙醛與式(2)所示的醇共存，制備含有式(3)所示的半縮醛的“2,2-二氟乙醛/醇復合體”的工序；和，
第2工序：將該“2,2-二氟乙醛/醇復合體”在保存用容器內保存的工序。
分別對其進行以下說明。
[1]關于第1工序
第1工序為制作“2,2-二氟乙醛/醇復合體”的工序。
[關于醇的量]
本發(fā)明中所謂“2,2-二氟乙醛/醇復合體”是指，式(3)所示的2,2-二氟乙醛的半縮醛和與其不同地余下存在的式(2)所示的醇的復合體(組合物)。而且式(2)所示的醇總量相對于“2,2-二氟乙醛的總量”存在“1.15倍摩爾以上且4.00倍摩爾以下”。
式(2)所示的醇可以為1種也可以為式(2)中包含的多種醇的混合物。后者的情況下，多種醇的摩爾數(shù)的總計值相對于2,2-二氟乙醛為1.15倍摩爾以上且4.00倍摩爾以下。
在該條件下2,2-二氟乙醛轉化為式(3)所示的半縮醛，且“縮醛”事實上沒有生成。即，體系內，半縮醛與過剩的游離醇作為主成分而共存。通過反應后的后處理的條件，有時一部分還變?yōu)槭?4)所示的“二聚體”，但保存開始的時刻時該“二聚體”的量極其少。
需要說明的是，醇的總量相對于2,2-二氟乙醛的總量存在超過2.00倍摩爾時，也難導致2,2-二氟乙醛的穩(wěn)定性進一步的提高。超過2.00倍摩爾的條件下也基本沒有“縮醛”的生成，可以達成“對于2,2-二氟乙醛，維持醛原有的反應性，并且提高其保存穩(wěn)定性”這樣的目的。然而使用相當大量的醇時，變得浪費。因此，醇的總量更優(yōu)選為1.15～2.00倍摩爾、進一步為1.15～1.60倍摩爾、或進一步優(yōu)選為1.15～1.30倍摩爾這樣極其小過剩的狀態(tài)(即游離醇存在15％～30％的狀態(tài))是在經(jīng)濟上是最有利的，而且也可以確保保存穩(wěn)定性。
本發(fā)明的第1工序中，制作“2,2-二氟乙醛/醇復合體”的方法只要使式(3)所示的2,2-二氟乙醛的半縮醛與式(2)所示的余下的醇共存就沒有特別限定。
也可以為“將2,2-二氟乙醛的單體與醇的單體混合”這樣的方法，也可以為“在除了醇以外的溶劑中合成2,2-二氟乙醛后，在反應液中添加式(2)的醇，進行溶劑置換”這樣的方法。還可以為“預先在包含醇的溶劑中，合成2,2-二氟乙醛，使余下的醇殘留”這樣的方法。
另外，如上述，以α,α-二氟乙酸酯作為起始原料合成“2,2-二氟乙醛的半縮醛”的情況下，反應液中已經(jīng)存在有源自原料的“醇部位(-OR2)”1倍摩爾(即等摩爾)。針對于此，也可以采用添加余下的醇等方法。
[關于液性]
本發(fā)明中，供給至該保存用容器的時刻的該“2,2-二氟乙醛/醇復合體”必須實質上為中性。該“實質上為中性”是指，采集液體浸漬pH試紙時pH為5～10這樣的液性(根據(jù)本領域技術人員的常識認為是“中性附近”的液性)，進一步優(yōu)選為6～9。超過這些pH的范圍而變?yōu)樗嵝詡葧r，半縮醛部位有時通過酸而分解，故不優(yōu)選。另外相反地，超過這些pH的范圍而變?yōu)閴A性側時，容易引起坎尼扎羅(Cannizzaro)反應等副反應，難以實現(xiàn)作為本發(fā)明的主旨的2,2-二氟乙醛的穩(wěn)定化，故不優(yōu)選。
[關于含水量]
本發(fā)明中，水的含量也必須為1000ppm(“2,2-二氟乙醛/醇復合體”的液體整體中的質量基準的值)以下。在其以上存在大量水時，2,2-二氟乙醛與水反應而生成如下“水合體”。
該“水合體”其本身是不太穩(wěn)定的化學物質，并且對于該水合體的水溶液，例如會限定對于羰基的親核反應條件。另外對于反應性，與“2,2-二氟乙醛/醇復合體”相比也降低，為不優(yōu)選。進而也可以從水合體轉化為半縮醛，在過剩的醇存在下必須蒸餾去除水，操作復雜。從該觀點出發(fā)，含水量進一步優(yōu)選為500ppm以下，進一步優(yōu)選200ppm以下。脫水(含水量的降低)可以通過脫水劑(氯化鎂、氯化鈣等無水金屬鹽、沸石等)進行，此外，還可以通過利用蒸發(fā)的濃縮-溶劑置換來實現(xiàn)。組合這些多種手段而進行脫水時更有效。
[2,2-二氟乙醛的合成法之一]
對于2,2-二氟乙醛，通過非專利文獻1的方法，將下式所示的α,α-二氟乙酸酯用氫化鋁鋰、硼氫化鈉等“氫化還原劑”部分還原，以式(3)的半縮醛{(-O-A)的部位相當于(-O-R2)。}的形式得到，這是一般已知的合成法。
(上式中，A表示碳數(shù)1～6的環(huán)狀或鏈狀或支鏈的烴，任選氫原子的一部分或全部被氟原子所取代，特別優(yōu)選的是，可以適合采用乙基、甲基。)
該還原反應如后述的“合成例1”所述，可以在無水醚系溶劑中，優(yōu)選在-70℃～-100℃下進行。通過在這樣極低溫下進行反應，可以抑制作為過度還原化合物的2,2-二氟乙醇的生成。
需要說明的是，作為過度還原化合物的2,2-二氟乙醇也屬于式(2)所示的醇，在與目標物2,2-二氟乙醛之間形成半縮醛(將其也稱為“DFAL-DFOL”)。上述情況下，(-O-CH2-CF2)相當于(-O-R2)。即，該2,2-二氟乙醇可以說是也是有利于2,2-二氟乙醛的穩(wěn)定化的物質。而且，上述后處理中，例如過量的乙醇加入到體系內，利用蒸發(fā)進行溶劑置換，體系內“DFAL-DFOL”經(jīng)常殘留(參照后述的實施例)。如此，體系中大多共存有多種半縮醛。
然而，通過還原反應“生成2,2-二氟乙醇”是指，“氫化還原中的2,2-二氟乙醛的收率降低”。而且，即使為更廉價的非取代醇也可以充分實現(xiàn)2,2-二氟乙醛的保存穩(wěn)定性的提高。由此，該還原反應中，敢于使非常昂貴的2,2-二氟乙醇副產(chǎn)，由此實現(xiàn)2,2-二氟乙醛的穩(wěn)定化的必然性低。即，使α,α-二氟乙酸酯通過氫化鋁鋰還原時，優(yōu)選的是，以使反應溫度低(例如，-70～-100℃)、緩慢地(邊控制溫度)進行試劑的混合等盡量不引起過度還原的方式使其反應。
反應溶液呈現(xiàn)強堿性，因此優(yōu)選的是，反應結束后立即與冰水接觸，通過酸中和，實質上形成中性(前述)。具體而言，如前述，加入酸進行中和直至pH變?yōu)?～10(優(yōu)選6～9)為止，實質上形成中性的狀態(tài)。此時，為了防止超過中和點且液體變?yōu)樗嵝詡?，例如?yōu)選用乙酸、碳酸、硼酸等弱酸中和(特別優(yōu)選乙酸)。是否為該“實質上為中性”的判定例如可以通過采集反應液，浸漬市售的pH試紙來進行。
而且，在該實質上變?yōu)橹行缘姆磻褐刑砑邮?2)的醇(例如乙醇)時，引起半縮醛部位的交換，可以使最后添加的醇的半縮醛為主成分。但是，該操作不是必須(這是由于，即使為多種半縮醛存在的復合液也可以達成2,2-二氟乙醛的穩(wěn)定化的提高)。
該“半縮醛”可以利用非水溶性的有機溶劑(例如二乙醚)提取，可以將氫化反應的反應液中大量包含的水溶性物質在水相中分離去除。將該有機層用干燥劑進行干燥處理(去除水)，而且通過蒸發(fā)進行溶劑蒸餾去除，從而反應液的含水量可以降低至1000ppm以下，可以得到式(3)所示的半縮醛(1-烷氧基-2,2-二氟乙醇)。但是，經(jīng)過以上的后處理得到的物質為式(3)所示的半縮醛，由于經(jīng)過溶劑提取，因此，基本不存在余下的醇。即，該狀態(tài)下無法實現(xiàn)本發(fā)明的課題的長時間的保存穩(wěn)定性的提高。因此，必須將其轉化為本發(fā)明規(guī)定的“2,2-二氟乙醛/醇復合體”。因此，重新添加式(2)所示的醇，可以以式(2)所示的醇的總量相對于2,2-二氟乙醛的總量變?yōu)?.15倍摩爾以上且4.00倍摩爾的方式進行調整。添加醇后，兼顧脫水地進行蒸發(fā)，僅使例如1.15倍摩爾～1.60倍摩爾這樣小過剩的醇(然而對保存穩(wěn)定性的提高極其有效的量)在體系內殘留，也可以回收其他醇。
需要說明的是，在非水溶性有機溶劑中提取縮醛，用脫水劑進行脫水處理后，馬上過剩地添加式(2)所示的醇，接著實施蒸發(fā)，可以同時進行非水溶性溶劑的蒸餾去除和該醇的蒸餾去除。
另外，假定想要去除高沸點成分時，與進行醇的蒸餾去除的工藝分開地，提高減壓度，也可以將該半縮醛本身作為餾分而回收。此時，余下的醇也可以作為餾分與半縮醛同時回收(即可以將“2,2-二氟乙醛/醇復合體”暫時作為餾分回收)而不太提高塔板數(shù)，這是便利的。
作為式(2)所示的醇，碳數(shù)1～6的非取代的醇是廉價的且充分地具有本發(fā)明的穩(wěn)定化效果，故特別優(yōu)選。其中，甲醇和乙醇可以以大量規(guī)模容易獲得無水試劑，而且穩(wěn)定性提高的效果也大，故特別優(yōu)選。
[2,2-二氟乙醛的合成法之二]
另一方面，以特定的釕絡合物作為催化劑，使α,α-二氟乙酸酯類(與上述合成法1為相同的原料)與氫(H2)氣體接觸，從而也可以制造2,2-二氟乙醛(專利文獻3)(合成例2)。以該釕催化劑作為催化劑的與氫的直接反應需要釕這樣的催化劑，但是即使不采用大量難以操作的氫化還原劑也可，因此在進行大量規(guī)模中的合成方面是特別有利的。
本反應中能夠使用的釕催化劑為下述絡合物。
[式中，R分別獨立地表示氫原子、烷基、取代烷基、芳香環(huán)基或取代芳香環(huán)基，Ar分別獨立地表示芳香環(huán)基或取代芳香環(huán)基，X分別獨立地表示形式電荷為-1或0的配體(其中，3個X的形式電荷的總計為-2)，n分別獨立地表示1或2的整數(shù)。]
上述，取代烷基、取代芳香環(huán)基中所謂“取代基”是指，在前述烷基或芳香環(huán)基的任意碳原子上以任意數(shù)量和任意組合存在。上述取代基為：氟、氯和溴等鹵素原子、甲基、乙基和丙基等低級烷基、氟甲基、氯甲基和溴甲基等低級鹵代烷基、甲氧基、乙氧基和丙氧基等低級烷氧基、氟甲氧基、氯甲氧基和溴甲氧基等低級鹵代烷氧基、氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基等低級烷氧基羰基、苯基、萘基、蒽基、吡咯基(也包含氮保護體)、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基(也包含氮保護體)、喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基等芳香環(huán)基、羧基、羧基的保護體、氨基、氨基的保護體、羥基、以及羥基的保護體等。進而，對于該取代烷基，前述烷基的任意碳-碳單鍵也可以以任意的數(shù)量和任意的組合取代為碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵(當然，取代為這些不飽和鍵的烷基也可以同樣地具有前述取代基)。根據(jù)取代基的種類而取代基本身也有時參與副反應，但通過采用適合的反應條件，可以抑制為最低限。需要說明的是，本說明書中，“低級”是指，碳數(shù)1～6的直鏈狀或支鏈狀的鏈式或環(huán)式(碳數(shù)3以上的情況)。另外，前述的“上述取代基”的“芳香環(huán)基”中，也可以用鹵素原子、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、氰基、低級烷氧基羰基、羧基、羧基的保護體、氨基、氨基的保護體、羥基和羥基的保護體等取代。進而，吡咯基、吲哚基、羧基、氨基和羥基的保護基為Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,1999,John Wiley&Sons,Inc.等所述的保護基。
其中，下式所示的釕催化劑(作為Ru-MACHOTM而已知)的活性特別高，特別優(yōu)選。
[式中，Ph表示苯基。]
其他該釕絡合物也可以以Ru-MACHOTM的制造方法等作為參考同樣地制造。另外，也可以同等地使用包含水、甲苯等有機溶劑等的物質，只要純度為70％以上即可，優(yōu)選80％以上，特別優(yōu)選90％以上。
該釕絡合物的用量只要相對于原料α,α-二氟乙酸酯類1mol使用0.000001mol以上即可，優(yōu)選0.00001～0.005mol，特別優(yōu)選0.00002～0.002mol。
該催化劑還原反應必須在堿的存在下進行，在該釕絡合物的3個X配體內，至少1個采用BH4時，也可以在堿的非存在下進行反應。
堿為：碳酸氫鋰、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等堿金屬的碳酸氫鹽、碳酸鋰、碳酸鈉和碳酸鉀等堿金屬的碳酸鹽、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀等堿金屬的氫氧化物、四甲基氫氧化銨、四乙基氫氧化銨、四正丙基氫氧化銨和四正丁基氫氧化銨等四烷基氫氧化銨、甲醇鋰、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鋰、乙醇鈉、乙醇鉀、異丙醇鋰、異丙醇鈉、異丙醇鉀、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀等堿金屬的醇鹽、三乙胺、二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等有機堿、鋰雙(三甲基甲硅烷基)酰胺、鈉雙(三甲基甲硅烷基)酰胺和鉀雙(三甲基甲硅烷基)酰胺等堿金屬的雙(三烷基甲硅烷基)酰胺、以及硼氫化鋰、硼氫化鈉和硼氫化鉀等堿金屬的氫化硼等。其中，優(yōu)選堿金屬的醇鹽(醇鹽的碳數(shù)為1～6)，特別優(yōu)選甲醇鋰、甲醇鈉和甲醇鉀。需要說明的是，如后述的合成例，甲醇鈉通?？梢砸约状既芤旱男问将@得。因此，反應系中，甲醇殘留(即，甲醇至少一部分發(fā)揮作為式(2)的醇的作用。)。
使用堿時的該用量只要相對于原料的α,α-二氟乙酸酯類1mol使用0.001mol以上即可，優(yōu)選0.005～5mol，特別優(yōu)選0.01～3mol。
氫氣的用量只要相對于α,α-二氟乙酸酯類1mol使用1mol以上即可，優(yōu)選大幅過量，特別優(yōu)選加壓下的大幅過量。
氫壓沒有特別限制，優(yōu)選2～0.001MPa，更優(yōu)選1～0.01MPa。
反應溶劑為：正己烷、環(huán)己烷和正庚烷等脂肪族烴系、甲苯、二甲苯和均三甲苯等芳香族烴系、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和α,α,α-三氟甲苯等鹵素系、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二異丙基醚、二乙二醇二甲基醚和苯甲醚等醚系、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇和環(huán)己醇等醇系、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和1,3-二甲基-2-咪唑烷酮等酰胺系、乙腈、丙腈和芐腈等腈系、二甲基亞砜、以及水等。其中，優(yōu)選脂肪族烴系、芳香族烴系、鹵素系、醚系和醇系，特別優(yōu)選脂肪族烴系、芳香族烴系、醚系和醇系。這些反應溶劑可以單獨使用或組合使用。
其中，醇系的反應溶劑(以下，A)具有反應速度的加速效果，脂肪族烴系、芳香族烴系、鹵素系和醚系的反應溶劑(以下，B)具有對β,β-二氟乙醇的過度還原的抑制效果。為了使本發(fā)明的有用性最大限度地發(fā)揮，優(yōu)選使用A與B的混合溶劑的方案(方案1)，該容量比(A：B，將A與B的和設為100)只要使用60以上：40以下即可，優(yōu)選70以上：30以下，特別優(yōu)選80以上：20以下。
反應溶劑的用量只要相對于原料的α,α-二氟乙酸酯類1mol使用0.03L(升)以上即可，優(yōu)選0.05～10L，特別優(yōu)選0.07～7L。
對于反應溫度，使用醇系的反應溶劑時，只要在+30℃以下進行即可，優(yōu)選+25～-50℃，特別優(yōu)選+20～-40℃，極優(yōu)選+15～-30℃，使用脂肪族烴系、芳香族烴系、鹵素系或醚系的反應溶劑時，只要在+50℃以下進行即可，優(yōu)選+45～-30℃，特別優(yōu)選+40～-20℃，極優(yōu)選+35～-10℃。需要說明的是，混合溶劑的情況下，對于含量最多的溶劑，只要在上述溫度范圍內實施反應即可。
為了使本發(fā)明的有用性最大限度地發(fā)揮，適合的是，使用醇系的反應溶劑，使反應溫度為20℃以下進行，或者，適合的是，使用脂肪族烴系、芳香族烴系、鹵素系或醚系的反應溶劑在40℃以下進行。
在超過上述溫度的溫度下進行反應時，過度還原容易進行，2,2-二氟乙醇的選擇率提高，目標物的收率降低，故不優(yōu)選。
總之，利用使用該釕催化劑的還原反應，與使用氫化還原劑的還原(上述)相比，在格外高的溫度(室溫附近的穩(wěn)定的條件)下可以以良好的收率得到目標物2,2-二氟乙醛。
反應時間只要在72小時以內進行即可，根據(jù)原料基質和反應條件而不同，因此，通過氣相色譜法、液相色譜法、核磁共振等分析手段追蹤反應的進行情況，以基本確認不到原料基質的減少的時刻作為終點即可。
該催化劑的還原反應的后處理與“氫化還原”的后處理原則上是同樣的。即，將呈堿性的反應液用酸(優(yōu)選弱酸)中和后，添加式(2)的醇(例如乙醇)，將產(chǎn)物2,2-二氟乙醛轉化為對應的半縮醛。將該半縮醛提取至非水溶性的有機溶劑，將該有機層用干燥劑干燥(去除水)，并且通過蒸發(fā)進行溶劑蒸餾去除，從而反應液的含水量降低至1000ppm以下，可以得到式(3)所示的半縮醛(1-烷氧基-2,2-二氟乙醇)。之后，如果添加余下的醇，則可以得到本發(fā)明的“2,2-二氟乙醛/醇復合體”。
或者，也可以將半縮醛提取至非水溶性的有機溶劑，將其用干燥劑進行干燥處理后，添加余下的醇，通過蒸發(fā)將非水溶性有機溶劑蒸餾去除。
與此相對，“以金屬醇鹽作為堿進行還原反應時”，與上述相比可以進行簡便的后處理。首先，對于反應液添加冰乙酸、無水乙酸等“不含水的酸”，使液性實質上為中性。此處以“金屬醇鹽”作為堿時，通過與酸的中和而副產(chǎn)的物質就是“式(2)所示的醇”(不副產(chǎn)水)。因此，只要進行副產(chǎn)的堿物質的分離，就無需特別進行“溶劑提取”這樣的工藝。即，“變?yōu)槭?2)所示的醇已經(jīng)與溶解有金屬醇鹽的溶劑(通常為醇)一同在體系內存在的狀態(tài)。由此，變?yōu)榭梢赃M行通常的蒸餾的狀態(tài)。可以直接將作為低沸點物質的游離的醇蒸餾去除，但為了去除高沸點物質，可以以餾分形式得到本發(fā)明規(guī)定的“2,2-二氟乙醛/醇復合體”。對于如此取出的餾分，也可以根據(jù)需要，追加添加式(2)所示的醇，重復濃縮。如此，可以得到低沸點物質、高沸點物質均被去除了的高品質的“2,2-二氟乙醛/醇復合體”。需要說明的是，采用這樣的后處理方法時，也適當?shù)厥蛊渑c干燥劑接觸，進一步降低含水量，沒有任何問題。
作為式(2)所示的醇，碳數(shù)1～6的非取代的醇廉價，并且充分具有本發(fā)明的穩(wěn)定化效果，故特別優(yōu)選。其中，甲醇和乙醇可以以大量規(guī)模容易地獲得無水試劑，并且穩(wěn)定性提高的效果也大，故特別優(yōu)選。
[液體組成的確定法]
利用上述任意合成法得到2,2-二氟乙醛的情況下，優(yōu)選的是，進行反應后的后處理的過程中，或在結束整套后處理、供給至保存用容器內的時刻，求出反應液的組成。對求出反應液的組成的方法沒有限定，1H-NMR是特別有利的方法。根據(jù)化學物質而使用19F-NMR進行定量時，有時準確(如后述的實施例，DFAL-DFOL的定量為該例)。因此，以1H-NMR為基本同時組合19F-NMR來進行定量是有效的方法。
具體而言，根據(jù)質子或氟的化學位移可以鑒定各化合物(游離的醇、半縮醛、二聚體)的峰，進而考慮各化合物所具有的質子數(shù)，根據(jù)與內標物的比較，可以在短時間內計算各化學物質的摩爾數(shù)。如果求出組成，則可以計算前述“2,2-二氟乙醛的總摩爾數(shù)與醇的總摩爾數(shù)之比”。
通過進行該分析，容易判斷出應當進一步追加多少醇。醇的總量未達到本發(fā)明的規(guī)定的范圍時，優(yōu)選立即進行醇的追加。相反地，醇過多時，利用蒸發(fā)進行醇的去除。
[2]關于第2工序
第2工序為將前述第1工序中制備的“2,2-二氟乙醛/醇復合體”在保存用容器內保存的工序。
如上所說明，開始保存的時刻的該“2,2-二氟乙醛/醇復合體”必須滿足如下條件：(a)實質上為中性，(b)水的含量為1000ppm以下，且(c)該醇的總摩爾量(是指“游離醇”與“2,2-二氟乙醛的各種半縮醛”的總計摩爾量。以下相同。)相對于2,2-二氟乙醛的總摩爾量(是指“游離的2,2-二氟乙醛”與“2,2-二氟乙醛的各種半縮醛”的總計摩爾量。以下相同。)為1.15倍以上且4.00倍以下。將滿足這些條件的“2,2-二氟乙醛/醇復合體”在保存容器內保存。
作為該第2工序，將如前述制備的“2,2-二氟乙醛/醇復合體”導入至保存容器內是最通常的手段。然而，也不能排除如下方法：例如將“2,2-二氟乙醛-半縮醛”的單體放入至保存容器內，向其中追加規(guī)定量的游離的醇，在保存容器內形成“2,2-二氟乙醛/醇復合體”方法；或者，相反地，首先向保存容器內導入游離的醇后加入“2,2-二氟乙醛-半縮醛”的單體的方法(上述情況下，變?yōu)榈?工序和第2工序的一部分可以同時進行的形式)。
如上所述，2,2-二氟乙醛與水反應而形成“水合體”。該“水合體”如上所述，相當不穩(wěn)定，而且反應性與“2,2-二氟乙醛/醇復合體”相比明顯降低，因此水溶液中的操作會限定反應條件。因此，“2,2-二氟乙醛/醇復合體”優(yōu)選以不吸收空氣中的水分的方式保存在密閉了的容器內。
也可以使脫水劑共存，或者添加例如氮氣、氬氣等非活性氣體。但是，本發(fā)明的“2,2-二氟乙醛/醇復合體”的穩(wěn)定性充分高，因此，通常也可以不進行如此嚴格的管理。
該“2,2-二氟乙醛/醇復合體”可以任意在玻璃制容器(也包含搪玻璃)、不銹鋼制的容器中適合地保存。
對保存溫度沒有特別限制，可以在-40～+70℃這樣寬范圍的溫度下進行保存。其中，例如優(yōu)選在-30～+50℃下保存，特別優(yōu)選常溫附近(10～45℃，尤其是20～35℃)。如果涉及二聚體的生成，則溫度高時反而可被抑制。然而，此外，如果考慮物質的綜合的穩(wěn)定性，則最優(yōu)選的是，在常溫附近、光難以照射的環(huán)境下保存。尤其是，不完全排除以儲藏于保存容器的狀態(tài)進行運輸。極其暫時性暴露于脫離此處列舉的溫度的條件，也不會因此立即產(chǎn)生問題。
進行歷經(jīng)長時間的保存時，優(yōu)選的是，即將作為試劑使用前再次進行取樣，測定液體的組成。然而，如上所述，利用該方法保存的“2,2-二氟乙醛/醇復合體”的液體組成與保存開始時的液體組成相比不容易大幅變化，且容易高水平地保持作為醛試劑的活性，因此可以立即直接用于反應用。
實施例
以下，列舉實施例對本發(fā)明進行詳細說明。但是，本發(fā)明不限定于以下的實施例。
[合成例1]DFAL-EtOH的合成
使α,α-二氟乙酸乙酯(CHF2COOC2H5)2.5g(20毫摩爾)溶解于二乙醚30mL，滴加到冷卻至-78℃的氫化鋰鋁1.9g(50毫摩爾)和四氫呋喃溶液50mL。攪拌3小時后，加入乙醇5mL升溫至室溫。將反應溶液注入至冰水，加入濃硫酸15mL，用二乙醚提取。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，將二乙醚蒸餾去除并蒸餾純化，從而以60％的收率得到1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)。
[合成例2]DFAL-EtOH的合成
在不銹鋼制高壓釜中加入α,α-二氟乙酸乙酯(CHF2COOC2H5)450g(3.6摩爾)、下述式所示的釕絡合物470mg(730微摩爾)、甲醇鈉28％甲醇溶液170g(以甲醇鈉計為910毫摩爾)、甲醇1.2L。
將反應器內用氫氣置換5次，將氫壓設定為1.0MPa，在15℃下進行8小時攪拌并反應。反應結束后，通過19F-NMR分析，α,α-二氟乙酸甲酯的轉化率為49％，DFAL-半縮醛(甲基半縮醛體和乙基半縮醛體的總計)的選擇率為95％。19F-NMR以內標物α,α,α-三氟甲苯進行定量。
在反應結束液中加入乙酸51.9g(860毫摩爾)，結果pH變?yōu)?，因此判斷為實質上變?yōu)橹行?，中止添加。將該液體直接供于蒸餾(底部溫度～66℃，減壓度～2.1kPa)，從而得到包含DFAL-半縮醛的甲醇溶液。將該溶液進行精密蒸餾(理論塔板數(shù)35級，餾出溫度92℃，減壓度～35kPa)，從而將大部分的甲醇分離。在蒸餾釜(底部)中加入乙醇850g(19摩爾)，繼續(xù)蒸餾，以餾分的形式得到二氟乙醛的乙基半縮醛(DFAL-EtOH)450g。
可知，餾分中包含甲醇、乙醇、β,β-二氟乙醇、甲基半縮醛體(DFAL-MeOH)、乙基半縮醛體(DFAL-EtOH)、下述式(i)所示的β,β-二氟乙基半縮醛體和下述式(ii)所示的源自乙基半縮醛的“二聚體”。
各自的純度(摩爾％)為“低于0.1％、5.6％、3.3％、1.8％、87.3％、0.6％、1.5％”?？紤]了純度的收率約為30％。
[測定方法]
為了更準確地估計DFAL-EtOH的經(jīng)時變化，使用1H-NMR和19F-NMR的定量方法如以下所述。
分別準確稱量試樣0.15mL、作為內標的對三氟甲基三氟甲基苯(PTF-TFM)50μL，添加氘代氯仿1.0mL，溶解后將0.55mL移液至NMR試樣管。通過NMR(JNM-ECA400：日本電子株式會社制造)測定1H、19F。將各自的化學位移示于以下。
PTF-TFM：7.53-7.93ppm(4H)，
DFAL-EtOH：4.50-4.71ppm(1H)，
DFAL-MeOH：3.51-3.53ppm(3H)，
DFAL-DFOL[CF2HCH(OH)OCH2CF2H]：-125～-126ppm(2F)
二聚體：4.92-5.11ppm(1H)，
乙醇：3.65-3.73ppm(2H)
甲醇：3.41-3.45ppm(3H)
游離的DFOL：-128～-127ppm(2F)
(需要說明的是，DFAL-EtOH、DFAL-MeOH以及DFAL-DFOL中，作為1H的測定對象的是1位的H。另外，未檢測到游離的甲醇、縮醛。)
以下的實施例中使用的樣品通過與上述“合成例2”同樣的方法制作。但是與“合成例2”的樣品不同，初期的“二聚體”的存在量與“合成例”相比，稍變多。然而，其是因為后處理的時機等些許差別而產(chǎn)生的。而且一旦生成“二聚體”時，該“二聚體”通常不會恢復至原來的半縮醛、也不會進而轉化為其他化學物質。因此，本發(fā)明中，不以初期(保存開始時刻)的“二聚體的存在量”的多寡為問題而著眼于如下方面：在保存期間(1年)內，DFAL-半縮醛到底減少多少，是否新生成了二聚體。
需要說明的是，以下的實施例和比較例中使用的“2,2-二氟乙醛/醇復合體”的、保存開始時刻的pH通過浸漬pH試紙的方法測定，結果均為8。另外將保存開始時刻的水分量通過卡爾費歇爾水分計測定，結果為180～200ppm。
[實施例1]DFAL-半縮醛的保存穩(wěn)定性試驗
本實施例中的“總醇量/總醛”(摩爾比)＝1.50
總醇量是指，1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半縮醛(DFAL-DFOL)、二氟乙醇、乙醇的總計摩爾數(shù)。
總醛量是指，1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半縮醛(DFAL-DFOL)的總計摩爾數(shù)。
將包含1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)62.1摩爾％、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇1.4％摩爾、二氟乙醇1.4摩爾％、β,β-二氟乙基半縮醛體(DFAL-DFOL)0.5摩爾％、二聚體4.0摩爾％、乙醇30.6摩爾％的溶液在室溫下保管，結果一年后1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)為60.8摩爾％，2,2-二氟-1-甲氧基乙醇為1.3摩爾，二氟乙醇為1.4摩爾％，DFAL-DFOL為0.4摩爾％，二聚體為4.3摩爾％，乙醇為31.8摩爾％。以下，示出經(jīng)時變化的表。
[表1]
如此“余下的醇”相對于醛存在50摩爾％的“實施例1”的情況下，經(jīng)過1年后，二聚體止于微增，作為半縮醛的DFAL-EtOH、DFAL-MeOH、DFAL-DFOL基本不變。與后述的“比較例”相比，可知，保存穩(wěn)定性明顯提高。
[實施例2]DFAL-半縮醛的保存穩(wěn)定性試驗
總醇量/總醛＝1.23
總醇量是指，1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半縮醛(DFAL-DFOL)、二氟乙醇、乙醇的總計摩爾數(shù)。
總醛量是指，1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半縮醛(DFAL-DFOL)的總計摩爾數(shù)。
將包含1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)75.8摩爾％、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇1.5％摩爾、二氟乙醇1.4摩爾％、β,β-二氟乙基半縮醛體(DFAL-DFOL)0.6摩爾％、二聚體4.0摩爾％、乙醇16.7摩爾％的溶液在室溫下保管，結果一年后1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)為71.9摩爾％，2,2-二氟-1-甲氧基乙醇為1.3摩爾，二氟乙醇為1.3摩爾％，DFAL-DFOL為0.4摩爾％，二聚體為4.8摩爾％，乙醇為19.7摩爾％。以下，示出經(jīng)時變化的表。
[表2]
如此可知，“余下的醇”相對于醛存在23摩爾％的“實施例2”的情況下，僅次于實施例1，保存穩(wěn)定性也優(yōu)異。
[實施例3]DFAL-半縮醛的保存穩(wěn)定性試驗
總醇量/總醛＝1.19
總醇量是指，1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半縮醛(DFAL-DFOL)、二氟乙醇、乙醇的總計摩爾數(shù)。
總醛量是指，1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半縮醛(DFAL-DFOL)的總計摩爾數(shù)。
將包含1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)78.1摩爾％、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇1.6％摩爾、二氟乙醇1.4摩爾％、β,β-二氟乙基半縮醛體(DFAL-DFOL)0.6摩爾％、二聚體4.1摩爾％、乙醇14.2摩爾％的溶液在室溫下保管，結果一年后1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)為74.4摩爾％，2,2-二氟-1-甲氧基乙醇為1.3摩爾，二氟乙醇為1.3摩爾％，DFAL-DFOL為0.4摩爾％，二聚體為5.4摩爾％，乙醇為17.1摩爾％。以下，示出經(jīng)時變化的表。
[表3]
如此可知，“余下的醇”相對于醛存在19摩爾％的“實施例3”的情況下，僅次于實施例1、2，保存穩(wěn)定性也優(yōu)異。
[實施例4]DFAL-半縮醛的保存穩(wěn)定性試驗
總醇量/總醛＝1.17
總醇量是指，1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半縮醛(DFAL-DFOL)、二氟乙醇、乙醇的總計摩爾數(shù)。
總醛量是指，1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半縮醛(DFAL-DFOL)的總計摩爾數(shù)。
將包含1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)79.5摩爾％、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇1.9％摩爾、二氟乙醇0.9摩爾％、β,β-二氟乙基半縮醛體(DFAL-DFOL)1.1摩爾％、二聚體3.7摩爾％、乙醇13.0摩爾％的溶液在室溫下保管，結果一年后1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)為74.6摩爾％，2,2-二氟-1-甲氧基乙醇為1.6摩爾，二氟乙醇為1.1摩爾％，DFAL-DFOL為0.8摩爾％，二聚體為5.8摩爾％，乙醇為16.1摩爾％。以下，示出經(jīng)時變化的表。
[表4]
如此“余下的醇”相對于醛存在17摩爾％的“實施例4”的情況下，經(jīng)過1年，沒有大的組成變動，確認了優(yōu)異的保存穩(wěn)定性。
[比較例1]DFAL-半縮醛的保存穩(wěn)定性試驗
總醇量/總醛＝1.11
總醇量是指，1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半縮醛(DFAL-DFOL)、二氟乙醇、乙醇的總計摩爾數(shù)。
總醛量是指，1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半縮醛(DFAL-DFOL)的總計摩爾數(shù)。
將包含1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)83.5摩爾％、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇1.6％摩爾、二氟乙醇0.6摩爾％、β,β-二氟乙基半縮醛體(DFAL-DFOL)1.0摩爾％、二聚體4.3摩爾％、乙醇9.0摩爾％的溶液在室溫下保管，結果一年后1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)為74.7摩爾％，2,2-二氟-1-甲氧基乙醇為1.4摩爾，二氟乙醇為0.8摩爾％，β,β-二氟乙基半縮醛體(DFAL-DFOL)為0.7摩爾％，二聚體為9.7摩爾％，乙醇為12.8摩爾％。以下，示出經(jīng)時變化的表。
[表5]
如此“余下的醇”相對于醛存在11摩爾％的“比較例1”的情況下，經(jīng)過1年后的、二聚體的增加為5％以上。游離的乙醇的量也明顯增加。認為其對應于如下現(xiàn)象，二分子的DFAL-EtOH發(fā)生反應，形成“二聚體”，釋放多出的一分子的乙醇。
[比較例2]DFAL-半縮醛的保存穩(wěn)定性試驗
總醇量/總醛＝1.07
總醇量是指，1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半縮醛(DFAL-DFOL)、二氟乙醇、乙醇的總計摩爾數(shù)。
總醛量是指，1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半縮醛(DFAL-DFOL)的總計摩爾數(shù)。
將包含1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)86.7摩爾％、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇0.9％摩爾、二氟乙醇1.5摩爾％、β,β-二氟乙基半縮醛體(DFAL-DFOL)0.7摩爾％、二聚體4.7摩爾％、乙醇5.7摩爾％的溶液在室溫下保管，結果一年后1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)為71.2摩爾％，2,2-二氟-1-甲氧基乙醇為0.7摩爾，二氟乙醇為1.3摩爾％，β,β-二氟乙基半縮醛體(DFAL-DFOL)為0.8摩爾％，二聚體為12.5摩爾％，乙醇為13.4摩爾％。以下，示出經(jīng)時變化的表。
[表6]
如此“余下的醇”相對于醛存在7摩爾％的“比較例2”的情況下，經(jīng)過1年后的、二聚體的增加、游離的乙醇的增加均顯著。對于這樣的組成，(短期間的穩(wěn)定性得以確保)，但是未必適于數(shù)月～1年的儲藏。相反，驗證了本發(fā)明的敢于使余下的醇存在15％以上的特征的優(yōu)異的效果。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性
本發(fā)明的2,2-二氟乙醛的穩(wěn)定化方法可以期待作為醫(yī)藥農(nóng)藥中間體的保管/流通方法。