本申請屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。本申請涉及新穎的縮合環(huán)嗎啡喃和包含一種或多種這些化合物的藥物組合物。本申請還涉及使用縮合環(huán)嗎啡喃的方法。

相關(guān)領(lǐng)域描述

疼痛是患者尋求醫(yī)學(xué)建議和治療的最常見癥狀。雖然急性疼痛通常是自限性的，但慢性疼痛可能持續(xù)3個月或更長時間，并引起患者個性、生活方式、功能能力和生活綜合質(zhì)量的顯著變化(K.M.Foley，Pain，Cecil Textbook of Medicine 100-107，J.C.Bennett和F.Plum編輯，第20版1996)。

傳統(tǒng)上已經(jīng)通過施用非阿片類止痛劑(例如乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、乙酰胺苯酚、布洛芬(ibuprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、二氟苯水楊酸(diflunisal)或萘普生(naproxen))或阿片類止痛劑(例如嗎啡、二氫嗎啡酮、美沙酮(methadone)、利富吩(levorphanol)、芬太尼(fentanyl)、氧可酮(oxycodone)、氧嗎啡酮(oxymorphone)或丁丙諾啡(buprenorphine))來治療疼痛。

直到最近，才有證據(jù)證明中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中存在三大類別的阿片類受體，其中每個類別具有亞型受體。這些受體類別被稱為μ、δ和κ。因為鴉片劑對這些受體具有高親和力，雖然對身體不是內(nèi)源性的，但進行研究以鑒別和分離這些受體的內(nèi)源性配體。這些配體分別被鑒別為內(nèi)啡肽、腦啡肽和強啡肽。其它的實驗已經(jīng)鑒別出阿片類受體樣(ORL-1)受體，其具有與已知的阿片類受體類別高度的同源性。僅僅基于結(jié)構(gòu)，此近年來發(fā)現(xiàn)的受體被分類為阿片類受體，因為所述受體未展現(xiàn)藥理學(xué)同源性。最初證明對μ、δ和κ受體具有高親和力的非選擇性配體對ORL-1受體具有低親和力。此特征以及還沒有發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性配體的事實產(chǎn)生了稱為“孤兒受體”的ORL-1受體。

Kappa(κ)阿片類受體激動劑已經(jīng)被評估為已存在的治療疼痛的止痛劑的替代品。穿透中樞的κ激動劑在基礎(chǔ)疼痛、發(fā)炎疼痛和神經(jīng)性疼痛的常規(guī)臨床前分析中產(chǎn)生抗疼痛作用(Vanderah等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.310：326-333(2004)；Negus等人，Psychopharmacology(Berl)210：149-159(2010))。然而，穿透中樞的κ激動劑也可能產(chǎn)生不良副作用，例如鎮(zhèn)靜和致幻作用(Pande等人，Clin.Neuropharmacol.19：92-97(1996)；Pande等人，Clin.Neuropharmacol.19：451-456(1996)；以及Wadenberg，CNS Drug Rev.9：187-198(2003))。

不容易穿過血腦屏障的阿片類受體激動劑在外周受限制，并且在全身性施用后很少分布到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。此類化合物將通過作用于外周阿片類受體，例如外周κ-阿片類受體而保留止痛的能力，但其產(chǎn)生中樞介導(dǎo)的副作用的效能將降低。

需要通過作用于阿片類受體起作用的有效止痛劑。還需要通過作用于外周阿片類受體起作用的止痛劑。還需要通過作用于中樞阿片類受體起作用的止痛劑。還需要通過作用于κ-阿片類受體起作用的止痛劑。還需要通過作用于外周κ-阿片類受體起作用的止痛劑。

發(fā)明概要

在一個方面，本公開提供了由以下式I、IA和II-XVI表示的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，在本文中總稱為“本發(fā)明的化合物”(各自單獨在下文中稱為“本發(fā)明的化合物”)。

在另一方面，本公開提供了本發(fā)明的化合物作為合成中間物的用途。

在另一方面，本公開提供了本發(fā)明的化合物作為一種或多種阿片類受體的調(diào)節(jié)劑的用途。確切地說，本公開提供了本發(fā)明的化合物作為μ、δ、κ和/或ORL-1阿片類受體的調(diào)節(jié)劑，尤其μ和/或κ阿片類受體的調(diào)節(jié)劑的用途。

在另一方面，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防患者的對一種或多種阿片類受體調(diào)節(jié)起反應(yīng)的病癥的方法，其包括向所述患者施用有效量的本發(fā)明的化合物。

在另一方面，本公開提供了本發(fā)明的化合物的用途，其用作治療或預(yù)防疼痛的止痛劑；或用作治療或預(yù)防灑精或藥物成癮戒斷的藥劑；或用作治療或預(yù)防成癮癥的藥劑；或用作治療瘙癢疾患的藥劑；或用作治療或預(yù)防便秘的藥劑；或用作治療或預(yù)防腹瀉的藥劑(疼痛、灑精戒斷、藥物戒斷、成癮癥、瘙癢、便秘和腹瀉為“疾患”)。

本發(fā)明進一步提供了治療或預(yù)防疾患的方法，其包括向有需要的患者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物。在某些實施方案中，疾患是疼痛(包括(但不限于)急性疼痛、慢性疼痛(其包括(但不限于)神經(jīng)性疼痛、手術(shù)后疼痛和發(fā)炎疼痛)和手術(shù)疼痛)。本發(fā)明的化合物尤其適用于治療或預(yù)防慢性疼痛。

在另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載劑。此類組合物可用于治療或預(yù)防患者的疾患。

在另一方面，本公開提供了本發(fā)明的化合物，其用于治療或預(yù)防對一種或多種阿片類受體的調(diào)節(jié)起反應(yīng)的病癥。優(yōu)選地，所述病癥對μ-阿片類受體或κ-阿片類受體的調(diào)節(jié)或?qū)Ζ?阿片類受體與κ-阿片類受體的調(diào)節(jié)起反應(yīng)。

在另一方面，本發(fā)明提供了一種調(diào)節(jié)需要所述調(diào)節(jié)的患者中一種或多種阿片類受體的方法，其包括向所述患者施用阿片類受體調(diào)節(jié)量的本發(fā)明的化合物。

在另一方面，本公開提供了本發(fā)明的化合物，其用于治療或預(yù)防需要所述治療或預(yù)防的患者的一種或多種疾患。

在另一方面，本公開提供了本發(fā)明的化合物，其用于治療或預(yù)防患者的疼痛，例如急性疼痛、慢性疼痛(其包括(但不限于)神經(jīng)性疼痛、手術(shù)后疼痛和發(fā)炎疼痛)或手術(shù)疼痛。

在另一方面，本公開提供了本發(fā)明的化合物，其用于調(diào)節(jié)患者中的一種或多種阿片類受體。

在另一方面，本公開提供了本發(fā)明的化合物，其用于制造供治療或預(yù)防對一種或多種阿片類受體的調(diào)節(jié)起反應(yīng)的病癥的藥劑。

在另一方面，本公開提供了本發(fā)明的化合物，其用于制造供調(diào)節(jié)患者中一種或多種阿片類受體的藥劑。優(yōu)選地，調(diào)節(jié)μ或κ-阿片類受體，或調(diào)節(jié)μ與κ-阿片類受體。

在另一方面，本公開提供了本發(fā)明的化合物，其用作藥劑。

在另一方面，本公開提供了本發(fā)明的化合物，其用于制造供治療或預(yù)防患者的疾患的藥劑。

在另一方面，本公開提供了本公開的化合物的用途，其用于制造供治療或預(yù)防患者的疼痛，例如急性疼痛、慢性疼痛或手術(shù)疼痛的藥劑。

在另一方面，本公開提供了一種藥物組合物，其包含用于治療或預(yù)防對一種或多種阿片類受體的調(diào)節(jié)起反應(yīng)的病癥的本發(fā)明的化合物。

本發(fā)明進一步提供了制備藥物組合物的方法，其包括混合本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載劑以形成藥物組合物。

在另一方面，本發(fā)明提供了放射標(biāo)記的本發(fā)明化合物，尤其¹H、¹¹C和¹⁴C放射標(biāo)記的本發(fā)明化合物，和此類化合物在篩選分析中作為放射性配體，檢測與阿片類受體的結(jié)合的用途。

在另一方面，本發(fā)明提供了一種針對與阿片類受體結(jié)合的能力篩選候選化合物的方法，其包括a)在允許放射標(biāo)記的化合物與受體結(jié)合以形成復(fù)合物的條件下引入固定濃度的放射標(biāo)記的本發(fā)明化合物至受體；b)用候選化合物滴定所述復(fù)合物；以及c)測定候選化合物與所述受體的結(jié)合。

在另一個方面，本發(fā)明涉及一種試劑盒，其包含含有有效量的本發(fā)明化合物的無菌容器和關(guān)于治療用途的說明書。

本公開的其它實施方案和優(yōu)點將部分地在隨后描述中闡述并將從描述產(chǎn)生或可以從本公開的實施中學(xué)習(xí)。本公開的實施方案和優(yōu)點將借助于在隨附權(quán)利要求書中特別指出的要素和組合實現(xiàn)和達到。

應(yīng)了解，以上概述和隨后詳細描述都僅僅是示例性和說明性的，且不限制所要求的本發(fā)明。

發(fā)明詳述

某些本發(fā)明的化合物可用于在中樞或外周或兩者上調(diào)節(jié)來自一種或多種阿片類受體(μ、δ、κ、ORL-1)的藥效反應(yīng)。藥效反應(yīng)可能歸因于化合物刺激(促效)或者抑制(拮抗)所述一種或多種受體。某些本發(fā)明的化合物可以拮抗一種或多種阿片類受體，同時也促效一種或多種其它受體。具有激動劑活性的本發(fā)明的化合物可以是完全或者部分激動劑。

本發(fā)明的一個方面是基于某些本發(fā)明的化合物作為合成中間物的用途。

在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為由式I表示的化合物：

和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，其中：

R¹為氫、羥基、鹵基、氰基、羧基或氨基羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基，其中任一者經(jīng)1、2或3個取代基任選取代，各取代基獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵基、鹵代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和環(huán)烯基，其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和環(huán)烯基經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代；或-O-PG，其中PG為羥基保護基；

R²為

(a)氫或甲酰胺基；或

(b)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、(芳基烷氧基)羰基或(雜芳基烷氧基)羰基，其中任一者經(jīng)1、2或3個取代基任選取代，各取代基獨立地選自由以下組成的組：羥基、烷基、鹵基、鹵代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和環(huán)烯基，其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和環(huán)烯基經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代；

R³為氫、羥基或鹵基；或烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基，其中任一者經(jīng)1、2或3個取代基任選取代，各取代基獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵基、鹵代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和環(huán)烯基，其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和環(huán)烯基經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代；

各R⁴獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵基、烷基、鹵代烷基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基；

G選自由以下組成的組：G¹、G²、G³和G⁴，其中

G¹為-C(＝O)OR⁵，

G²為-C(＝O)NR⁶R⁷，

G³為-NR⁸R⁹，且

G⁴為-CN，其中

R⁵為氫或烷基；

R⁶和R⁷各獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氨基羰基)烷基、(烷基氨基羰基)烷基、(二烷基氨基羰基)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基和胍基烷基，其中所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基部分經(jīng)一個或多個R⁴基團任選取代；或

R⁶和R⁷連同其附接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)；且

R⁸和R⁹各獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、(環(huán)烷基)-C(＝O)-、(環(huán)烯基)-C(＝O)-、雜環(huán)基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-、雜芳基-C(＝O)-、(環(huán)烷基)烷基-C(＝O)-、(環(huán)烯基)烷基-C(＝O)-、(雜環(huán)基)烷基-C(＝O)-、芳基烷基-C(＝O)-、(雜芳基)烷基-C(＝O)-、(環(huán)烷基)-NR¹⁰-C(＝O)-、(環(huán)烯基)-NR¹⁰-C(＝O)-、雜環(huán)基-NR¹⁰-C(＝O)-、芳基-NR¹⁰-C(＝O)-、雜芳基-NR¹⁰-C(＝O)-、(環(huán)烷基)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、(環(huán)烯基)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、(雜環(huán)基)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、芳基烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、(雜芳基)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、(環(huán)烷基)-SO₂-、(環(huán)烯基)-SO₂-、雜環(huán)基-SO₂-、芳基-SO₂-、雜芳基-SO₂-、(環(huán)烷基)烷基-SO₂-、(環(huán)烯基)烷基-SO₂-、(雜環(huán)基)烷基-SO₂-、芳基烷基-SO₂-、(雜芳基)烷基-SO₂-、R^10a-C(＝O)-、R^10a-NR¹⁰-C(＝O)-、R^10a-SO₂-、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氨基羰基)烷基、(烷基氨基羰基)烷基、(二烷基氨基羰基)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基和胍基烷基，其中所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基部分經(jīng)一個或多個R⁴基團任選取代；

R¹⁰為氫或烷基；

R^10a為烷基、烯基或烯基；或

R¹⁰和R^10a連同其附接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)；且

R⁸和R⁹連同其附接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)。

在另一個實施方案中，本發(fā)明提供由式IA表示的化合物：

和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，其中：

R¹為氫、羥基、鹵基、氰基、羧基或氨基羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基，其中任一者經(jīng)1、2或3個取代基任選取代，各取代基獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵基、鹵代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和環(huán)烯基，其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和環(huán)烯基經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代；或-O-PG，其中PG為羥基保護基；

R²為

(a)氫或甲酰胺基；或

(b)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、(芳基烷氧基)羰基或(雜芳基烷氧基)羰基，其中任一者經(jīng)1、2或3個取代基任選取代，各取代基獨立地選自由以下組成的組：羥基、烷基、鹵基、鹵代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和環(huán)烯基，其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和環(huán)烯基經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代；

R³為氫、羥基或鹵基；或烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基，其中任一者經(jīng)1、2或3個取代基任選取代，各取代基獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵基、鹵代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和環(huán)烯基，其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和環(huán)烯基經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代；

各R⁴獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵基、烷基、鹵代烷基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基；

G選自由以下組成的組：G¹、G²、G³和G⁴，其中

G¹為-C(＝O)OR⁵，

G²為-C(＝O)NR⁶R⁷，

G³為-NR⁸R⁹，且

G⁴為-CN，其中

R⁵為氫或烷基；

R⁶和R⁷各獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氨基羰基)烷基、(烷基氨基羰基)烷基、(二烷基氨基羰基)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、胍基烷基、羥基烷基和烷氧基烷基，其中所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基部分經(jīng)一個或多個R⁴基團任選取代；或

R⁶和R⁷連同其附接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)；且

R⁸和R⁹各獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、(環(huán)烷基)-C(＝O)-、(環(huán)烯基)-C(＝O)-、雜環(huán)基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-、雜芳基-C(＝O)-、(環(huán)烷基)烷基-C(＝O)-、(環(huán)烯基)烷基-C(＝O)-、(雜環(huán)基)烷基-C(＝O)-、芳基烷基-C(＝O)-、(雜芳基)烷基-C(＝O)-、(環(huán)烷基)-NR¹⁰-C(＝O)-、(環(huán)烯基)-NR¹⁰-C(＝O)-、雜環(huán)基-NR¹⁰-C(＝O)-、芳基-NR¹⁰-C(＝O)-、雜芳基-NR¹⁰-C(＝O)-、(環(huán)烷基)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、(環(huán)烯基)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、(雜環(huán)基)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、芳基烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、(雜芳基)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、(環(huán)烷基)-SO₂-、(環(huán)烯基)-SO₂-、雜環(huán)基-SO₂-、芳基-SO₂-、雜芳基-SO₂-、(環(huán)烷基)烷基-SO₂-、(環(huán)烯基)烷基-SO₂-、(雜環(huán)基)烷基-SO₂-、芳基烷基-SO₂-、(雜芳基)烷基-SO₂-、R^10a-C(＝O)-、R^10a-NR¹⁰-C(＝O)-、R^10a-SO₂-、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氨基羰基)烷基、(烷基氨基羰基)烷基、(二烷基氨基羰基)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、胍基烷基、羥基烷基和烷氧基烷基，其中所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基部分經(jīng)一個或多個R⁴基團任選取代；

R¹⁰為氫或烷基；

R^10a為烷基、烯基或烯基；或

R¹⁰和R^10a連同其附接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)；且

R⁸和R⁹連同其附接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為由式II表示的化合物：

和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，其中R¹、R²、R³和G如針對式I或IA所定義。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為由式III表示的化合物：

和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，其中R¹、R²、R³和G如針對式I或IA所定義。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為由式IV表示的化合物：

和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，其中R¹、R²、R³和G如針對式I或IA所定義。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為由式V表示的化合物：

和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，其中R¹、R²、R³和G如針對式I或IA所定義。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為由式VI表示的化合物：

和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，其中R¹、R²、R³和G如針對式I或IA所定義。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為由式VII表示的化合物：

和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，其中R¹、R²、R³和G如針對式I或IA所定義。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為由式VIII表示的化合物：

和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，其中R¹、R²、R³和G如針對式I或IA所定義。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為由式IX表示的化合物：

和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，其中R¹、R²、R³和G如針對式I或IA所定義。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為由式X至XV中任一者表示的化合物：

和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，其中R¹、R²、R³和G如針對式I或IA所定義。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中R¹為H、羥基、鹵基、氰基、羧基或氨基羰基(即-C(＝O)NH₂)。在另一個實施方案中，R¹為羥基、氰基或氨基羰基。在另一個實施方案中，R¹為羥基。在另一個實施方案中，R¹為氰基。在另一個實施方案中，R¹為氨基羰基。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中R¹為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基，其中任一者經(jīng)1、2或3個取代基任選取代，各取代基獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵基、鹵代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和環(huán)烯基，其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和環(huán)烯基經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代。在另一個實施方案中，R¹為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基或C_2-6炔氧基，其中任一者經(jīng)1、2或3個取代基任選取代，各取代基獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵基、鹵代(C_1-6)烷基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6)烷基氨基、羧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_6-10芳基、5或6元雜芳基、5或6元雜環(huán)基、C_3-7環(huán)烷基和C_3-7環(huán)烯基，其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和環(huán)烯基經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代。適用的R⁴基團包括羥基、鹵基、C_1-6烷基、鹵代(C_1-6)烷基、氰基、硝基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6)烷基氨基、羧基、C_1-6烷氧基和C_1-6烷氧基羰基，且優(yōu)選羥基、鹵基、C_1-4烷基、鹵代(C_1-4)烷基、氰基、硝基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基，例如羥基、甲基、乙基、鹵基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基。在另一個實施方案中，R¹為C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基或C_2-6炔氧基，其中任一者經(jīng)1、2或3個取代基任選取代，各取代基獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵基、鹵代(C_1-4)烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基。在另一個實施方案中，R¹為未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、未經(jīng)取代的C_2-6烯氧基或未經(jīng)取代的C_2-6炔氧基。在另一個實施方案中，R¹為未經(jīng)取代的甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基或仲丁氧基，且R¹宜為未經(jīng)取代的甲氧基。在另一個實施方案中，R¹為未經(jīng)取代的乙烯氧基、丙烯氧基、異丙烯氧基、丁烯氧基或仲丁烯氧基。在另一個實施方案中，R¹為未經(jīng)取代的乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基或2-丁炔氧基。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中R¹為未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、羥基、氰基或氨基羰基。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中R¹為未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基或羥基，且優(yōu)選未經(jīng)取代的C_1-4烷氧基或羥基。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中R²為氫或甲酰胺基。在本發(fā)明的此方面，優(yōu)選地，R2為氫、-CONH₂、-CON(H)C_1-4烷基、-CON(C_1-4烷基)₂或-CON(H)Ph，且更優(yōu)選地，R²為氫。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中R²為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、(芳基烷氧基)羰基或(雜芳基烷氧基)羰基，其中任一者經(jīng)1、2或3個取代基任選取代，各取代基獨立地選自由以下組成的組：羥基、烷基、鹵基、鹵代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和環(huán)烯基，其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和環(huán)烯基經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代。在一個實施方案中，R²為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_3-7環(huán)烯基、5或6元雜環(huán)基、C_6-10芳基、5或6元雜芳基、C_3-7環(huán)烷基(C_1-4)烷基、C_3-7環(huán)烯基(C_1-4)烷基、5或6元雜環(huán)基(C_1-4)烷基、C_6-10芳基(C_1-4)烷基、5或6元雜芳基(C_1-4)烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_6-10芳基(C_1-4)烷氧基羰基或5或6元雜芳基(C_1-4)烷氧基羰基，其中任一者經(jīng)1、2或3個取代基任選取代，各取代基獨立地選自由以下組成的組：羥基、C_1-6烷基、鹵基、鹵代(C_1-6)烷基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6)烷基氨基、羧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_6-10芳基、5或6元雜芳基、5或6元雜環(huán)基、C_3-7環(huán)烷基和C_3-7環(huán)烯基，其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和環(huán)烯基經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代。適用的R⁴基團為上文結(jié)合R¹所述的基團。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中R²為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_3-7環(huán)烯基、5或6元雜環(huán)基、C_6-10芳基、5或6元雜芳基、C_3-7(環(huán)烷基)(C_1-4)烷基、C_3-7(環(huán)烯基)(C_1-4)烷基、5或6元雜環(huán)基(C_1-4)烷基、C_6-10芳基(C_1-4)烷基、5或6元雜芳基(C_1-4)烷基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_6-10芳基(C_1-4)烷氧基羰基或5或6元雜芳基(C_1-4)烷氧基羰基，其中任一者經(jīng)1、2或3個取代基任選取代，各取代基獨立地選自由以下組成的組：羥基、C_1-4烷基、鹵基、鹵代(C_1-4)烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基，且優(yōu)選地經(jīng)1個或2個取代基任選取代，各取代基獨立地選自由以下組成的組：羥基、甲基、乙基、鹵基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中R²為C_1-6烷基，且優(yōu)選C_1-4烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自由以下組成的組：羥基、C_1-4烷基、鹵基、鹵代(C_1-4)烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基。在另一個實施方案中，R²為甲基、乙基、三氟甲基或2，2，2-三氟乙基。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中R²為未經(jīng)取代的C_1-6烷基，且優(yōu)選未經(jīng)取代的C_1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或叔丁基，且更優(yōu)選地，甲基或乙基。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中R²為C_3-7(環(huán)烷基)(C_1-4)烷基或C_3-7(環(huán)烯基)(C_1-4)烷基且尤其為C_3-7(環(huán)烷基)(C_1-4)烷基，例如環(huán)丙基(C_1-4)烷基、環(huán)丁基(C_1-4)烷基、環(huán)戊基(C_1-4)烷基或環(huán)己基(C_1-4)烷基，經(jīng)1、2或3個取代基任選取代，各取代基獨立地選自由以下組成的組：羥基、C_1-4烷基、鹵基、鹵代(C_1-4)烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基，且優(yōu)選地經(jīng)1個或2個取代基任選取代，各取代基獨立地選自由以下組成的組：羥基、甲基、乙基、鹵基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基。優(yōu)選地，R²為未經(jīng)取代的環(huán)丙基(C_1-4)烷基。在另一個實施方案中，R²為未經(jīng)取代的環(huán)己基(C_1-4)烷基，例如環(huán)己基甲基。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中R²為未經(jīng)取代的(環(huán)丙基)甲基、2-(環(huán)丙基)乙基或3-(環(huán)丙基)丙基。在另一個實施方案中，R²為未經(jīng)取代的(環(huán)丙基)甲基。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中R²為C_1-6烷基，且優(yōu)選C_1-4烷基，經(jīng)1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自由以下組成的組：鹵代(例如氟)、鹵代(C_1-4)烷基(例如三氟(C_1-2)烷基)、苯基和雜環(huán)基(例如四氫吡喃基)。在本發(fā)明的方面的一個實施方案中，R²為苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、四氫吡喃-4-基甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基或2，2-二氟乙基。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中R²為C_2-6烯基，且優(yōu)選C_2-4烯基，其未經(jīng)取代或經(jīng)1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自由以下組成的組：C_1-4烷基(例如甲基)、鹵基(例如氟)、鹵代(C_1-4)烷基(例如三氟(C_1-2)烷基)、苯基和雜環(huán)基(例如四氫吡喃基)。在本發(fā)明的方面的一個實施方案中，R2為3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基丁-3-烯基或4-苯基丁-2-烯基。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中R³為氫。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中R³為羥基或鹵基。在另一個實施方案中，R³為羥基。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中R³為烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基，其中任一者經(jīng)1、2或3個取代基任選取代，各取代基獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵基、鹵代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和環(huán)烯基，其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和環(huán)烯基經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中R³為C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基或二(C_1-6)烷基氨基，其中任一者經(jīng)1、2或3個取代基任選取代，各取代基獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵基、鹵代(C_1-6)烷基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6)烷基氨基、羧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_6-10芳基、5或6元雜芳基、5或6元雜環(huán)基、C_3-7環(huán)烷基和C_3-7環(huán)烯基，其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和環(huán)烯基經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代。適用的R⁴基團為上文結(jié)合所述的基團R¹。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中R³為未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基或經(jīng)1、2或3個取代基取代的C_1-6烷氧基，各取代基獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵基、鹵代(C_1-4)烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中G為G¹，且為-C(＝O)OR⁵，其中R⁵為氫或烷基。在一個實施方案中，R⁵為氫。在另一個實施方案中，R⁵為烷基，且優(yōu)選C_1-6烷基，更優(yōu)選地，C_1-4烷基，例如甲基或乙基。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中G為G¹且G¹選自由以下組成的組

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中G為G²且G²為-C(＝O)NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷各獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氨基羰基)烷基、(烷基氨基羰基)烷基、(二烷基氨基羰基)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、(胍基)烷基、羥基烷基和烷氧基烷基，其中所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基部分經(jīng)一個或多個R⁴基團任選取代。在另一個實施方案中，R⁶和R⁷各獨立地選自由以下組成的組：氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_3-7環(huán)烯基、5或6元雜環(huán)基、苯基、5或6元雜芳基、(C_3-7環(huán)烷基)(C_1-6)烷基、(C_3-7環(huán)烯基)(C_1-6)烷基、(5或6元雜環(huán)基)(C_1-6)烷基、苯基(C_1-6)烷基、(5或6元雜芳基)(C_1-6)烷基、氨基(C_1-6)烷基、(C_1-6烷基氨基)(C_1-6)烷基、(二(C_1-6烷基)氨基)(C_1-6)烷基、(氨基羰基)(C_1-6)烷基、(C_1-6烷基氨基羰基)(C_1-6)烷基、(二(C_1-6)烷基氨基羰基)(C_1-6)烷基、羧基(C_1-6)烷基、(C_1-6烷氧基羰基)(C_1-6)烷基、胍基(C_1-6)烷基、羥基(C_1-6)烷基和(C_1-6烷氧基)(C_1-6)烷基，其中所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、苯基和雜芳基部分經(jīng)一個或多個R⁴基團任選取代。在另一個實施方案中，R⁶為氫或C_1-6烷基和R⁷選自由以下組成的組：氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_3-7環(huán)烯基、5或6元雜環(huán)基、苯基、5或6元雜芳基、(C_3-7環(huán)烷基)(C_1-6)烷基、(C_3-7環(huán)烯基)(C_1-6)烷基、(5或6元雜環(huán)基)(C_1-6)烷基、苯基(C_1-6)烷基、(5或6元雜芳基)(C_1-6)烷基、氨基(C_1-6)烷基、(C_1-6烷基氨基)(C_1-6)烷基、(二(C_1-6烷基)氨基)(C_1-6)烷基、(氨基羰基)(C_1-6)烷基、(C_1-6烷基氨基羰基)(C_1-6)烷基、(二(C_1-6)烷基氨基羰基)(C_1-6)烷基、羧基(C_1-6)烷基、(C_1-6烷氧基羰基)(C_1-6)烷基、胍基(C_1-6)烷基、羥基(C_1-6)烷基和(C_1-6烷氧基)(C_1-6)烷基，其中所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、苯基和雜芳基部分經(jīng)一個或多個R⁴基團任選取代。適合的R⁴基團包括結(jié)合R¹所定義的基團。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中G為G²且G²選自由以下組成的組

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中G為G²且G²選自由以下組成的組

其中m獨立地為0、1、2或3，且

R¹¹、R¹²和R¹³各獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素和C_1-4烷基。在一個實施方案中，m為0。在另一個實施方案中，m為1。在另一個實施方案中，m為2。在另一個實施方案中，m為3。在一個實施方案中，R¹¹、R¹²和R¹³各為氫。在另一個實施方案中，R¹¹為氫，且R¹²和R¹³各獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素(例如氟和氯)和C_1-4烷基(例如甲基或乙基)。在另一個實施方案中，R¹¹和R¹²都為氫且R¹³選自由以下組成的組：羥基、鹵素(例如氟和氯)和C_1-4烷基(例如甲基或乙基)。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中G為G²且G²選自由以下組成的組

其中m獨立地為0、1、2或3，且

R¹¹、R¹²和R¹³各獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素和C_1-4烷基。在一個實施方案中，m為0。在另一個實施方案中，m為1。在另一個實施方案中，m為2。在另一個實施方案中，m為3。在一個實施方案中，R¹¹、R¹²和R¹³各為氫。在另一個實施方案中，R¹¹為氫且R¹²和R¹³各獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素(例如氟和氯)和C_1-4烷基(例如甲基或乙基)。在另一個實施方案中，R¹¹和R¹²都為氫且R¹³選自由以下組成的組：羥基、鹵素(例如氟和氯)和C_1-4烷基(例如甲基或乙基)。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中G為G²且G²為其中m、R¹¹、R¹²和R¹³如上所定義。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中G為G²且G²為其中m、R¹¹、R¹²和R¹³如上所定義。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中G為G²且G²為其中m、R¹¹、R¹²和R¹³如上所定義。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中G為G²且G²為其中R¹¹、R¹²和R¹³如上所定義且m為1、2或3。在另一個實施方案中，G²為其中R¹¹和R¹²如上所定義且m為1、2或3。在另一個實施方案中，G²為且m為1、2或3。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中G為G²且G²選自由以下組成的組

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中G為G²且G²選自由以下組成的組

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中G為G²，且為-C(＝O)NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷連同其附接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)。在一個實施方案中，雜環(huán)經(jīng)1、2或3個獨立選擇的取代基任選取代。在一個實施方案中，經(jīng)任選取代的雜環(huán)為經(jīng)任選取代的3-7元雜環(huán)，且優(yōu)選經(jīng)任選取代的5或6元雜環(huán)。在本發(fā)明的此方面，適用的雜環(huán)包括含有1個或2個氮原子和任選1個或2個選自由O、S和NR¹⁴組成的組的雜原子的未經(jīng)取代或經(jīng)取代的5或6元雜環(huán)，其中R¹⁴選自由以下組成的組：氫、C_1-6烷基、C_6-10芳基和5或6元雜芳基，其中所述芳基和雜芳基經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代。在一個實施方案中，雜環(huán)為含有1個氮原子的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元雜環(huán)，例如經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡咯烷-1-基。在另一個實施方案中，雜環(huán)為含有1個氮原子和任選1個選自由O、S和NR¹⁴組成的組的雜原子的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的6元雜環(huán)，其中R¹⁴如上定義，例如經(jīng)取代或未經(jīng)取代的哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代和二環(huán)氧硫代嗎啉代。在另一個實施方案中，經(jīng)任選取代的雜環(huán)為經(jīng)任選取代的雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)。在本發(fā)明的此方面，適合的雜環(huán)包括含有1個或2個氮原子和任選1個或2個選自由O、S或NR¹⁴組成的組的雜原子的未經(jīng)取代或經(jīng)取代的7-10元雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中R¹⁴如上定義，例如異吲哚啉-2-基和氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基。適合的任選的取代基包括羥基、鹵基、C_1-4烷基、鹵代(C_1-4)烷基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基、(C_1-4烷基氨基)羰基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、C_3-7環(huán)烷基、C_3-7環(huán)烯基、5或6元雜環(huán)基、C_6-10芳基和5或6元雜芳基，其中所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代；且優(yōu)選地，適合的任選的取代基包括羥基、鹵基、C_1-4烷基、鹵代(C_1-4)烷基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基、(C_1-4烷基氨基)羰基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、C_3-6環(huán)烷基、C_3-6環(huán)烯基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和苯基，其中所述苯基經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中G為G²，其中R⁶和R⁷連同其附接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代或二環(huán)氧硫代嗎啉代環(huán)，其未經(jīng)取代或經(jīng)1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵基、C_1-4烷基、鹵代(C_1-4)烷基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基、(C_1-4烷基氨基)羰基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、C_3-6環(huán)烷基、C_3-6環(huán)烯基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和苯基，其中所述苯基經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中G為G²且G²選自由以下組成的組

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中G為G²且G²為

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中G為G³，且為-NR⁸R⁹，其中R⁸和R⁹各獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、(環(huán)烷基)-C(＝O)-、(環(huán)烯基)-C(＝O)-、雜環(huán)基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-、雜芳基-C(＝O)-、(環(huán)烷基)烷基-C(＝O)-、(環(huán)烯基)烷基-C(＝O)-、(雜環(huán)基)烷基-C(＝O)-、芳基烷基-C(＝O)-、雜芳基烷基-C(＝O)-、(環(huán)烷基)-NR¹⁰-C(＝O)-、(環(huán)烯基)-NR¹⁰-C(＝O)-、雜環(huán)基-NR¹⁰-C(＝O)-、芳基-NR¹⁰-C(＝O)-、雜芳基-NR¹⁰-C(＝O)-、(環(huán)烷基)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、(環(huán)烯基)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、(雜環(huán)基)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、芳基烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、(雜芳基)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、(環(huán)烷基)-SO₂-、(環(huán)烯基)-SO₂-、雜環(huán)基-SO₂-、芳基-SO₂-、雜芳基-SO₂-、(環(huán)烷基)烷基-SO₂-、(環(huán)烯基)烷基-SO₂-、(雜環(huán)基)烷基-SO₂-、芳基烷基-SO₂-、(雜芳基)烷基-SO₂-、R^10a-C(＝O)-、R^10a-NR¹⁰-C(＝O)-、R^10a-SO₂-、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氨基羰基)烷基、(烷基氨基羰基)烷基、(二烷基氨基羰基)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、胍基烷基、羥基烷基和烷氧基烷基，其中環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基部分經(jīng)一個或多個R⁴基團任選取代；且其中R¹⁰為氫或烷基且R^10a為烷基、烯基或炔基；或R¹⁰和R^10a連同其附接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中G為G³，其中R⁸和R⁹各獨立地選自由以下組成的組：氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_3-7環(huán)烯基、5或6元雜環(huán)基、C_6-10芳基、5或6元雜芳基、(C_3-7環(huán)烷基)(C_1-6)烷基、(C_3-7環(huán)烯基)(C_1-6)烷基、(5或6元雜環(huán)基)(C_1-6)烷基、C_6-10芳基(C_1-6)烷基、(5或6元雜芳基)(C_1-6)烷基、(C_3-7環(huán)烷基)-C(＝O)-、(C_3-7環(huán)烯基)-C(＝O)-、(5或6元雜環(huán)基)-C(＝O)-、C_6-10芳基-C(＝O)-、(5或6元雜芳基)-C(＝O)-、(C_3-7環(huán)烷基)(C_1-6)烷基-C(＝O)-、(C_3-7環(huán)烯基)(C_1-6)烷基-C(＝O)-、(5或6元雜環(huán)基)(C_1-6)烷基-C(＝O)-、C_6-10芳基(C_1-6)烷基-C(＝O)-、(5或6元雜芳基)(C_1-6)烷基-C(＝O)-、(C_3-7環(huán)烷基)-NR¹⁰-C(＝O)-、(C_3-7環(huán)烯基)-NR¹⁰-C(＝O)-、(5或6元雜環(huán)基)-NR¹⁰-C(＝O)-、C_6-10芳基-NR¹⁰-C(＝O)-、(5或6元雜芳基)-NR¹⁰-C(＝O)-、(C_3-7環(huán)烷基)(C_1-6)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、(C_3-7環(huán)烯基)(C_1-6)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、(5或6元雜環(huán)基)(C_1-6)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、C_6-10芳基(C_1-6)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、(5或6元雜芳基)(C_1-6)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、(C_3-7環(huán)烷基)-SO₂-、(C_3-7環(huán)烯基)-SO₂-、(5或6元雜環(huán)基)-SO₂-、C_6-10芳基-SO₂-、(5或6元雜芳基)-SO₂-、(C_3-7環(huán)烷基)(C_1-6)烷基-SO₂-、(C_3-7環(huán)烯基)(C_1-6)烷基-SO₂-、(5或6元雜環(huán)基)(C_1-6)烷基-SO₂-、C_6-10芳基(C_1-6)烷基-SO₂-、(5或6元雜芳基)(C_1-6)烷基-SO₂-、R^10a-C(＝O)-、R^10a-NR¹⁰-C(＝O)-、R^10a-SO₂-、氨基(C_1-6)烷基、(C_1-6烷基氨基)(C_1-6)烷基、(二(C_1-6)烷基氨基)(C_1-6)烷基、(氨基羰基)(C_1-6)烷基、(C_1-6烷基氨基羰基)(C_1-6)烷基、(二(C_1-6)烷基氨基羰基)(C_1-6)烷基、羧基(C_1-6)烷基、(C_1-6烷氧基羰基)(C_1-6)烷基、胍基(C_1-6)烷基、羥基(C_1-6)烷基和(C_1-6)烷氧基(C_1-6)烷基，其中R¹⁰為氫或C_1-6烷基且R^10a為C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基或R¹⁰和R^10a一起形成經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代的5或6元雜環(huán)；且其中其所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基部分經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代。適合的R⁴基團為結(jié)合R¹所述的基團。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中G為G³，其中R⁸和R⁹都為氫。在此實施方案中，G為-NH₂。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中G為G³，其中R⁸為氫且R⁹選自由以下組成的組：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_3-7環(huán)烯基、5或6元雜環(huán)基、C_6-10芳基、5或6元雜芳基、(C_3-7環(huán)烷基)(C_1-6)烷基、(C_3-7環(huán)烯基)(C_1-6)烷基、(5或6元雜環(huán)基)(C_1-6)烷基、C_6-10芳基(C_1-6)烷基和(5或6元雜芳基)(C_1-6)烷基、(C_3-7環(huán)烷基)-C(＝O)-、(C_3-7環(huán)烯基)-C(＝O)-、(5或6元雜環(huán)基)-C(＝O)-、C_6-10芳基-C(＝O)-、(5或6元雜芳基)-C(＝O)-、(C_3-7環(huán)烷基)(C_1-6)烷基-C(＝O)-、(C_3-7環(huán)烯基)(C_1-6)烷基-C(＝O)-、(5或6元雜環(huán)基)(C_1-6)烷基-C(＝O)-、C_6-10芳基(C_1-6)烷基-C(＝O)-、(5或6元雜芳基)(C_1-6)烷基-C(＝O)-、(C_3-7環(huán)烷基)-NR¹⁰-C(＝O)-、(C_3-7環(huán)烯基)-NR¹⁰-C(＝O)-、(5或6元雜環(huán)基)-NR¹⁰-C(＝O)-、C_6-10芳基-NR¹⁰-C(＝O)-、(5或6元雜芳基)-NR¹⁰-C(＝O)-、(C_3-7環(huán)烷基)(C_1-6)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、(C_3-7環(huán)烯基)(C_1-6)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、(5或6元雜環(huán)基)(C_1-6)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、C_6-10芳基(C_1-6)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、(5或6元雜芳基)(C_1-6)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、(C_3-7環(huán)烷基)-SO₂-、(C_3-7環(huán)烯基)-SO₂-、(5或6元雜環(huán)基)-SO₂-、C_6-10芳基-SO₂-、(5或6元雜芳基)-SO₂-、(C_3-7環(huán)烷基)(C_1-6)烷基-SO₂-、(C_3-7環(huán)烯基)(C_1-6)烷基-SO₂-、(5或6元雜環(huán)基)(C_1-6)烷基-SO₂-、C_6-10芳基(C_1-6)烷基-SO₂-、(5或6元雜芳基)(C_1-6)烷基-SO₂-、R^10a-C(＝O)-、R^10a-NR¹⁰-C(＝O)-、R^10a-SO₂-、氨基(C_1-6)烷基、(C_1-6烷基氨基)(C_1-6)烷基、(二(C_1-6)烷基氨基)(C_1-6)烷基、(氨基羰基)(C_1-6)烷基、(C_1-6烷基氨基羰基)(C_1-6)烷基、(二(C_1-6)烷基氨基羰基)(C_1-6)烷基、羧基(C_1-6)烷基、(C_1-6烷氧基羰基)(C_1-6)烷基、胍基(C_1-6)烷基、羥基(C_1-6)烷基和(C_1-6)烷氧基(C_1-6)烷基，其中R¹⁰為氫或C_1-6烷基且R^10a為C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基，或R¹⁰和R^10a一起形成經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代的5或6元雜環(huán)；且其中其所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基部分經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代。適合的R⁴基團為結(jié)合R¹所述的基團。在另一個實施方案中，R⁹選自由以下組成的組

其中R¹⁵為氫、鹵素或C_1-4烷基。在一個實施方案中，R¹⁵為氫。在另一個實施方案中，R⁹為其中R¹⁵為氫、鹵素或C_1-4烷基。在一個實施方案中，R¹⁵為氫。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中R⁸和R⁹各獨立地選自由以下組成的組：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_3-7環(huán)烯基、5或6元雜環(huán)基、C_6-10芳基、5或6元雜芳基、(C_3-7環(huán)烷基)(C_1-6)烷基、(C_3-7環(huán)烯基)(C_1-6)烷基、(5或6元雜環(huán)基)(C_1-6)烷基、C_6-10芳基(C_1-6)烷基和(5或6元雜芳基)(C_1-6)烷基、(C_3-7環(huán)烷基)-C(＝O)-、(C_3-7環(huán)烯基)-C(＝O)-、(5或6元雜環(huán)基)-C(＝O)-、C_6-10芳基-C(＝O)-、(5或6元雜芳基)-C(＝O)-、(C_3-7環(huán)烷基)(C_1-6)烷基-C(＝O)-、(C_3-7環(huán)烯基)(C_1-6)烷基-C(＝O)-、(5或6元雜環(huán)基)(C_1-6)烷基-C(＝O)-、C_6-10芳基(C_1-6)烷基-C(＝O)-、(5或6元雜芳基)(C_1-6)烷基-C(＝O)-、(C_3-7環(huán)烷基)-NR¹⁰-C(＝O)-、(C_3-7環(huán)烯基)-NR¹⁰-C(＝O)-、(5或6元雜環(huán)基)-NR¹⁰-C(＝O)-、C_6-10芳基-NR¹⁰-C(＝O)-、(5或6元雜芳基)-NR¹⁰-C(＝O)-、(C_3-7環(huán)烷基)(C_1-6)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、(C_3-7環(huán)烯基)(C_1-6)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、(5或6元雜環(huán)基)(C_1-6)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、C_6-10芳基(C_1-6)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、(5或6元雜芳基)(C_1-6)烷基-NR¹⁰-C(＝O)-、(C_3-7環(huán)烷基)-SO₂-、(C_3-7環(huán)烯基)-SO₂-、(5或6元雜環(huán)基)-SO₂-、C_6-10芳基-SO₂-、(5或6元雜芳基)-SO₂-、(C_3-7環(huán)烷基)(C_1-6)烷基-SO₂-、(C_3-7環(huán)烯基)(C_1-6)烷基-SO₂-、(5或6元雜環(huán)基)(C_1-6)烷基-SO₂-、C_6-10芳基(C_1-6)烷基-SO₂-、(5或6元雜芳基)(C_1-6)烷基-SO₂-、R^10a-C(＝O)-、R^10a-NR¹⁰-C(＝O)-、R^10a-SO₂-、氨基(C_1-6)烷基、(C_1-6烷基氨基)(C_1-6)烷基、(二(C_1-6)烷基氨基)(C_1-6)烷基、(氨基羰基)(C_1-6)烷基、(C_1-6烷基氨基羰基)(C_1-6)烷基、(二(C_1-6)烷基氨基羰基)(C_1-6)烷基、羧基(C_1-6)烷基、(C_1-6烷氧基羰基)(C_1-6)烷基、胍基(C_1-6)烷基、羥基(C_1-6)烷基和(C_1-6)烷氧基(C_1-6)烷基，其中R¹⁰為氫或C_1-6烷基且R^10a為C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基，或R¹⁰和R^10a一起形成經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代的5或6元雜環(huán)；且其中其所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基部分經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代。在一個實施方案中，R⁸和R⁹都為其中各R¹⁵獨立地選自由以下組成的組：氫、鹵素和C_1-4烷基。在一個實施方案中，R¹⁵為氫。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中G為G³，且為-NR⁸R⁹，其中R⁸和R⁹連同其附接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)。在一個實施方案中，經(jīng)任選取代的雜環(huán)為經(jīng)任選取代的3-7元雜環(huán)，且優(yōu)選為經(jīng)任選取代的5或6元雜環(huán)。在本發(fā)明的此方面，適用的雜環(huán)包括含有1個或2個氮原子和任選1個或2個選自由O、S和NR¹⁶組成的組的雜原子的未經(jīng)取代或經(jīng)取代的5或6元雜環(huán)，其中R¹⁶選自由以下組成的組：氫、C_1-6烷基、C_6-10芳基和5或6元雜芳基，其中所述芳基和雜芳基經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代。在一個實施方案中，雜環(huán)為含有1個氮原子的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元雜環(huán)，例如經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡咯烷-1-基。在另一個實施方案中，雜環(huán)為含有1個氮原子和任選1個選自由O、S和NR¹⁶組成的組的雜原子的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的6元雜環(huán)，其中R¹⁶如上定義，例如經(jīng)取代或未經(jīng)取代的哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代和二環(huán)氧硫代嗎啉代。在另一個實施方案中，經(jīng)任選取代的雜環(huán)為經(jīng)任選取代的雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)。在此方面，適合的雜環(huán)包括含有1個或2個氮原子和任選1個或2個選自由O、S或NR¹⁶組成的組的雜原子的未經(jīng)取代或經(jīng)取代的7-10元雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中R¹⁶如上定義，例如異吲哚啉-2-基和氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基。適合的任選的取代基包括羥基、鹵基、C_1-4烷基、鹵代(C_1-4)烷基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基、(C_1-4烷基氨基)羰基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、C_3-7環(huán)烷基、C_3-7環(huán)烯基、5或6元雜環(huán)基、C_6-10芳基和5或6元雜芳基，其中所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代；且優(yōu)選地，適合的任選的取代基包括羥基、鹵基、C_1-4烷基、鹵代(C_1-4)烷基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基、(C_1-4烷基氨基)羰基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、C_3-6環(huán)烷基、C_3-6環(huán)烯基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和苯基。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中G為G³，其選自由以下組成的組

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中G為G³，其為

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中G為G⁴，其為-CN。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中R¹為羥基或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基；R²為未經(jīng)取代的C_1-4烷基；經(jīng)鹵代(C_1-4)烷基取代的C_1-4烷基；或環(huán)丙基(C_1-4)烷基、環(huán)丁基(C_1-4)烷基、環(huán)戊基(C_1-4)烷基或環(huán)己基(C_1-4)烷基，經(jīng)1、2或3個取代基任選取代，各取代基獨立地選自由以下組成的組：羥基、C_1-4烷基、鹵基、鹵代(C_1-4)烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基；R³為氫或羥基；且G如結(jié)合式I、IA和II-XV中任一者所定義。在一個實施方案中，R²為未經(jīng)取代的環(huán)丙基(C_1-4)烷基且尤其為環(huán)丙基甲基。在另一個實施方案中，R²為2，2，2-三氟乙基。在另一個實施方案中，R³為羥基。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為表1的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。

表1

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為表2的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。

表2

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I、IA和II-XV中任一者的化合物，其中R¹為-O-PG，其中PG為羥基保護基。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為式I或IA的化合物，由式XVI表示：

其中R²、R³和G如針對式I所定義。R²、R³和G的適合和優(yōu)選的定義為以上針對式I、IA和II-XV中任一者所述的定義。

適用于PG的羥基保護基是眾所周知的且包括例如以下中公開的任何適合的羥基保護基：Wuts，P.G.M.和Greene，T.W.，Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，第16-430頁(J.Wiley&Sons，2007)，以引用的方式整體并入本文中。如本文所用，術(shù)語“羥基保護基”是指阻斷(即保護)羥基官能團，同時反應(yīng)在其它官能團或分子一部分上進行的基團。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將熟悉保護基的選擇、附接和裂解，并將了解許多不同的保護基為本領(lǐng)域中已知，一個保護基或另一保護基的適合性取決于計劃的具體合成方案。適合的羥基保護基一般能夠使用不干擾主題化合物的其它部分的適度反應(yīng)條件選擇性地引入和去除。這些保護基可以在適宜的階段使用本領(lǐng)域中已知的方法引入或去除。此類基團的化學(xué)性質(zhì)、其引入和去除的方法為本領(lǐng)域中已知且可見于例如上述Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.。其它羥基保護基可見于例如以引用的方式整體并入本文中的美國專利第5,952,495號、美國專利申請公布第2008/0312411號、WO2006/035195和WO 98/02033。適合的羥基保護基包括甲氧基甲基、四氫吡喃基、叔丁基、烯丙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙?；⑻匚祯；?、苯甲酰基、苯甲基(Bn)和對甲氧基苯甲基。

鑒于本公開，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將顯而易見包括在-O-PG定義內(nèi)的某些基團與針對R¹的其它定義重疊，例如甲氧基、叔丁氧基等等，且因此，具有包括充當(dāng)羥基保護基的基團的R¹基團的某些本發(fā)明化合物可以如本文中描述為藥學(xué)上活性的。

在一個實施方案中，羥基保護基PG選自由以下組成的組：烷基、芳基烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、酰基、甲硅烷基和碳酸根，其中任一者經(jīng)任選取代。

在另一個實施方案中，羥基保護基PG為烷基，通常經(jīng)任選取代的C_1-6烷基，和適當(dāng)?shù)?，未?jīng)取代的甲基或叔丁基。

在另一個實施方案中，羥基保護基PG為芳基烷基。適合的芳基烷基包括例如未經(jīng)取代的苯甲基、經(jīng)取代的苯甲基，例如對甲氧基苯甲基和萘基甲基。

在另一個實施方案中，羥基保護基PG為雜環(huán)基，例如未經(jīng)取代的四氫吡喃基或經(jīng)任選取代的四氫吡喃基。

在另一個實施方案中，羥基保護基PG為(雜環(huán)基)烷基。適合的(雜環(huán)基)烷基包括例如4-嗎啉代(C_1-4)烷基，例如2-(4-嗎啉代)乙基。

在另一個實施方案中，羥基保護基PG為甲硅烷基。如本文采用的術(shù)語“甲硅烷基”是指具有以下結(jié)構(gòu)的基團：

其中R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹各獨立地選自由以下組成的組：烷基、環(huán)烷基、芳基、(環(huán)烷基)烷基或芳基烷基，其中任一者經(jīng)任選取代。在一個實施方案中，甲硅烷基為三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三異丙基甲硅烷基。

在另一個實施方案中，羥基保護基PG為?；?。如本文采用的術(shù)語“酰基”是指以下結(jié)構(gòu)：

其中R²⁰為烷基、環(huán)烷基、芳基、(環(huán)烷基)烷基或芳基烷基，其中任一者經(jīng)任選取代。?；梢允抢鏑_1-4烷基羰基(例如乙?；?、芳基羰基(例如苯甲?；?、乙酰丙?；蛱匚祯；?。在另一個實施方案中，?；鶠楸郊柞；?。

在另一個實施方案中，羥基保護基為碳酸根。如本文采用的術(shù)語“碳酸根”是指以下結(jié)構(gòu)：

其中R²¹為烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、(環(huán)烷基)烷基或芳基烷基，其中任一者經(jīng)任選取代。通常，R²¹為C_1-10烷基(例如2，4-二甲基戊-3-基)、C_2-6烯基(例如乙烯基或丙-2-烯基，即烯丙基)、C_3-12環(huán)烷基(例如金剛烷基)、苯基或苯甲基。在一個實施方案中，碳酸根為苯甲氧基羰基。

如本文所用，術(shù)語“胺保護基”是指阻斷(即保護)胺官能團，同時反應(yīng)在其它官能團或分子一部分上進行的基團。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將熟悉胺保護基的選擇、附接和裂解，并將了解許多不同的保護基為本領(lǐng)域中已知，一個保護基或另一保護基的適合性取決于計劃的具體合成方案。在這個問題上的論文可用于參考，例如Wuts，P.G.M.和Greene，T.W.，Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis，第4版(J.Wiley&Sons，2007)，以引用的方式整體并入本文中。適合的胺保護基包括-CH₂-O-(CH₂)₂-Si(CH₃)₃、苯甲氧羰基(Cbz)、叔丁基氧基羰基(BOC)、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、苯甲?；?Bz)、乙?；?Ac)、氨基甲酸酯基、甲苯磺酰基(Ts)和苯甲基(Bn)。

附接于芳基、苯基和雜芳基環(huán)的任選的取代基各代替否則將存在于芳基、苯基或雜芳基環(huán)上任何位置的氫原子。

適用的鹵基或鹵素基團包括氟、氯、溴和碘。

適用的烷基選自直鏈和支鏈C_1-10烷基。典型C_1-10烷基尤其包括甲基(Me)、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基、異丙基、仲丁基、叔丁基、異丁基、異戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、3，3-二甲基己基、1，2-二甲基庚基、1，3-二甲基庚基和3，3-二甲基庚基。在一個實施方案中，適用的烷基選自直鏈C_1-6烷基和支鏈C_3-6烷基。典型C_1-6烷基尤其包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基、戊基、3-戊基、己基。在一個實施方案中，適用的烷基選自直鏈C_2-6烷基和支鏈C_3-6烷基。典型C_2-6烷基尤其包括乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基、戊基、3-戊基、己基。在一個實施方案中，適用的烷基選自直鏈C_1-4烷基和支鏈C_3-4烷基。典型C_1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和異丁基。

適用的烯基選自直鏈和支鏈C_2-6烯基，優(yōu)選地，C_2-4烯基。典型C_2-6烯基包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。典型C_2-4烯基包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基和仲丁烯基。

適用的炔基選自直鏈和支鏈C_2-6炔基，優(yōu)選地，C_2-4炔基。典型C_2-6炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。典型C_2-4炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和2-丁炔基。

適用的鹵代烷基包括任何上述C_1-10烷基，優(yōu)選地，任何上述C_1-6烷基，且優(yōu)選任何上述C_1-4烷基，經(jīng)一個或多個氟、氯、溴或碘原子取代(例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基和三氯甲基)。

適用的羥基烷基包括任何上述C_1-10烷基，優(yōu)選地，任何上述C_1-6烷基，且優(yōu)選任何上述C_1-4烷基，經(jīng)一個或多個羥基取代，例如單羥基烷基和二羥基烷基(例如羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、羥基戊基和羥基己基且尤其為羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1，2-二羥基乙基、2-羥基丙基、2-羥基丙-2-基、3-羥基丙基、2，3-二羥基丙基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基和1，3-二羥基丙-2-基)。在一個實施方案中，單羥基烷基為單羥基(C_1-4)烷基。在一個實施方案中，二羥基烷基為二羥基(C_1-4)烷基。

如獨立使用或作為另一基團的一部分的適用的環(huán)烷基選自含有1、2或3個具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子或指定數(shù)目的碳的環(huán)(即C₃-C₁₂環(huán)烷基)的飽和環(huán)狀烴基。在一個實施方案中，環(huán)烷基具有一個或兩個環(huán)。在另一個實施方案中，環(huán)烷基為C₃-C₈環(huán)烷基。在另一個實施方案中，環(huán)烷基為C_3-7環(huán)烷基。在另一個實施方案中，環(huán)烷基為C_3-6環(huán)烷基。示例性環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、降冰片基、十氫萘和金剛烷基。

如獨立使用或作為另一基團的一部分的適用的環(huán)烯基選自含有1、2或3個具有4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子(即C₄-C₁₂環(huán)烯基)或指定數(shù)目的碳的環(huán)的部分不飽和(即含有一個或兩個雙鍵)環(huán)狀烴基。在一個實施方案中，環(huán)烯基具有一個或兩個環(huán)。在另一個實施方案中，環(huán)烯基為C₃-C₈環(huán)烯基。在另一個實施方案中，環(huán)烯基為C_3-7環(huán)烯基。在另一個實施方案中，環(huán)烯基為C_3-6環(huán)烯基。在一個實施方案中，環(huán)烯基含有一個雙鍵。含有一個雙鍵的示例性環(huán)烯基包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)壬烯基和環(huán)癸烯基。在另一個實施方案中，環(huán)烯基含有兩個雙鍵。優(yōu)選地，含有兩個雙鍵的環(huán)烯基具有5、6、7、8、9、10、1或12個碳原子(即C₅-C₁₂環(huán)烷二烯基)。具有兩個雙鍵的示例性環(huán)烯基包括環(huán)戊二烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)辛二烯基、環(huán)壬二烯基和環(huán)癸二烯基。

適用的烷氧基包括氧經(jīng)一個上述C_1-10烷基取代(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己基氧基、庚基氧基、辛基氧基、壬基氧基和癸基氧基)，優(yōu)選地，經(jīng)一個C_1-6烷基取代，且更優(yōu)選地，經(jīng)一個C_1-4烷基取代。

適用的烯氧基包括氧經(jīng)一個C_2-6烯基取代，且優(yōu)選經(jīng)一個上述C_2-4烯基取代(例如乙烯基氧基、丙烯基氧基、異丙烯基氧基、丁烯基氧基、仲丁烯基氧基、戊烯基氧基和己烯基氧基)。

適用的炔氧基包括氧經(jīng)一個C_2-6炔基取代，優(yōu)選地，經(jīng)一個上述C_2-4炔基取代(例如乙炔基氧基、丙炔基氧基、丁炔基氧基、2-丁炔基氧基、戊炔基氧基和己炔基氧基)。

適用的烷氧基烷基包括任何上述C_1-10烷基，且優(yōu)選任何上述C_1-6烷基，經(jīng)任何上述烷氧基取代(例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、2-丙氧基乙基、3-丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、異丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊氧基甲基)。

適用的鹵基烷氧基包括氧經(jīng)一個C_1-10鹵代烷基取代，且優(yōu)選經(jīng)一個上述C_1-6鹵代烷基取代(例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基)。

獨立使用或作為另一基團的一部分使用的術(shù)語“(環(huán)烷基)烷基”是指任何上述C_1-10烷基，且優(yōu)選任何上述C_1-6烷基，經(jīng)任何上述環(huán)烷基取代(例如(環(huán)丙基)甲基、2-(環(huán)丙基)乙基、(環(huán)丙基)丙基、(環(huán)丁基)甲基、(環(huán)戊基)甲基和(環(huán)己基)甲基)。

獨立使用或作為另一基團的一部分使用的術(shù)語“(環(huán)烯基)烷基”是指任何上述C_1-10烷基，且優(yōu)選任何上述C_1-6烷基，經(jīng)任何上述環(huán)烯基取代(例如(環(huán)丁烯基)甲基、2-(環(huán)丁烯基)乙基、(環(huán)丁烯基)丙基、(環(huán)戊烯基)甲基、(環(huán)己烯基)甲基和(環(huán)戊二烯基)甲基)。

如獨立使用或作為另一基團的一部分的適用的芳基為C_6-14芳基，尤其C_6-10芳基。典型C_6-14芳基包括苯基(Ph)、萘基、菲基、葸基、茚基、甘菊環(huán)基、聯(lián)苯、聯(lián)亞苯基和芴基，更優(yōu)選地，苯基、萘基和聯(lián)苯。

適用的芳氧基包括氧經(jīng)一個上述芳基取代(例如苯氧基)。

獨立使用或作為另一基團的一部分使用的術(shù)語“芳基烷基”是指任何上述C_1-10烷基，且優(yōu)選任何上述C_1-6烷基，經(jīng)任何上述芳基取代(例如苯甲基和苯乙基)。

適用的芳基烯基包括任何上述C_2-6烯基經(jīng)任何上述芳基取代(例如苯基乙烯基)。

適用的芳基炔基包括任何上述C_2-6炔基經(jīng)任何上述芳基取代(例如苯基乙炔基)。

適用的芳烷基氧基或芳基烷氧基包括氧經(jīng)一個上述芳基烷基取代(例如芐氧基)。

適用的(芳基烷氧基)羰基包括羰基經(jīng)任何上述芳基烷氧基取代(例如(芐氧基)羰基)。

如本文獨立使用或作為另一基團的一部分的術(shù)語“雜芳基”或“雜芳族”是指具有5至14個環(huán)原子的基團，其中環(huán)陣列中共享6、10或14個π電子且含有碳原子和1、2或3個氧、氮或硫雜原子或4個氮原子。在一個實施方案中，雜芳基為5至10元雜芳基。包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基、占噸基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、異噻唑基、吩噻唑基、異噁唑基、呋吖基和吩噁嗪基。典型的雜芳基包括噻吩基(例如噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如咪唑-1-基、IH-咪唑-2-基和IH-咪唑-4-基)、四唑基(例如四唑基-1-基和四唑基-5-基)、吡唑基(例如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、異噻唑基(例如異噻唑-3-基、異噻唑-4-基和異噻唑-5-基)、噁唑基(例如噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)和異噁唑基(例如異噁唑-3-基、異噁唑-4-基和異噁唑-5-基)。5元雜芳基可含有至多4個雜原子。6元雜芳基可含有至多3個雜原子。各雜原子獨立地選自氮、氧和硫。

獨立使用或作為另一基團的一部分使用的術(shù)語“雜芳基烷基”是指經(jīng)任一上述雜芳基取代的任一上述C_1-10烷基(例如(噻吩-2-基)甲基、2-呋喃基甲基、(吡咯-1-基)甲基和2-(1H-吡咯-2-基)乙基)。

適用的雜芳基烷氧基包括經(jīng)一個上述雜芳基取代的氧。

適用的(雜芳基烷氧基)羰基包括經(jīng)任一上述雜芳基烷氧基取代的羰基。

如獨立使用或作為另一基團的一部分使用的術(shù)語“雜環(huán)”和“雜環(huán)基”意指飽和或部分不飽和3-7元單環(huán)或7-10元雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其由碳原子和一個至四個獨立選自由O、N和S組成的組的雜原子組成，其中氮和硫雜原子可以任選氧化，氮可以任選季銨化且包括其中任何以上定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合且其中在所得化合物穩(wěn)定下雜環(huán)可以在碳原子或氮原子上經(jīng)取代的任何雙環(huán)基團。在一個實施方案中，3至7元單環(huán)雜環(huán)為飽和或不飽和非芳環(huán)。3元雜環(huán)基可含有至多1個雜原子，4元雜環(huán)基可含有至多2個雜原子，5元雜環(huán)基可含有至多4個雜原子，6元雜環(huán)基可含有至多4個雜原子且7元雜環(huán)基可含有至多5個雜原子。各雜原子獨立地選自氮，其可季銨化；氧；和硫，包括亞砜和砜。3至7元雜環(huán)基可以經(jīng)由氮或碳原子附接。7至10元雙環(huán)雜環(huán)基含有1至4個獨立選自以下的雜原子：氮，其可季銨化；氧；和硫，包括亞砜和砜。7至10元雙環(huán)雜環(huán)基可以經(jīng)由氮或碳原子附接。雜環(huán)的實例包括(但不限于)吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代、咪唑啶基、吡唑啶基、四氫呋喃基、噁唑啶基、2-氧代噁唑啶基、四氫噻吩基、咪唑啶基、六氫嘧啶基、2，3-二氫呋喃基、二氫吡喃基、乙內(nèi)酰脲基、戊內(nèi)酰胺基、氧雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫硫吡喃基和苯并二氮雜卓。

獨立使用或作為另一基團的一部分使用的術(shù)語“(雜環(huán)基)烷基”是指經(jīng)任一上述雜環(huán)基取代的任一上述C_1-10烷基，且優(yōu)選任一上述C_1-6烷基，(例如(吡咯烷-2-基)甲基、(吡咯烷-1-基)甲基、(哌啶-1-基)甲基、(嗎啉-4-基)甲基、(2-氧代噁唑啶-4-基)甲基、2-(2-氧代噁唑啶-4-基)乙基、(2-氧代-咪唑啶-1-基)甲基、(2-氧代-咪唑啶-1-基)乙基和(2-氧代-咪唑啶-1-基)丙基)。

如本文所用，術(shù)語“氨基”或“氨基”是指-NH₂。

適用的氨基烷基包括經(jīng)一個或多個氨基取代的任一上述C_1-10烷基，且優(yōu)選任一上述C_1-6烷基。

適用的烷基氨基和二烷基氨基分別為-NHR²²和-NR²²R²³，其中R²²和R²³各獨立地選自C_1-10烷基。

適用的(烷基氨基)烷基和(二烷基氨基)烷基包括分別經(jīng)任一上述烷基氨基和二烷基氨基取代的任一上述C_1-10烷基，且優(yōu)選任一上述C_1-6烷基。

如本文所用，術(shù)語“氨基羰基”是指-C(＝O)NH₂。

適用的烷基羰基包括羰基，即-C(＝O)-，經(jīng)任一上述C_1-10烷基取代。

適用的烷氧基羰基包括經(jīng)任一上述烷氧基取代的羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和戊氧基羰基)。

適用的(烷氧基羰基)烷基包括經(jīng)任一上述烷氧基羰基取代的任一上述C_1-10烷基，且優(yōu)選任一上述C_1-6烷基。

適用的芳基羰基包括經(jīng)任一上述芳基(例如苯甲酰基)取代的羰基。

適用的烷基羰基氧基或酰基氧基包括經(jīng)一個上述烷基羰基取代的氧。

適用的烷基羰基氨基或酰基氨基包括附接于氨基氮的任一上述烷基羰基，例如甲基羰基氨基。

如本文所用，術(shù)語“甲酰胺基”是指式-C(＝O)NR²⁴R²⁵的基團，其中R²⁴和R²⁵各獨立地為氫、經(jīng)任選取代的C_1-10烷基或經(jīng)任選取代的芳基。示例性甲酰胺基包括-CONH₂、-CON(H)CH₃、-CON(CH₃)₂和-CON(H)Ph。

適用的(氨基羰基)烷基包括經(jīng)一個或多個上述氨基羰基取代的任一上述C_1-10烷基，且優(yōu)選任一上述C_1-6烷基。

適用的烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基為任一上述甲酰胺基，分別其中R²⁴為H且R²⁵為C_1-10烷基或其中R²⁴和R²⁵各獨立地選自C_1-10烷基。

適用的(烷基氨基羰基)烷基和(二烷基氨基羰基)烷基包括經(jīng)任一上述烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基取代的任一上述C_1-10烷基，且優(yōu)選任一上述C_1-6烷基。

如本文所用，術(shù)語“磺酰胺基”是指式-SO₂NR²⁶R²⁷的基團，其中R²⁶和R²⁷各獨立地為氫、經(jīng)任選取代的C_1-10烷基或經(jīng)任選取代的芳基。示例性磺酰胺基包括-SO₂NH₂、-SO₂N(H)CH₃和-SO₂N(H)Ph。

如本文所用，術(shù)語“硫醇”是指-SH。

適用的巰基烷基包括經(jīng)-SH基團取代的任一上述C_1-10烷基，且優(yōu)選任一上述C_1-6烷基。

如本文所用，術(shù)語“羧基”是指-COOH。

適用的羧基烷基包括經(jīng)-COOH取代的任一上述C_1-10烷基，且優(yōu)選任一上述C_1-6烷基。

如本文所用，術(shù)語“羥基”或“羥基”是指-OH。

如本文所用，術(shù)語“氰基”是指-CN。

如本文所用，術(shù)語“硝基”是指-NO₂。

如本文所用，術(shù)語“脲基”是指-NH-C(＝O)-NH₂。

如本文所用，術(shù)語“疊氮基”是指-N₃。

如本文所用，術(shù)語“胍基”是指-NH-C(＝NH)-NH₂。

適用的胍基烷基包括經(jīng)-NH-C(＝NH)-NH₂取代的任一上述C_1-10烷基，且優(yōu)選任一上述C_1-6烷基。

如本文所用，術(shù)語“周圍溫度”意指周圍環(huán)境的溫度。戶內(nèi)周圍溫度與室溫相同，為約20℃至約25℃。

如本文結(jié)合測量的量所用，術(shù)語“約”是指如進行測量并實行與測量目標(biāo)和測量設(shè)備精確性相稱的護理水平的熟練技工所預(yù)期，該測量的量的正常變化。通常，術(shù)語“約”包括敘述數(shù)目±10％。因此，“約10”意指9至11。

如本文所用，術(shù)語“經(jīng)任選取代”是指可未經(jīng)取代的或經(jīng)取代的基團。

如本文中分別結(jié)合例如片語“環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基部分經(jīng)任選取代”或“其所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基部分經(jīng)任選取代”所用的術(shù)語“部分”或片語“其部分”是指例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、芳基烷基和雜芳基烷基等基團的環(huán)狀部分(即環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基)。

經(jīng)任選取代的基團上的任選的取代基在未另外指示時包括一個或多個基團，通常1、2或3個獨立選自由以下組成的組的基團：上述鹵基、鹵代(C_1-6)烷基、芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基(C_1-6)烷基、芳基(C_2-6)烯基、芳基(C_2-6)炔基、環(huán)烷基(C_1-6)烷基、雜環(huán)基(C_1-6)烷基、羥基(C_1-6)烷基、氨基(C_1-6)烷基、羧基(C_1-6)烷基、烷氧基(C_1-6)烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、烷基羰基氨基、羥基、硫醇、烷基羰基氧基、芳氧基、芳(C_1-6)烷基氧基、甲酰胺基、磺酰胺基、疊氮基、C_1-6烷氧基、鹵代(C_1-6)烷氧基、羧基、氨基羰基、(＝O)和巰基(C_1-6)烷基。優(yōu)選任選的取代基包括鹵基、鹵代(C_1-6)烷基、羥基(C_1-6)烷基、氨基(C_1-6)烷基、羥基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵代(C_1-6)烷氧基和氨基。

本發(fā)明的化合物涵蓋所公開的式I、IA和II-XVI的化合物的所有鹽。本發(fā)明優(yōu)選包括所公開化合物的所有無毒的藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的加成鹽的實例包括無機酸和有機酸加成鹽和堿式鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括(但不限于)金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等等；堿土金屬，例如鈣鹽、鎂鹽等等；有機胺鹽，例如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N’-二苯甲基乙二胺鹽等等；無機酸鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽等等；有機酸鹽，例如檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸、反丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、甲酸鹽等等；磺酸鹽，例如甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等等；以及氨基酸鹽，例如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等等。

酸加成鹽可以通過將具體的本發(fā)明的化合物的溶液與藥學(xué)上可接受的無毒酸(例如鹽酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、乙二酸、二氯乙酸等等)的溶液混合來形成。堿式鹽可以通過將本發(fā)明的化合物的溶液與藥學(xué)上可接受的無毒堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、膽堿氫氧化物、碳酸鈉等等)的溶液混合來形成。

本發(fā)明的化合物還涵蓋任何所公開的式I、IA和II-XVI的化合物的溶劑化物。溶劑化物通常不顯著地改變化合物的生理活性或毒性，因而可以充當(dāng)藥理學(xué)同等物。如本文所用，術(shù)語“溶劑化物”為本發(fā)明的化合物與溶劑分子的組合、物理締合和/或溶劑化，例如二溶劑化物、單溶劑化物或半溶劑化物，其中溶劑分子與本發(fā)明的化合物的比率分別為約2∶1、約1∶1或約1∶2。此物理締合涉及不同程度的離子和共價鍵結(jié)，包括氫鍵結(jié)。在某些情況下，溶劑化物可以分離，例如當(dāng)一個或多個溶劑分子并入結(jié)晶固體的晶格時。因此，“溶劑化物”涵蓋溶液相與可分離溶劑化物兩者。本發(fā)明的化合物可以呈與藥學(xué)上可接受的溶劑(例如水、甲醇、乙醇等等)的溶劑化形式存在，且意圖本發(fā)明包括任何式I、IA和II-XVI的化合物的溶劑化與非溶劑化形式。一種類型溶劑化物為水合物?！八衔铩鄙婕捌渲腥軇┓肿訛樗娜軇┗锞唧w子群。溶劑化物通?？梢猿洚?dāng)藥理學(xué)同等物。溶劑化物的制備為本領(lǐng)域中已知。參見例如M.Caira等人J.Pharmaceut.Sci.，93(3)：601-611(2004)，其描述氟康唑與乙酸乙酯和水的溶劑化物的制備。溶劑化物、半溶劑化物、水合物等等的類似制備描述于E.C.van Tonder等人，AAPS Pharm.Sci.Tech.，5(1)：Article 12(2004)，和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.：603-604(2001)。制備溶劑化物的一種典型、非限制性方法將涉及在超過約20℃至約25℃的溫度下將任何式I、IA和II-XVI的化合物溶解于所需溶劑(有機、水或其混合物)中，接著以足夠形成晶體的速率冷卻溶液，并通過已知的方法，例如過濾分離晶體。例如紅外光譜分析等分析技術(shù)可以用于證實溶劑化物的晶體中溶劑的存在。

本發(fā)明的化合物可以進行同位素標(biāo)記(即放射標(biāo)記)?？梢圆⑷胨_化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl，且優(yōu)選為³H、¹¹C和¹⁴C。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物可以通過本領(lǐng)域中已知的方法鑒于本公開制備。舉例來說，本發(fā)明的氚標(biāo)記化合物可以通過用氚催化脫鹵，將氚引入具體化合物中來制備。此方法可以包括在例如Pd/C等適當(dāng)催化劑存在下在堿存在下使本發(fā)明的化合物的適合鹵素取代的前驅(qū)物與氚氣反應(yīng)。其它適用于制備氚化化合物的方法可見于Filer，Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences，Vol.1，Labeled Compounds(Part4)，第6(1987)章。¹⁴C標(biāo)記化合物可以通過采用具有¹⁴C碳的起始物質(zhì)制備。

同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物可以用作測試化合物與阿片類受體結(jié)合的放射性配體。舉例來說，放射標(biāo)記的本發(fā)明化合物可以用于表征測試或候選化合物與受體的特異性結(jié)合。利用此類放射標(biāo)記的化合物的結(jié)合分析可以提供評估化學(xué)結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系的動物測試的體外替代品。舉例來說，受體分析可以在競爭分析中在固定濃度的本發(fā)明的放射標(biāo)記化合物下和在遞增濃度的測試化合物下進行。在一非限制性實施方案中，本發(fā)明提供一種針對與阿片類受體結(jié)合的能力篩選候選化合物的方法，其包括a)在允許放射標(biāo)記的化合物結(jié)合于受體以形成復(fù)合物的條件下將固定濃度的放射標(biāo)記的本發(fā)明化合物引入受體；b)用候選化合物滴定所述復(fù)合物；以及c)測定候選化合物與所述受體的結(jié)合。

一些本文公開的化合物可以含有一個或多個不對稱中心并因此可以產(chǎn)生對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)形式，例如差向異構(gòu)體。本發(fā)明意圖涵蓋所有這類可能形式以及其外消旋和解析形式和其混合物的使用個別對映異構(gòu)體可以考慮到本公開，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離。當(dāng)本文中描述的化合物含有烯雙鍵或具有幾何不對稱性的其它中心時，且除非另外指定，否則意圖其包括E與Z幾何異構(gòu)體。本發(fā)明也意圖涵蓋所有互變異構(gòu)體。

如本文所用，術(shù)語“立體異構(gòu)體”是僅僅原子在空間中的取向不同的個別分子的所有異構(gòu)體的通稱。其包括對映異構(gòu)體和具有超過一個手性中心的化合物的彼此非鏡像的異構(gòu)體(非對映異構(gòu)體)。

術(shù)語“手性中心”是指四個不同的基團所附接的碳原子。

術(shù)語“差向異構(gòu)體”是指僅僅在存在于相應(yīng)分子實體中的兩個或超過兩個四面體立體異構(gòu)中心中的一個上具有相反構(gòu)型的非對映異構(gòu)體。

術(shù)語“立體異構(gòu)中心”載有基團，使得任兩個基團的互換產(chǎn)生立體異構(gòu)體的原子。

術(shù)語“對映異構(gòu)體(enantiomer)”和“對映異構(gòu)體(enantiomeric)”是指無法在其鏡像上重疊由此為光學(xué)活性的分子，其中對映異構(gòu)體使偏振光平面在一個方向上旋轉(zhuǎn)且其鏡像化合物使偏振光平面在相反方向上旋轉(zhuǎn)。

術(shù)語“外消旋”是指對映異構(gòu)體的相等部分的混合物且混合物為非光學(xué)活性的。

術(shù)語“分辨率”是指分子的兩種對映異構(gòu)體形式的一種分離或濃縮或耗盡。

術(shù)語“一種(a/an)”是指一種或多種。

術(shù)語“治療(treating/treatment)”是指以有效改善疾患、癥狀或與病癥相關(guān)的參數(shù)或預(yù)防病癥進展的量、方式或模式施用療法，達統(tǒng)計上顯著的程度或者本領(lǐng)域的技術(shù)人員可檢測的程度。有效的量、方式或模式可以視受試者而變且可適合于患者。

例如“包括(include)”、“包括(including)”、“含有(contain)”、“含有(containing)”等開放性術(shù)語意指“包含(comprising)”。

如本文所用，結(jié)合于受體并模擬內(nèi)源性配體的調(diào)節(jié)作用的化合物定義為“激動劑”。結(jié)合于受體且作為激動劑僅僅部分有效的化合物定義為“部分激動劑”。結(jié)合于受體，但不產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，而是阻斷配體與受體結(jié)合的化合物定義為“拮抗劑”。(Ross和Kenakin，“Ch.2：Pharmacodynamics：Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect”，第31-32頁，Goodman&Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版(J.G.Hardman，L.E.Limbird和A.Goodman-Gilman編輯，2001))。

在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物是μ、δ和/或κ阿片類受體中一者或多者上的激動劑。在某些非限制性實施方案中，與現(xiàn)行的止痛阿片類化合物相比，當(dāng)以產(chǎn)生同等水平的止痛和/或抗痛覺過敏的劑量施用時本發(fā)明的化合物產(chǎn)生更少副作用和/或更少嚴(yán)重副作用。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物是ORL-1阿片類受體上的激動劑。

在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物可以與至少一種其它治療劑組合使用。另一治療劑可以是(但不限于)μ-阿片類激動劑、非阿片類止痛劑、非類固醇消炎劑、Cox-II抑制劑、抗催吐劑、β-腎上腺素能阻斷劑、抗驚厥劑、抗抑郁劑、Ca²⁺-通道阻斷劑、抗癌劑或其混合物。

本發(fā)明的化合物有效地結(jié)合于μ和/或κ和/或δ和/或ORL-1阿片類受體。本發(fā)明的化合物可以是μ和/或κ和/或δ和/或ORL-1阿片類受體上的調(diào)節(jié)劑，因此本發(fā)明的化合物可以用于/施用于治療、改善或預(yù)防疼痛。

在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物是一種或多種阿片類受體的拮抗劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物是μ和/或κ阿片類受體的拮抗劑。

在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物是一種或多種阿片類受體的部分激動劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物是μ和/或κ阿片類受體的部分激動劑。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物是一種或多種阿片類受體的激動劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物是μ和/或κ阿片類受體的激動劑。

在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物具有以下兩者：(i)ORL-1受體上的拮抗劑活性；和(ii)μ、δ和/或κ受體中的一者或多者上的激動劑活性。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有以下兩者：(i)ORL-1受體上的拮抗劑活性；和(ii)μ受體上的激動劑活性。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有以下兩者：(i)μ受體上的拮抗劑活性；和(ii)κ受體上的激動劑活性。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有以下：(i)ORL-1受體上的拮抗劑活性；(ii)μ受體上的激動劑活性；和(iii)κ受體上的激動劑活性。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有以下：(i)μ受體上的激動劑活性；(ii)κ受體上的激動劑活性；和(iii)δ受體上的激動劑活性。

作為μ-阿片類受體的拮抗劑或κ-阿片類受體的激動劑或兩者的本發(fā)明化合物可以用于/施用于治療或改善便秘。作為μ-阿片類受體的激動劑的本發(fā)明化合物可以用于/施用于治療或改善腹瀉。

本發(fā)明的化合物可以用于治療或預(yù)防急性、慢性疼痛(其包括(但不限于)神經(jīng)性疼痛、手術(shù)后疼痛和發(fā)炎疼痛)和手術(shù)疼痛。可以使用本發(fā)明化合物治療或預(yù)防的疼痛的實例包括(但不限于)癌癥疼痛、神經(jīng)性疼痛、陣痛、心肌梗塞疼痛、胰腺疼痛、絞痛、手術(shù)后疼痛、頭痛、肌肉疼痛、關(guān)節(jié)炎疼痛和與牙周病相關(guān)聯(lián)的疼痛，包括齒齦炎和牙周炎。

急性疼痛包括(但不限于)手術(shù)期疼痛、手術(shù)后疼痛、外傷后疼痛、急性病相關(guān)疼痛和與診斷程序、整形外科手術(shù)和心肌梗塞相關(guān)的疼痛。手術(shù)期背景下的急性疼痛包括由預(yù)先存在的疾病、手術(shù)程序(例如相關(guān)引流、胸或鼻飼管)或并發(fā)癥或疾病相關(guān)和程序相關(guān)來源的組合引起的疼痛。

慢性疼痛包括(但不限于)發(fā)炎疼痛、手術(shù)后疼痛、癌癥疼痛、與轉(zhuǎn)移性癌癥相關(guān)聯(lián)的骨關(guān)節(jié)炎疼痛、三叉神經(jīng)痛、急性皰疹和帶狀皰疹神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、灼痛、臂叢撕裂、枕神經(jīng)痛、反射交感性營養(yǎng)不良、纖維肌痛、痛風(fēng)、幻肢痛、灼傷疼痛和其它形式神經(jīng)痛、神經(jīng)性和特發(fā)性疼痛綜合癥。

本發(fā)明的化合物可以用于治療或預(yù)防與患者的發(fā)炎或發(fā)炎疾病相關(guān)聯(lián)的疼痛。此類疼痛可以在身體組織存在發(fā)炎的地方產(chǎn)生，所述發(fā)炎可以是局部發(fā)炎反應(yīng)或全身性發(fā)炎。舉例來說，本發(fā)明的化合物可以用于治療或預(yù)防與發(fā)炎疾病相關(guān)聯(lián)的疼痛，包括(但不限于)器官移植排斥反應(yīng)；由器官移植引起的復(fù)氧損傷(參見Grupp等人，J.Mol，Cell Cardiol.31：297-303(1999))，包括(但不限于)心臟、肺、肝或腎的移植；關(guān)節(jié)的慢性發(fā)炎疾病，包括關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和與骨吸收增加相關(guān)聯(lián)的骨骼疾?。话l(fā)炎腸病，例如回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、白瑞特綜合癥(Barrett′s syndrome)和克羅恩氏病；發(fā)炎肺病，例如哮喘、成人呼吸窘迫綜合癥和慢性阻塞性氣道疾?。谎劬Φ陌l(fā)炎疾病，包括角膜營養(yǎng)不良、沙眼、盤尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感神經(jīng)眼炎和內(nèi)眼炎；牙齦的慢性發(fā)炎疾病，包括齒齦炎和牙周炎；肺結(jié)核；麻瘋??；腎的發(fā)炎疾病，包括尿毒癥并發(fā)癥、血管球性腎炎和腎變?。黄つw的發(fā)炎疾病，包括硬化性皮炎、牛皮癬和濕疹；中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)炎疾病，包括神經(jīng)系統(tǒng)的慢性脫髓鞘疾病、多發(fā)性硬化、AIDS相關(guān)的神經(jīng)退化和阿爾茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、亨廷頓氏病(Huntington′s disease)、肌萎縮性側(cè)索硬化和病毒性或自體免疫性腦炎；自體免疫疾病，包括I型和II型糖尿癥；糖尿病患者并發(fā)癥，包括(但不限于)糖尿病性白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜病、腎病(例如尿微量白蛋白和進展性糖尿病性腎病)、足壞疽、動脈粥樣硬化冠狀動脈疾病、外周動脈疾病、非酮體性高血糖性高滲性昏迷、足潰瘍、關(guān)節(jié)問題和皮膚或粘膜并發(fā)癥(例如感染、脛骨點、念珠菌感染或糖尿病脂性漸進壞死)、免疫復(fù)合物血管炎和全身性紅斑狼瘡(SLE)；心臟的發(fā)炎疾病，例如心肌癥、缺血性心臟病、高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化；和可以具有顯著的發(fā)炎組分的各種其它疾病，包括子癇前期、慢性肝功能衰竭、腦和脊髓外傷，以及癌癥。本發(fā)明的化合物也可以用以治療或預(yù)防與發(fā)炎疾病相關(guān)聯(lián)的疼痛，所述發(fā)炎疾病可以例如是身體的全身性發(fā)炎，例如格蘭氏陽性或革蘭氏陰性休克、出血或過敏性休克或由對促炎性細胞因子起反應(yīng)的癌癥化學(xué)療法誘發(fā)的休克，例如與促炎性細胞因子相關(guān)聯(lián)的休克。此類休克可以例如由作為癌癥治療施用的化學(xué)治療劑誘發(fā)。

本發(fā)明的化合物可以用于治療或預(yù)防與神經(jīng)損傷相關(guān)聯(lián)的疼痛(即神經(jīng)性疼痛)。慢性神經(jīng)性疼痛為具有不明病源的異質(zhì)疾病病況。在慢性疼痛中，疼痛可以通過多個機制介導(dǎo)。這類疼痛一般由外周或中樞神經(jīng)組織的損傷引起。綜合癥包括與脊髓損傷、多發(fā)性硬化、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、幻覺疼痛、灼痛和反射交感性營養(yǎng)不良和下背疼痛相關(guān)聯(lián)的疼痛。慢性疼痛與急性疼痛的不同之處在于慢性神經(jīng)性疼痛患者遭受異常痛覺，這些痛覺可以被稱作自發(fā)性疼痛、連續(xù)淺表灼傷和/或深度酸痛。疼痛可以由熱、冷和機械痛覺過敏引起或由熱、冷或機械痛覺異常引起。

慢性神經(jīng)性疼痛可以由外周感覺神經(jīng)的損害或感染引起。其包括(但不限于)來自外周神經(jīng)外傷、皰疹病毒感染、糖尿癥、灼痛、叢撕裂、神經(jīng)瘤、截肢和血管炎的疼痛。神經(jīng)性疼痛也可以由來自慢性醇中毒、人類免疫缺陷病毒感染、甲狀腺機能減退癥、尿毒癥或維生素缺乏的神經(jīng)損傷引起。中風(fēng)(脊椎或腦)和脊髓損傷也可以誘發(fā)神經(jīng)性疼痛。癌癥相關(guān)的神經(jīng)性疼痛由相鄰神經(jīng)、腦或脊髓的腫瘤生長擠壓引起。另外，包括化學(xué)療法和放射療法在內(nèi)的癌癥治療也可以引起神經(jīng)損害。神經(jīng)性疼痛包括(但不限于)由神經(jīng)損害引起的疼痛，例如糖尿病患者所遭受的疼痛。

本發(fā)明的化合物可以用于治療或預(yù)防與偏頭痛相關(guān)聯(lián)的疼痛，包括(但不限于)無預(yù)兆偏頭痛(“常見偏頭痛”)、有預(yù)兆偏頭痛(“經(jīng)典偏頭痛”)、無頭痛的偏頭痛、基底性偏頭痛、家族性偏癱性偏頭痛、類偏頭痛性梗塞和有長期預(yù)兆的偏頭痛。

本發(fā)明的化合物也可以用作治療或預(yù)防酒精成癮或藥物成癮戒斷的藥劑；用作治療或預(yù)防成癮癥的藥劑；用作治療瘙癢疾患的藥劑；以及用于治療或改善便秘和腹瀉。

本發(fā)明還針對由任何定義的式I、IA和II-XVI表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的用途，其用于制造供治療罹患對一種或多種阿片類受體調(diào)節(jié)起反應(yīng)的病癥(例如任何上列病癥)的患者的所述病癥的藥劑。

此外，本發(fā)明針對一種調(diào)節(jié)、具體地說活化有需要的患者中一種或多種阿片類受體的方法，所述方法包括向所述患者施用至少一種由任何定義的式I、IA和II-XVI表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。

本發(fā)明還針對由任何定義的式I、IA和II-XVI表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的用途，其用于制造藥劑，具體地說用于調(diào)節(jié)、具體地說活化有需要的患者中的一種或多種阿片類受體的藥劑。

化合物的合成

本發(fā)明的化合物可以鑒于本公開，使用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法，或通過以下方案中所示的示例性方法制備。舉例來說，式I、IA和II-XVI的化合物可以如以下方案A-F中所示制備。其它的合成方法描述和例示于以下闡述的實施方案中。

方案A

化合物B由化合物A，通過在適合堿(例如DBU)存在下在例如ACN等適合溶劑中與適合的磺酰疊氮，例如4-乙酰胺基苯磺酰疊氮反應(yīng)來制備。通過在例如Rh₂(OAc)₄等適合的催化劑存在下在例如甲苯等適合的溶劑中與其中R^a和R^b如針對R⁶和R⁷所定義的適合的胺反應(yīng)，化合物B轉(zhuǎn)變成化合物C?；衔顲通過用例如濃HCI等適合的酸處理而水解成化合物D。通過在例如DCM等適合的溶劑中用例如乙二酰氯等適合的試劑處理首先轉(zhuǎn)變成酸氯化物E，接著在例如THF等適合的溶劑中化合物E與其中R^c和R^d如針對R⁶和R⁷定義的過量的適合胺反應(yīng)，化合物D轉(zhuǎn)變成化合物F。

方案B

通過在例如DCM等適合的溶劑中用例如TFA等適合的酸處理，化合物G轉(zhuǎn)變成化合物H。

方案C

通過在例如ACN水溶液等適合的溶劑中與例如(雙(三氟乙酰氧基)碘基)苯等適合的試劑反應(yīng)，化合物H轉(zhuǎn)變成化合物I。通過在適合堿(例如DIPEA)存在下在例如THF等適合溶劑中用適合的試劑，例如TFAA處理，化合物H也可以脫水成化合物J。

方案D

通過在例如AcOH等適合溶劑中經(jīng)例如Pd(OH)₂等適合催化劑氫化，化合物K可以轉(zhuǎn)變成化合物L(fēng)。通過在適合堿(例如DIPEA)存在下在例如ACN等適合溶劑中用適合的烷基鹵化物、三氟甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽等，化合物L(fēng)也可以轉(zhuǎn)變成化合物M。通過在例如NaBH(OAc)₃等適合還原劑存在下在例如DCM等適合溶劑中用適當(dāng)?shù)娜?酮還原胺化，化合物L(fēng)也可以轉(zhuǎn)變成化合物M。在方案D中，R^e可以是例如經(jīng)1個、2個或3個取代基任選取代的烷基，各取代基獨立地選自由以下組成的組：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和環(huán)烯基，其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和環(huán)烯基經(jīng)1、2或3個獨立選擇的R⁴基團任選取代。

隨后側(cè)鏈改質(zhì)可以經(jīng)由本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的適當(dāng)?shù)墓倌軋F操縱實現(xiàn)。

具有下式的起始化合物

可以例如如以下中所描述制備：Hupp C.D.等人，Tetrahedron Letters57：2359-2361(2010)和Ida Y.等人，Bioorganic&Medical Chemistry20：949-961(2012)。

具有下式的起始化合物

可以例如如以下中所描述制備：Polazzi J.O.等人，J.Med.Chem.23：174-179(1980)。

具有下式的化合物A′的相反異構(gòu)體

可以根據(jù)本領(lǐng)域中，例如如下中描述的方法制備：US 2009/0156818、US 2009/0156820和Hupp C.D.等人，等人(上述)。因此，舉例來說，其中R¹是OMe且R²是環(huán)丙基甲基的化合物A″′可以如方案E中所描述，從CAS#_6080-33-7開始制備：

方案E

此外，其中R¹是CN或氨基羰基的本發(fā)明化合物可以例如如以下方案F中所示制備。

方案F

化合物B1中的一個羥基可以通過使用適合的三氟甲磺酸鹽試劑(例如N-苯基-雙(三氟甲烷磺酰亞胺))在適合鹽(例如碳酸銫)存在下在適合的溶劑(例如THF)中反應(yīng)，選擇性地保護為三氟甲磺酸酯，得到化合物B2?；衔顱2中的三氟甲磺酸酯基(TfO-)接著可以通過化合物B2與適合的氰化物鹽(例如氰化鋅)在適合的催化劑(例如PdCl₂(dPPf)與鋅粉)存在下在適合的溶劑(例如DMF)中轉(zhuǎn)變成腈(-CN)基，得到化合物B3，其可以在適合的催化劑(例如氫化(二甲基亞膦酸-kP)[氫雙(二甲基-次膦酸根合-kP)]-鉑(II))中在例如1∶1EtOH/H₂O等適合溶劑中進一步轉(zhuǎn)變成化合物B4。

測試化合物

體外分析方案

μ-阿片類受體結(jié)合分析程序：針對μ-阿片類受體的放射性配體劑量替換結(jié)合分析使用0.3nM[³H]-二丙諾啡(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默(Perkin Elmer，Shelton，CT))，最終體積500μl結(jié)合緩沖液(10mM MgCl₂、1mM EDTA、5％DMSO、50mMHEPES，pH 7.4)中具有5mg膜蛋白/孔。反應(yīng)在缺乏或存在遞增濃度的未標(biāo)記納洛酮(naloxone)下進行。所有反應(yīng)都在96深孔聚丙烯盤中在室溫下進行2小時。結(jié)合反應(yīng)通過使用96孔組織采集機(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)在預(yù)浸于0.5％乙烯亞胺中的96孔Unifilter GF/C濾盤(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)上快速過濾而終止，接著用500μl冰冷的結(jié)合緩沖液進行三次過濾洗滌。隨后濾盤在50℃下干燥2-3小時。添加BetaScint閃爍混合液(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)(50微升/孔)，且使用Packard Top-Count計數(shù)盤，每孔1分鐘。使用GraphPad PRISM^TM v.3.0或更高版本(加利福尼亞的圣地亞哥(San Diego，Calif.))中的單位點競爭曲線擬合函數(shù)，或內(nèi)部單位點競爭曲線擬合的函數(shù)，分析數(shù)據(jù)。

μ-阿片類受體結(jié)合數(shù)據(jù)：一般來說，K_i值越低，本發(fā)明的化合物治療或預(yù)防疼痛或另一疾患越有效。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)針對結(jié)合于μ-阿片類受體，約10,000或更少的K_i(nM)。通常，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)針對結(jié)合于μ-阿片類受體，約1000或更少的K_i(nM)。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)針對結(jié)合于μ-阿片類受體，約300或更少的K_i(nM)。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)針對結(jié)合于μ-阿片類受體，約100或更少的K_i(nM)。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)針對結(jié)合于μ-阿片類受體，約10或更少的K_i(nM)。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)針對結(jié)合于μ-阿片類受體，約1或更少的K_i(nM)。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)針對結(jié)合于μ-阿片類受體，約0.1或更少的K_i(nM)。

μ-阿片類受體功能分析程序：[³⁵S]GTPγS功能分析使用新解凍的μ-受體膜進行，所述μ-受體膜從HEK-293、CHO或U-2 OS細胞背景中表達重組μ阿片類受體的細胞系內(nèi)部制備，或從商業(yè)來源(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默或加利福尼亞大學(xué)費利蒙市的迪斯卡瑞(DiscovRx，F(xiàn)remont，CA))購買。通過連續(xù)添加以下試劑至冰上結(jié)合緩沖液(100mM NaCl、10mM MgCl₂、20mM HEPES pH 7.4)(指示最終濃度)制備分析反應(yīng)物：膜蛋白(0.026mg/mL)、皂角苷(10mg/mL)、GDP(3mM)和[³⁵S]GTPγS(0.20nM；康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)。將所制備的膜溶液(190微升/孔)轉(zhuǎn)移至含有10μl20x于二甲亞砜(DMSO)中制備的激動劑[D-Ala²，N-甲基-Phe⁴Gly-ol⁵]-腦啡肽(DAMGO)的濃儲備溶液的96淺孔聚丙烯盤。盤在約25℃下在震蕩下培育30分鐘。結(jié)合反應(yīng)通過在96孔Unifilter GF/B濾盤(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)上快速過濾而終止，使用96孔組織采集機(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)，接著用200μl冰冷的結(jié)合緩沖液(10mM NaH₂PO₄、10mM Na₂HPO₄pH 7.4)進行三次洗滌。濾盤隨后在50℃下干燥2-3小時。添加BetaScint閃爍混合液(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)(50微升/孔)并使用Packard Top-Count計數(shù)盤，每孔1分鐘。使用GraphPad PRISM v.3.0中的S形劑量反應(yīng)曲線擬合函數(shù)，或使用內(nèi)部的非線性S形劑量反應(yīng)曲線擬合函數(shù)，分析數(shù)據(jù)。也可以使用在CHO-K1細胞背景下從表達重組μ阿片類受體的細胞系制備的新解凍的μ-受體膜進行[³⁵S]GTPγS功能分析。

μ-阿片類受體功能數(shù)據(jù)：μGTP EC₅₀是提供化合物在μ-阿片類受體最大反應(yīng)50％的化合物濃度。通常，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)約5000或更少的μGTP EC₅₀(nM)。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)約2000或更少，或約1000或更少，或約100或更少，或約10或更少，或約1或更少，或約0.1或更少的μGTP EC₅₀(nM)。

μGTP E_max(％)是相對于DAMGO(一種標(biāo)準(zhǔn)的μ激動劑)引起的作用，化合物引起的最大作用。一般來說，μGTP E_max(％)值測量化合物治療或預(yù)防疼痛或其它疾患的功效。通常，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)超過約10％或超過約20％的μGTP E_max(％)。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)超過約50％，或超過約65％，或超過約75％，或超過約85％，或超過約100％的μGTP E_max(％)。

κ-阿片類受體結(jié)合分析程序：來自表達重組人類κ阿片類受體(κ)的HEK-293細胞、CHO細胞或U-2 OS細胞的膜通過將細胞溶解在冰冷的低滲性緩沖液(2.5mM MgCl₂、50mM HEPES pH 7.4)(10mL/10cm器皿)中制備，接著用組織磨碎器/特氟隆研棒均質(zhì)化。也可以使用來自表達κ阿片類受體的細胞系的膜。通過在30,000×g下在4℃下離心15分鐘來收集膜，且離心塊再懸浮于低滲性緩沖液中達1-3mg/mL的最終濃度。使用BioRad蛋白質(zhì)分析試劑，以牛血清蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)品，確定蛋白質(zhì)濃度。κ受體膜的等分試樣存儲在-80℃下。

放射性配體劑量替換分析使用0.4nM[³H]-U69,593(新澤西州皮斯卡塔韋的通用電氣醫(yī)療(GE Healthcare，Piscataway，NJ)；40Ci/mmol)，最終體積200μl結(jié)合緩沖液(5％DMSO、50mM Trizma堿pH 7.4)中具有15μg膜蛋白(在HEK 293細胞中表達的重組κ阿片類受體；內(nèi)部制備)。在10μM未標(biāo)記納洛酮或U69,593存在下確定非特異性結(jié)合。所有反應(yīng)都在96深孔聚丙烯盤中在約25℃溫度下進行1小時。結(jié)合反應(yīng)通過在預(yù)浸于0.5％乙烯亞胺(西格馬(Sigma))中的96孔Unifilter GF/C濾盤(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)上快速過濾而終止。使用96孔組織采集機(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)收獲，接著用200μl冰冷的結(jié)合緩沖液進行五次過濾洗滌。隨后濾盤在50℃下干燥1-2小時。添加50微升/孔閃爍混合液(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)并在Packard Top-Count中計數(shù)盤，每孔1分鐘。

κ-阿片類受體結(jié)合數(shù)據(jù)：在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)約10,000或更多的對κ受體的K_i(nM)(出于本發(fā)明的目的，其解釋為與κ受體無結(jié)合)。某些本發(fā)明的化合物展現(xiàn)約20,000或更少的對κ受體的K_i(nM)。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)約10,000或更少，或約5000或更少，或約1000或更少，或約500或更少，或約450或更少，或約350或更少，或約200或更少，或約100或更少，或約50或更少，或約10或更少，或約1或更少，或約0.1或更少的對κ受體的K_i(nM)。

κ-阿片類受體功能分析程序：如下進行功能[³⁵S]GTPγS結(jié)合分析。通過連續(xù)添加最終濃度為0.026μg/μl的κ膜蛋白(內(nèi)部)、10μg/mL皂角苷、3μM GDP和0.20nM[³⁵S]GTPγS至冰上結(jié)合緩沖液(100mM NaCl、10mM MgCl₂、20mM HEPES pH 7.4)制備分析反應(yīng)物。所制備的膜溶液(190微升/孔)轉(zhuǎn)移至含有10μl 20x于DMSO中制備的激動劑的濃儲備溶液的96淺孔聚丙烯盤。盤在約25℃溫度下在震蕩下培育30分鐘。反應(yīng)通過使用96孔組織采集機(帕卡德(Packard))在96孔Unifilter GF/B濾盤(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)上快速過濾而終止，并接著用200μl冰冷的結(jié)合緩沖液(10mM NaH₂PO₄、10mM Na₂HPO₄pH 7.4)進行三次過濾洗滌。隨后濾盤在50℃下干燥2-3小時。添加50微升/孔閃爍混合液(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)并在Packard Top-Count中計數(shù)盤，每孔1分鐘。

κ-阿片類受體功能數(shù)據(jù)：κGTP EC₅₀是提供化合物在κ受體最大反應(yīng)50％的化合物濃度。某些本發(fā)明的化合物展現(xiàn)約20,000或更少的刺激κ阿片類受體功能的κGTP EC₅₀(nM)。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)約10,000或更少，或約5000或更少，或約2000或更少，或約1500或更少，或約1000或更少，或約600或更少，或約100或更少，或約50或更少，或約25或更少，或約10或更少，或約1或更少，或約0.1或更少的κGTP EC₅₀(nM)。

κGTP E_max(％)相對于U69,593引起的作用，化合物引起的最大作用。某些本發(fā)明的化合物展現(xiàn)超過約1％，或超過約5％，或超過約10％，或超過約20％的κGTP E_max(％)。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)超過約50％，或超過約75％，或超過約90％，或超過約100％的κGTP E_max(％)。

δ-阿片類受體結(jié)合分析程序：如下進行δ-阿片類受體結(jié)合分析程序。放射性配體劑量替換分析使用0.3nM[³H]-納曲吲哚(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默；33.0Ci/mmol)，最終體積500μl結(jié)合緩沖液(5mM MgCl₂、5％DMSO、50mM Trizma堿pH 7.4)中具有5μg膜蛋白(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)。在25μM未標(biāo)記納洛酮存在下確定非特異性結(jié)合。所有反應(yīng)都在96深孔聚丙烯盤中在約25℃溫度下進行1小時。結(jié)合反應(yīng)通過在預(yù)浸于0.5％乙烯亞胺(西格馬)中的96孔Unifilter GF/C濾盤(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)上快速過濾而終止。使用96孔組織采集機(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)收獲，接著用500μl冰冷結(jié)合緩沖液進行五次過濾洗滌。隨后濾盤在50℃下干燥1-2小時。添加50微升/孔閃爍混合液(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)并在Packard Top-Count中計數(shù)盤，每孔1分鐘。

δ-阿片類受體結(jié)合數(shù)據(jù)：在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)約10,000或更多的對δ受體的K_i(nM)(出于本發(fā)明的目的，其解釋為與δ受體無結(jié)合)。某些本發(fā)明的化合物展現(xiàn)約20,000或更少的對δ受體的K_i(nM)。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)約10,000或更少，或約9000或更少的對δ受體的Ki(nM)。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)約7500或更少，或約6500或更少，或約5000或更少，或約3000或更少，或約2500或更少的對δ受體的K_i(nM)。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)約1000或更少，或約500或更少，或約350或更少，或約250或更少，或約100或更少，或約10或更少的對δ受體的K_i(nM)。

δ-阿片類受體功能分析程序：如下進行功能[³⁵S]GTPγS結(jié)合分析。通過連續(xù)添加最終濃度為0.026μg/μl的δ膜蛋白(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)、10μg/mL皂角苷、3μM GDP和0.20nM[³⁵S]GTPγS至冰上結(jié)合緩沖液(100mM NaCl、10mM MgCl₂、20mM HEPES pH 7.4)制備δ阿片類受體膜溶液。所制備的膜溶液(190微升/孔)轉(zhuǎn)移至含有10μl 20x于DMSO中制備的激動劑的濃儲備溶液的96淺孔聚丙烯盤。盤在約25℃溫度下在震蕩下培育30分鐘。反應(yīng)通過使用96孔組織采集機(帕卡德)在96孔Unifilter GF/B濾盤(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)上快速過濾而終止，并接著用200μl冰冷的結(jié)合緩沖液(10mM NaH₂PO₄、10mM Na₂HPO₄pH 7.4)進行三次過濾洗滌。隨后濾盤在50℃下干燥1-2小時。添加50微升/孔閃爍混合液(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)并在Packard Top-Count中計數(shù)盤，每孔1分鐘。

δ-阿片類受體功能數(shù)據(jù)：δGTP EC₅₀是提供化合物在δ受體最大反應(yīng)50％的化合物濃度。某些本發(fā)明的化合物展現(xiàn)約20,000或更少，或約10,000或更少的δGTP EC₅₀(nM)。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)約3500或更少，或約1000或更少，或約500或更少，或約100或更少，或約90或更少，或約50或更少，或約25或更少，或約10或更少的δGTP EC₅₀(nM)。

δGTP E_max(％)相對于met-腦啡肽引起的作用，化合物引起的最大作用。某些本發(fā)明的化合物展現(xiàn)超過約1％，或超過約5％，或超過約10％的δGTP E_max(％)。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)超過約30％的δGTP E_max(％)。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)超過約50％，或超過約75％，或超過約90％的δGTP E_max(％)。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)超過約100％的δGTP E_max(％)。

ORL-1受體結(jié)合分析程序：來自表達人類阿片類受體樣受體(ORL-1)的重組HEK-293細胞(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)的膜通過將細胞溶解在冰冷的低滲性緩沖液(2.5mM MgCl₂、50mM HEPES pH7.4)(10mL/10cm器皿)中制備，接著用組織磨碎器/特氟隆研棒均質(zhì)化。通過在30,000×g下在4℃下離心15分鐘來收集膜，且離心塊再懸浮于低滲性緩沖液中達1-3mg/mL的最終濃度。使用BioRad蛋白質(zhì)分析試劑，以牛血清蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)品，確定蛋白質(zhì)濃度。ORL-1受體膜的等分試樣存儲在-80℃下。

放射性配體結(jié)合分析(篩選和劑量替換)使用0.1nM[³H]-痛啡肽(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默；87.7Ci/mmol)，最終體積500μl結(jié)合緩沖液(10mM MgCl₂、ImM EDTA、5％DMSO、50mM HEPES pH 7.4)中具有12μg膜蛋白。在10nM未標(biāo)記痛啡肽(美國肽公司(American Peptide Company))存在下確定非特異性結(jié)合。所有反應(yīng)都在96深孔聚丙烯盤中在室溫下進行1小時。結(jié)合反應(yīng)通過在預(yù)浸于0.5％乙烯亞胺(西格馬)中的96孔Unifilter GF/C濾盤(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)上快速過濾而終止。使用96孔組織采集機(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)收獲，接著用500μl冰冷結(jié)合緩沖液進行三次過濾洗滌。隨后濾盤在50℃下干燥2-3小時。添加50微升/孔閃爍混合液(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)并在Packard Top-Count中計數(shù)盤，每孔1分鐘。使用Microsoft Excel和GraphPad PRISM v.3.0或更高版本中的曲線擬合函數(shù)，或內(nèi)部單位點競爭曲線擬合的函數(shù)，分析來自篩選和劑量替換實驗的數(shù)據(jù)。

ORL-1受體結(jié)合數(shù)據(jù)：某些本發(fā)明的化合物可以具有約5000或更少的K_i(nM)。在一個實施方案中，某些本發(fā)明的化合物可以具有約1000或更少的K_i(nM)。在一個實施方案中，某些本發(fā)明的化合物可以具有約500或更少的K_i(nM)。在其它實施方案中，本發(fā)明的化合物可以具有約300或更少，或約100或更少，或約50或更少，或約20或更少的K_i(nM)。在其它實施方案中，本發(fā)明的化合物可以具有約10或更少，或約1或更少，或約0.1或更少的K_i(nM)。

ORL-1受體功能的分析程序：來自表達人類阿片類受體樣受體(ORL-1)的重組HEK-293細胞(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)的膜通過將細胞溶解在冰冷的低滲性緩沖液(2.5mM MgCl₂、50mM HEPES pH7.4)(10mL/10cm器皿)中制備，接著用組織磨碎器/特氟隆研棒均質(zhì)化。通過在30,000×g下在4℃下離心15分鐘來收集膜，且離心塊再懸浮于低滲性緩沖液中達1-3mg/mL的最終濃度。使用BioRad蛋白質(zhì)分析試劑，以牛血清蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)品，確定蛋白質(zhì)濃度。ORL-1受體膜的等分試樣存儲在-80℃下。

如下進行功能[³⁵S]GTPγS結(jié)合分析。通過連續(xù)添加最終濃度為0.026μg/μl的ORL-1膜蛋白、10μg/ml皂角苷、3μM GDP和0.20nM[³⁵S]GTPγS至冰上結(jié)合緩沖液(100mM NaCl、10mM MgCl₂、20mM HEPES pH 7.4)制備ORL-1膜溶液。所制備的膜溶液(190微升/孔)轉(zhuǎn)移至含有10μl 20x于DMSO中制備的激動劑/痛啡肽的濃儲備溶液的96淺孔聚丙烯盤。反應(yīng)通過使用96孔組織采集機(帕卡德)在96孔Unifilter GF/B濾盤(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)上快速過濾而終止，并接著用200μl冰冷的結(jié)合緩沖液(10mM NaH₂PO₄、10mM Na₂HPO₄pH 7.4)進行三次洗滌。隨后濾盤在50℃下干燥2-3小時。添加50微升/孔閃爍混合液(康乃狄克州謝爾頓的鉑金埃爾默)并在Packard Top-Count中計數(shù)盤，每孔1分鐘。使用GraphPad PRISM v.3.0或更高版本中的S形劑量反應(yīng)曲線擬合函數(shù)，或使用內(nèi)部的非線性S形劑量反應(yīng)曲線擬合函數(shù)，分析數(shù)據(jù)。

ORL-1受體功能數(shù)據(jù)：ORL-1GTP EC₅₀是提供化合物在ORL-1受體最大反應(yīng)50％的化合物濃度。在某些實施方案中，具有高結(jié)合親和力(即低Ki值)的本發(fā)明化合物可以具有超過約10,000(即在治療濃度下不會刺激)的ORL-1 GTP EC₅₀(nM)。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物可以具有約20,000或更少的ORL-1 GTP EC₅₀(nM)。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物可以具有約10,000或更少，或約5000或更少，或約1000或更少的ORL-1 GTP EC₅₀(nM)。在其它實施方案中，本發(fā)明的化合物可以具有約100或更少，或約10或更少，或約1或更少，或約0.1或更少的ORL-1 GTP EC₅₀(nM)。

ORL-1 GTP E_max％相對于痛啡肽(一種標(biāo)準(zhǔn)ORL-1激動劑)引起的作用，化合物引起的最大作用。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物可以具有少于10％的ORL-1 GTP E_max(出于本發(fā)明的目的，其解釋為在ORL-1受體具有拮抗劑活性)。某些本發(fā)明的化合物可以具有超過1％，或超過5％，或超過10％的ORL-1 GTP E_max(％)。在其它實施方案中，本發(fā)明的化合物可以具有超過20％，或超過50％，或超過75％，或超過88％，或超過100％的ORL-1 GTP E_max。

疼痛的體內(nèi)分析

測試動物：實驗開始時各實驗使用重量在200-260g之間的大鼠。大鼠按組安放且始終自由存取食物和水，直至經(jīng)口施用本發(fā)明的化合物，此時在給藥前約16小時去除食物。對照組用作與用本發(fā)明的化合物處理的大鼠比較。對照組施用用于本發(fā)明化合物的載劑。施用于對照組的載劑體積與施用于測試組的載劑和本發(fā)明化合物體積相同。

急性疼痛：為評估本發(fā)明化合物治療或預(yù)防急性疼痛的作用，可以使用大鼠尾輕彈。輕輕用手約束大鼠并使用尾輕彈裝置(模型7360，可從意大利的尤格巴齊爾(Ugo Basile)購得)在距離尖端5cm的點，尾部暴露于輻射熱的聚焦光束。尾部輕彈等待時間定義為熱刺激起始與尾部輕彈之間的時間間隔。從尾部輕彈裝置去除在20秒不反應(yīng)的動物且分配20秒的收回等待時間。在快要施用本發(fā)明的化合物時(處理前)和施用后1、3和5小時測量尾部輕彈等待時間。數(shù)據(jù)表示為尾部輕彈等待時間且如下計算最大可能作用的百分比(％MPE)，即20秒：

大鼠尾部輕彈測試描述于F.E.D′Amour等人，″A Method for Determining Loss of Pain Sensation，″J.Pharmacol.Exp.Ther.72：74-79(1941)中。

為評估本發(fā)明化合物治療或預(yù)防急性疼痛的作用，還可以使用大鼠加熱板測試。使用由透明膠質(zhì)玻璃圓筒與維持在48-52℃的溫度下的加熱金屬地板組成的加熱板設(shè)備(模型7280，可從意大利的尤格巴齊爾購得)，測試大鼠。將大鼠放于加熱板設(shè)備上圓筒中30s的最長時間，或直至其展現(xiàn)疼痛反應(yīng)特性(行為終點)，此時從加熱板去除其，且記錄反應(yīng)等待時間。在快要施用本發(fā)明的化合物時(處理前)和施用后1、3和5小時測量加熱板等待時間。疼痛反應(yīng)行為終點定義為以下任一者：1)縮爪，在震蕩下維持抬起或舔；2)替代抬腳；3)從測試裝置逃脫或企圖逃脫；或4)發(fā)聲。數(shù)據(jù)表示為反應(yīng)等待時間且如上針對尾部輕彈測試所述，計算最大可能作用的百分比。加熱板測試描述于G.Woolfe和A.D.MacDonald，J.Pharmacol.Exp.Ther.80：300-307(1944)中。

發(fā)炎疼痛：為評估本發(fā)明的化合物對治療或預(yù)防發(fā)炎疼痛的作用，可以使用發(fā)炎疼痛的弗氏不完全佐劑(“FCA”)模型。FCA誘發(fā)的大鼠后爪發(fā)炎與持久的發(fā)炎機械和熱痛覺過敏的出現(xiàn)有關(guān)，并提供臨床上適用的止痛藥物的抗痛覺過敏作用的可靠預(yù)測(L.Bartho等人，″Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation，″Naunyn-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacol.342：666-670(1990))。接著，各動物的左后爪施用50μL腳底內(nèi)50％FCA的注射液。如下所述，在注射FCA(基線)前和注射后24小時，通過確定PWT，評估動物對有毒機械刺激的反應(yīng)。接著大鼠施用1、3或10mg/kg本發(fā)明化合物的單次注射；30mg/kg選自塞來昔布、吲哚美辛或萘普生的對照藥物；或者載劑。在施用后1、3、5和24小時確定對有毒機械刺激的反應(yīng)。每一動物的痛覺過敏的逆轉(zhuǎn)百分比定義為：

神經(jīng)性疼痛：為評估本發(fā)明化合物治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛的作用，可以使用Seltzer模型或Chung模型。

在Seltzer模型中，神經(jīng)性疼痛的部分坐骨神經(jīng)連接模型用以在大鼠中產(chǎn)生神經(jīng)痛覺過敏(Z.Seltzer等人，″A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury，″Pain 43：205-218(1990))。左坐骨神經(jīng)的部分連接在異氟烷/O₂吸入麻醉下進行。誘發(fā)麻醉后，將大鼠的左腿剃毛且坐骨神經(jīng)通過小的切口以高大腿水平暴露，且小心擺脫靠近剛好在后二頭肌半腱肌神經(jīng)將共同的坐骨神經(jīng)分叉的點的末端的轉(zhuǎn)節(jié)膜的位置的外周結(jié)締組織。將7-0絲縫線用3/8彎曲的逆插迷你針插入神經(jīng)中并緊密結(jié)扎，使得神經(jīng)厚度的背部1/3至1/2保持在結(jié)扎線內(nèi)。傷口用單一肌肉縫線(4-0尼龍(Vicryl))和vetbond組織膠閉合。手術(shù)后，用抗生素粉末噴灑受傷區(qū)域。除坐骨神經(jīng)不操縱以外，假治療的大鼠進行相同的手術(shù)程序。手術(shù)后，動物稱重并置于溫?zé)岬囊r墊上，直至其從麻醉中恢復(fù)。接著動物回到其住宅籠，直至開始行為測試。通過在手術(shù)前(基線)，接著在即將施用時，和藥物施用后1、3和5小時，如下所述，通過確定PWT評估動物對有毒的機械刺激的反應(yīng)。神經(jīng)痛覺過敏的逆轉(zhuǎn)百分比定義為：

在Chung模型中，神經(jīng)性疼痛的脊神經(jīng)連接模型用以在大鼠中產(chǎn)生機械痛覺過敏、熱痛覺過敏和觸覺痛覺異常。手術(shù)在異氟烷/O₂吸入麻醉下進行。誘發(fā)麻醉后，制造3cm切口，且在L₄-S₂水平，左椎旁肌與棘突分離。L₆橫突小心地用一對小的咬骨鉗去除以視覺上鑒別L₄-L₆脊神經(jīng)。左L₅(或L₅和L₆)脊神經(jīng)分離且用絲線緊密地結(jié)扎。證實完全止血且使用例如尼龍縫線或不銹鋼原材料的非吸收縫線將傷口縫合。除脊神經(jīng)(美國)不操縱以外，假治療的大鼠進行相同的手術(shù)程序。手術(shù)動物稱重后，皮下(s.c.)注射生理食鹽水或林氏乳酸鹽，受傷區(qū)域噴灑抗生素粉末，且其保持在溫?zé)岬囊r墊上，直至其從麻醉中恢復(fù)。接著動物回到其住宅籠，直至開始行為測試。通過在手術(shù)前(基線)，接著在即將施用時，和是施用本發(fā)明化合物后1、3和5小時，如下所述，通過確定PWT評估動物對有毒的機械刺激的反應(yīng)。也可以評估動物對有毒的熱刺激的反應(yīng)或觸覺痛覺異常，如下所述。神經(jīng)性疼痛的Chung模型描述于S.H.Kim，″An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat，″Pain 50(3)：355-363(1992)中。

作為機械痛覺過敏的評估的時機械刺激的反應(yīng)：爪壓力分析可以用于評估機械痛覺過敏。對于此分析，使用壓痛儀(模型7200，可從意大利的尤格巴齊爾購得)，確定對有毒的機械刺激起反應(yīng)的后爪縮回閾值(“PWT”)，如以下中所描述：C.Stein，″Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation：Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds，″Pharmacol.Biochem.andBehavior 31：451-455(1988)。大鼠輕輕約束，其后爪位于小圓形平臺，且點狀壓力以分級方式施加于后爪的背側(cè)面。施加于后爪的最大重量定在250g且終點視為爪完全縮回。在每個時間點，測定每只大鼠的PWT一次，且測試僅僅受影響(同側(cè)；與損害同側(cè))后爪，或者測試同側(cè)和對側(cè)(未受傷；與損害相對)后爪。

作為熱痛覺過敏的評估的對熱刺激的反應(yīng)：腳底測試可以用于評估熱痛覺過敏。對于此測試，使用腳底測試裝置(可從意大利的尤格巴齊爾購得)，按照以下所述的技術(shù)，確定對施加于后爪的腳底表面的有毒熱刺激的后爪縮回等待時間：K.Hargreaves等人，″A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia，″Pain32(1)：77-88(1988)。最大曝光時間定在32秒以避免組織損傷且從熱源的任何直接爪縮回都視為終點。在每個時間點確定三個等待時間并求平均值。僅僅測試受影響(同側(cè))爪，或者測試同側(cè)與對側(cè)(未受傷)爪。

觸覺痛覺異常的評估：為評估觸覺痛覺異常，大鼠放于具有鋼絲網(wǎng)地板的透明膠質(zhì)玻璃隔室中且使其習(xí)慣至少15分鐘的時間段。習(xí)慣后，一系列von Frey單絲呈現(xiàn)至各大鼠受影響(同側(cè))足的腳底表面。一系列von Frey單絲由六個直徑遞增的單絲組成，其中首先呈現(xiàn)最小直徑纖維。用各細絲進行五個試驗，其中各試驗相隔大概2分鐘。各呈現(xiàn)持續(xù)4-8秒的時間段，或直至觀測到傷害感受性縮回特性。退縮爪、爪縮回或舔爪視為傷害感受性行為反應(yīng)。

呼吸窘迫的評估：為評估呼吸窘迫，大鼠可以通過植入取出血液樣品的股動脈套管來準(zhǔn)備。在施用藥物前，接著處理后1、3、5和24小時取出血液樣品。使用動脈血氣體分析器(例如具有呼吸/血液氣體測試濾筒的IDEXX VetStat)加工血液樣品。相應(yīng)的裝置是用于血液氣體分析的標(biāo)準(zhǔn)工具(例如D.Torbati等人，Intensive Care Med.(26)：585-591(2000)。

評估胃運動性：通過經(jīng)口管飼法，在10mL/kg體積下，用媒劑、參考化合物或測試物品處理動物。給藥后一小時，所有動物用10mL/kg體積的木炭粉溶液(于1％羧甲基纖維素水溶液中的5％未活化木炭粉)處理。給藥后兩小時(木炭后一小時)，動物通過吸入二氧化碳或過度給與異氟烷處死，且鑒別木炭粉的通過。小心地去除胃和小腸，且各置于生理食鹽水浸泡的吸收劑表面上。測量幽門與木炭粉的最遠進展之間的距離并與幽門與回盲腸接合處之間的距離比較。木炭粉通過表示為行進的小腸長度百分比。

醫(yī)藥組合物

由于其活性，本發(fā)明的化合物宜用于人類和獸醫(yī)學(xué)。如上所述，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防有需要的患者的疾患。本發(fā)明的化合物可以施用于需要調(diào)節(jié)阿片類受體的任何患者。如本文所用，術(shù)語“患者”是指可能經(jīng)歷本發(fā)明化合物的有益作用的任何動物。此類動物中最重要的是哺乳動物，例如人類和伴侶動物，不過本發(fā)明不意圖如此限制。

當(dāng)施用于患者時，本發(fā)明的化合物可以作為包含藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑的組合物的組分施用。本發(fā)明的化合物可以通過如開業(yè)醫(yī)生確定的任何適當(dāng)途徑施用。施用方法可以包括皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、不經(jīng)腸、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外、經(jīng)口、舌下、經(jīng)頰、腦內(nèi)、陰道內(nèi)、經(jīng)皮、經(jīng)粘膜、直腸、通過吸入或局部(尤其耳、鼻、眼睛或皮膚)。傳遞可為局部或者全身性。在某些實施方案中，施用將釋放本發(fā)明的化合物至血流中。

本發(fā)明的藥物組合物可以采取溶液、懸浮液、乳液、片劑、丸劑、團粒、粉末、多微粒、膠囊、含有液體的膠囊、含有粉末的膠囊、經(jīng)粘膜薄膜、舌下片劑或薄片、氣溶膠、噴霧或適用的任何其它形式的形式。在一個實施方案中，組合物呈片劑的形式。在另一個實施方案中，組合物呈膠囊的形式(參見例如美國專利第5,698,155號)。適合藥物賦形劑的其它實例描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro編輯，第19版1995)，以引用的方式并入本文中。

本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選包含適合量的藥學(xué)上可接受的賦形劑以便提供適于施用于患者的形式。此類藥物賦形劑可以是稀釋劑、懸浮劑、增溶劑、粘合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、潤滑劑等等。藥物賦形劑可以是液體，例如水或油，包括石油、動物、植物或合成來源的油，例如花生油、豆油、礦物油、芝麻油等等。藥物賦形劑可以是生理食鹽水、阿拉伯膠、明膠、淀粉糊、滑石、角蛋白、膠態(tài)氧化硅、尿素等等。另外，可以使用助劑、穩(wěn)定化劑、增稠劑、潤滑和著色劑。在一個實施方案中，藥學(xué)上可接受的賦形劑當(dāng)施用于患者時是無菌的。當(dāng)本發(fā)明的化合物靜脈內(nèi)施用時水是尤其適用的賦形劑。鹽水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液也可以用作液體賦形劑，尤其用于可注射溶液。適合藥物賦形劑還包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻谷、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等等。必要時本發(fā)明組合物也可以含有少量濕潤劑或乳化劑或pH值緩沖劑。可以用于調(diào)配口服劑型的藥學(xué)上可接受的載劑和賦形劑的特定實例描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association(1986)中。

在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物調(diào)配用于經(jīng)口施用。經(jīng)口傳遞的本發(fā)明化合物可以呈例如以下形式：片劑、膠囊、凝膠膠囊、囊片、口含錠、水性或油性溶液、懸浮液、顆粒、粉末、乳液、糖漿或酏劑。當(dāng)本發(fā)明的化合物并入經(jīng)口片劑時，此類片劑可以壓縮，片劑粉碎，包有腸包衣，包有糖衣，包有膜衣，多重壓縮或多層化。

經(jīng)口施用的本發(fā)明化合物可以含有一種或多種其它藥劑，例如甜味劑，例如果糖、阿斯巴特或糖精；調(diào)味劑，例如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃；著色劑；和防腐劑，和穩(wěn)定劑，以提供穩(wěn)定的藥學(xué)上適口的劑型。用于制造固體口服劑型的技術(shù)和組合物描述于Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman，Lachman和Schwartz編輯，第2版)，Marcel Dekker，Inc.出版。用于制造片劑(壓縮和模制)、膠囊(硬和軟明膠)和丸劑的技術(shù)和組合物還描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol編輯，第16版，Mack Publishing，Easton，PA 1980)中。液體口服劑型包括水性和非水性溶液、乳液、懸浮液和從非泡騰顆粒復(fù)原的溶液和/或懸浮液，任選地含有一種或多種適合溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、著色劑和調(diào)味劑等等。用于制造液體口服劑型的技術(shù)和組合物描述于Pharmaceutical Dosage Forms：DisperseSystems，(Lieberman，Rieger和Banker編輯)中，Marcel Dekker，Inc.出版。

當(dāng)本發(fā)明的化合物調(diào)配用于通過注射(例如連續(xù)輸注或快速注射)非經(jīng)腸施用時，調(diào)配物可以呈于油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液形式，且此類調(diào)配物可以進一步包含藥學(xué)上必需的添加劑，例如一種或多種穩(wěn)定劑、懸浮劑、分散劑等等。當(dāng)本發(fā)明的化合物非經(jīng)腸注射時，其可以例如呈等張無菌溶液形式。本發(fā)明的化合物也可以呈用于復(fù)原為可注射調(diào)配物的粉末形式。

在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物調(diào)配成用于靜脈內(nèi)施用的藥物組合物。通常，此類組合物包含無菌等張水性緩沖液。必要時，組合物還可以包括增溶劑。用于靜脈內(nèi)施用的本發(fā)明化合物可以任選地包括局部麻醉劑，例如苯佐卡因或丙胺卡因，以減輕注射部位的疼痛。一般來說，成分分開供應(yīng)或一起混合于裝置劑型中，例如呈例如指示活性劑量的安瓿或者sachette等密閉容器中的凍干粉末或無水濃縮物。在本發(fā)明的化合物通過輸注施用時，其可以例如與含有無菌藥物等級水或生理食鹽水的輸液瓶一起分配。當(dāng)本發(fā)明的組合物通過注射施用時，可以提供滅菌注射水或生理食鹽水的安瓿以便成分可以在施用前混合。

當(dāng)本發(fā)明的化合物通過吸入施用時，其可以調(diào)配成干燥氣溶膠或水性或部分水性溶液。

在另一個實施方案中，活本發(fā)明的化合物可以于微泡、尤其脂質(zhì)體中傳遞(參見Langer，Science 249：1527-1533(1990)；和Treat等人，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327和353-365(1989))。

在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物局部施用。此可以例如通過在手術(shù)期間局部輸注，例如結(jié)合手術(shù)后繃帶，例如通過注射、借助于導(dǎo)管或借助于栓劑或灌腸劑或借助于植入物(所述植入物具有多孔、無孔或凝膠狀材料，包括膜，諸如sialastic膜或纖維)局部施用來實現(xiàn)。

在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物可以呈立即釋放形式傳遞。在其它實施方案中，本發(fā)明的化合物呈控制釋放系統(tǒng)或持續(xù)釋放系統(tǒng)傳遞?？刂苹虺掷m(xù)釋放藥物組合物可以具有改善藥物療法的共同目標(biāo)，超過其非控制或非持續(xù)釋放對應(yīng)物所實現(xiàn)的結(jié)果。在一個實施方案中，控制或持續(xù)釋放組合物包含最少量的本發(fā)明的化合物以在最少時間量下治療或預(yù)防疾患(或其癥狀)?？刂苹虺掷m(xù)釋放組合物的優(yōu)點包括延長藥物的活性、減少給藥頻率和增加順應(yīng)性。另外，控制或持續(xù)釋放組合物可以有利地影響作用起始的時間或其它特征，例如本發(fā)明化合物的血液水平，且因此可以減少不良副作用的出現(xiàn)。

控制或持續(xù)釋放組合物最初可以立刻釋放立即產(chǎn)生所需治療或預(yù)防作用的量的本發(fā)明化合物，且逐漸和不斷地釋放其它量的本發(fā)明化合物以在長時間內(nèi)維持治療或預(yù)防作用水平。為維持體內(nèi)本發(fā)明的化合物的恒定水平，本發(fā)明的化合物可以從劑型以替換從身體代謝和分泌的本發(fā)明化合物的量的速度釋放?；钚猿煞值目刂苹虺掷m(xù)釋放可以通過各種條件刺激，包括(但不限于)pH值變化、溫度變化、酶濃度或可用性、水濃度或可得性或其它生理條件或化合物。

根據(jù)本發(fā)明使用的控制釋放和持續(xù)釋放方式可以選自本領(lǐng)域中已知的方式。實例包括(但不限于)美國專利第3,845,770號、第3,916,899號、第3,536,809號、第3,598,123號、第4,008,719號、第5,674,533號、第5,059,595號、第5,591,767號、第5,120,548號、第5,073,543號、第5,639,476號、第5,354,556號和第5,733,566號，各以引用的方式并入本文中。此類劑型可以用于使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠劑、滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層涂層、微粒、多微粒、脂質(zhì)體、微球體或其組合提供改變比例的所需釋放型態(tài)，提供一種或多種活性成分的控制或持續(xù)釋放。鑒于本公開，本領(lǐng)域中已知的適合的控制或持續(xù)釋放調(diào)配物，包括本文中描述的那些調(diào)配物可以容易地選擇用于本發(fā)明的活性成分。還參見Goodson，″Dental Applications″(第115-138頁)，Medical Applications of Controlled Release，第2卷，Applications and Evaluation，R.S.Langer和D.L.Wise編輯，CRC Press(1984)。Langer，Science 249：1527-1533(1990)的綜述中論述的其它控制或持續(xù)釋放系統(tǒng)可以根據(jù)本發(fā)明選擇使用。在一個實施方案中，可以使用泵(Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88：507(1980)；和Saudek等人，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一個實施方案中，可以使用聚合物材料(參見Medical Applications of Controlled Release(Langer和Wise編輯，1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance(Smolen和Ball編輯，1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；Levy等人，Science228：190(1985)；During等人，Ann.Neurol.25：351(1989)；和Howard等人，J.Neurosurg.71：105(1989))。在又一個實施方案中，控制或持續(xù)釋放系統(tǒng)可以靠近例如脊柱、腦或胃腸道等本發(fā)明化合物的目標(biāo)放置，因此僅僅需要一小部分全身性劑量。

當(dāng)呈片劑或丸劑形式時，本發(fā)明的藥物組合物可以包衣以延遲崩解和在胃腸道中的吸收，由此提供了長時間的持續(xù)作用。環(huán)繞滲透活性驅(qū)動化合物的選擇性滲透膜也適于經(jīng)口施用的組合物。在這些后面的平臺中，來自環(huán)繞膠囊的環(huán)境的流體被驅(qū)動化合物吸收，其膨脹從而穿過孔替換藥劑或藥劑組合物。與立即釋放調(diào)配物的加強型態(tài)相對比，這些傳遞平臺可以提供實質(zhì)上零級傳遞型態(tài)。還可以使用時間延遲材料，例如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服組合物可以包括標(biāo)準(zhǔn)賦形劑，例如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂。在一個實施方案中，賦形劑具有藥物等級。

本發(fā)明的藥物組合物包括適于經(jīng)口施用的單個單位劑型，例如(但不限于)片劑、膠囊、凝膠膠囊和適合于控制或持續(xù)釋放的囊片。

本發(fā)明化合物有效治療或預(yù)防疾患的量可以通過標(biāo)準(zhǔn)臨床技術(shù)確定。另外，體外和/或體內(nèi)分析可以任選地用以幫助鑒別最佳劑量范圍。采用的準(zhǔn)確劑量還將取決于例如施用途徑和治療的疾患的程度，且可以根據(jù)開業(yè)醫(yī)師的判斷和/或各患者的情形決定。的變化可以取決于典型的因素，例如尤其所治療患者的體重、年齡、性別和身體條件(例如肝和腎功能)、所治療的疾病、癥狀的嚴(yán)重程度、劑量時間間隔的頻率、任何有害副作用的存在和利用的具體化合物。

適合的有效劑量可以在每天每公斤患者體重約0.01mg至每天每公斤體重約3000mg范圍內(nèi)，不過其通常為每天每公斤患者體重約0.01mg至每天每公斤體重約2500mg或每天每公斤患者體重約0.01mg至每天每公斤體重約1000mg。在一個實施方案中，有效劑量為每天每公斤患者體重約100mg或更少。在另一個實施方案中，有效劑量在每天每公斤患者體重約0.01mg至約100mg本發(fā)明化合物，在另一個實施方案中，在每天每公斤患者體重約0.02mg至約50mg本發(fā)明化合物，且在另一個實施方案中，在每天每公斤患者體重約0.025mg至約20mg本發(fā)明化合物范圍內(nèi)。

施用可以呈單次劑量或呈分次劑量形式。在一個實施方案中，有效劑量約每24小時施用，直至疾患減輕。在另一個實施方案中，有效劑量約每12小時施用，直至疾患減輕。在另一個實施方案中，有效劑量約每8小時施用，直至疾患減輕。在另一個實施方案中，有效劑量約每6小時施用，直至疾患減輕。在另一個實施方案中，有效劑量約每4小時施用，直至疾患減輕。本文中描述的有效劑量是指施用的總量；也就是說，如果施用超過一種本發(fā)明的化合物，那么有效劑量對應(yīng)于施用的總量。

在能夠表達μ-阿片類受體的細胞與本發(fā)明的化合物體外接觸的情況下，有效抑制或活化細胞中μ-阿片類受體功能的量可以通常在約10^-12mol/L至約10^-4mol/L，或約10^-12mol/L至約10^-5mol/L或約10^-12mol/L至約10^-6mol/L，或約10^-12mol/L至約10^-9mol/L本發(fā)明化合物于藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑中的溶液或懸浮液范圍內(nèi)。在一個實施方案中，包含本發(fā)明化合物的溶液或懸浮液體積可以為約0.01μL至約1mL。在另一個實施方案中，溶液或懸浮液體積可以為約200μL。

在能夠表達δ-阿片類受體的細胞與本發(fā)明的化合物體外接觸的情況下，有效抑制或活化細胞中δ-阿片類受體功能的量可以通常在約10^-12mol/L至約10^-4mol/L，或約10^-12mol/L至約10^-5mol/L或約10^-12mol/L至約10^-6mol/L，或約10^-12mol/L至約10^-9mol/L本發(fā)明化合物于藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑中的溶液或懸浮液范圍內(nèi)。在一個實施方案中，包含本發(fā)明化合物的溶液或懸浮液體積可以為約0.01μL至約1mL。在另一個實施方案中，溶液或懸浮液體積可以為約200μL。

在能夠表達κ-阿片類受體的細胞與本發(fā)明的化合物體外接觸的情況下，有效抑制或活化細胞中κ-阿片類受體功能的量可以通常在約10^-12mol/L至約10^-4mol/L，或約10^-12mol/L至約10^-5mol/L或約10^-12mol/L至約10^-6mol/L，或約10^-12mol/L至約10^-9mol/L本發(fā)明化合物于藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑中的溶液或懸浮液范圍內(nèi)。在一個實施方案中，包含本發(fā)明化合物的溶液或懸浮液體積可以為約0.01μL至約1mL。在另一個實施方案中，溶液或懸浮液體積可以為約200μL。

在能夠表達ORL-1受體的細胞與本發(fā)明的化合物體外接觸的情況下，有效抑制或活化細胞中ORL-1受體功能的量可以通常在約10^-12mol/L至約10^-4mol/L，或約10^-12mol/L至約10^-5mol/L或約10^-12mol/L至約10^-6mol/L，或約10^-12mol/L至約10^-9mol/L本發(fā)明化合物于藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑中的溶液或懸浮液范圍內(nèi)。在一個實施方案中，包含本發(fā)明化合物的溶液或懸浮液體積可以為約0.01μL至約1mL。在另一個實施方案中，溶液或懸浮液體積可以為約200μL。

本發(fā)明的化合物可以在用于人類中前體外或體內(nèi)針對所需治療或預(yù)防活性進行分析。動物模型系統(tǒng)可以用于證明安全性和功效。某些本發(fā)明化合物預(yù)計具有在約0.5mg/kg至約20mg/kg范圍內(nèi)的治療發(fā)炎疼痛的ED₅₀。某些本發(fā)明化合物預(yù)計在不誘發(fā)呼吸窘迫的劑量下產(chǎn)生顯著止痛和/或抗痛覺過敏。相比之下，在來自給與有效劑量的常規(guī)阿片類(例如嗎啡)的大鼠的血液樣品中，氧張力、氧飽和和pH值顯著降低，而二氧化碳顯著增加。

根據(jù)本發(fā)明，用于治療或預(yù)防有需要的患者的疾患的方法可以進一步包含除本發(fā)明的化合物(即第一治療劑)外有效量的第二治療劑共同施用于患者。有效量的第二治療劑可以為已知或由開業(yè)醫(yī)生鑒于本公開和公布的臨床研究確定。在本發(fā)明的一個實施方案中，在第二治療劑施用于患者以治療疾患(例如疼痛)的情況下，本發(fā)明化合物(即第一治療劑)的最少有效量將少于在第二治療劑不施用的情形下其最少有效量。在此實施方案中，本發(fā)明的化合物和第二治療劑可以累加或協(xié)同起作用以治療或者預(yù)防疾患?；蛘?，第二治療劑可以用于治療或預(yù)防不同于第一治療劑施用所針對的疾患且可能或可能不是如在上文定義的疾患的病癥。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物與第二治療劑同時施用，呈包含有效量的本發(fā)明的化合物與有效量的第二治療劑的單一組合物形式?；蛘撸梢酝瑫r施用包含有效量的本發(fā)明的化合物的組合物和包含有效量的第二治療劑的第二組合物。在另一個實施方案中，有效量的本發(fā)明的化合物在施用有效量的第二治療劑前或后施用。在此實施方案中，施用本發(fā)明的化合物，同時第二治療劑發(fā)揮其治療作用，或施用第二治療劑，同時本發(fā)明的化合物發(fā)揮其治療病癥或預(yù)防疾患的治療作用。

第二治療劑可以是(但不限于)阿片類激動劑、非阿片類止痛劑、非類固醇消炎劑、抗偏頭痛劑、Cox-IA抑制劑、5-脂加氧酶抑制劑、抗催吐劑、β-腎上腺素能阻斷劑、抗驚厥劑、抗抑郁劑、Ca²⁺通道阻斷劑、抗癌劑、用于治療或預(yù)防UI的藥劑、用于治療或預(yù)防焦慮的藥劑、用于治療或預(yù)防記憶病癥的藥劑、用于治療或預(yù)防肥胖癥的藥劑、用于治療或預(yù)防便秘的藥劑、用于治療或放置咳嗽的藥劑、用于治療或預(yù)防腹瀉的藥劑、用于治療或預(yù)防高血壓的藥劑、用于治療或預(yù)防癲癇癥的藥劑、用于治療或預(yù)防厭食/惡病質(zhì)的藥劑、用于治療或預(yù)防藥物濫用的藥劑、用于治療或預(yù)防潰瘍的藥劑、用于治療或預(yù)防IBD的藥劑、用于治療或預(yù)防IBS的藥劑、用于治療或預(yù)防成癮癥的藥劑、用于治療或預(yù)防帕金森氏病和帕金森神經(jīng)機能障礙的藥劑、用于治療或預(yù)防中風(fēng)的藥劑、用于治療或預(yù)防抽搐的藥劑、用于治療或預(yù)防瘙癢疾患的藥劑、用于治療或預(yù)防精神病的藥劑、用于治療或預(yù)防亨廷頓氏舞蹈病(Huntington′s chorea)的藥劑、用于治療或預(yù)防ALS的藥劑、用于治療或預(yù)防認知病癥的藥劑、用于治療或預(yù)防偏頭痛的藥劑、用于治療、預(yù)防或抑制嘔吐的藥劑、用于治療或預(yù)防運動障礙的藥劑、用于治療或預(yù)防抑郁癥的藥劑或其任何混合物。

本發(fā)明的組合物通過如下方法制備，所述方法包括將本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑混合。混合可以使用已知混合化合物(或衍生物)與藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑的方法實現(xiàn)。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物以有效量存在于組合物中。

本發(fā)明還涉及一種試劑盒，其包含含有有效量的本發(fā)明化合物的無菌容器和關(guān)于治療用途的說明書。

以下實施例是例示而不是限制本發(fā)明的化合物、組合物和方法。臨床療法中通常遭遇和本領(lǐng)域的技術(shù)人員鑒于本發(fā)明明顯的疾患種類和參數(shù)的適合修改和更改在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。

實施例

使用以下縮寫：

ACN 乙腈

AcOH 乙酸

aq. 水溶液

atm 大氣壓

Bn 苯甲基

℃ 攝氏度

conc. 濃縮

DBU 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯

DCE 二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DIPEA 二異丙基乙胺

DME 1，2-二甲氧基乙烷

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亞砜

Et₂O 二乙醚

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

h 小時

HPLC 高壓液相色譜法

i-PrOH 異丙醇

MeOH 甲醇

min 分鐘

MPLC 中壓液相色譜法

psi 磅/平方英寸

RT 室溫

satd. 飽和

Tf 三氟甲烷磺?；?/p>

TFA 三氟乙酸

TFAA 三氟乙酸酐

THF 四氫呋喃

實施例1

將DIPEA(13.3mL，76mmol)添加至含化合物1(27.4g，72.5mmol)的Ac₂O(68.4mL，725mmol)且將溶液在120℃下加熱2小時。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用兩部分飽和NaHCO₃水溶液洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且濃縮。在0℃下添加ACN(300mL)和4-乙酰氨基苯磺酰疊氮(34.8g，145mmol)，接著DBU(32.8mL，218mmol)。使反應(yīng)物經(jīng)18小時升溫至室溫且濃縮。添加EtOAc，用兩部分1M NaOH水溶液洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且濃縮。所得棕色固體用丙酮研磨，過濾且未經(jīng)進一步純化即繼續(xù)使用，得到17.28g呈黃色固體狀的化合物2。LC/MS，m/z＝410[M+H]⁺(計算值：409)。

起始化合物1可以如例如Hupp C.D.等人，Tetrahedron Letters57：2359-2361(2010)中所述制備。

實施例2

(2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-N-(2-胍基乙基)-3a，8-二羥基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(6)

(2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-N-(4-胍基丁基)-3a，8-二羥基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(7)

(a)在80℃下將化合物2(0.5g，1.2mmol)于3mL DCE中的溶液緩慢添加至含(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.21mL，1.3mmol)和Rh₂(OAc)₄(27mg，0.6mmol)的2mL甲苯。將溶液在回流下加熱21小時，4小時后添加2mL甲苯且濃縮。所得物質(zhì)通過MPLC(0-8％MeOH/DCM)純化，得到呈棕色油狀的化合物3(非對映異構(gòu)體的混合物)。

(b)DCM(10mL)添加至化合物3。在0℃下添加1M BBr₃的DCM溶液(6.1mL，6.1mmol)且溶液在0℃下攪拌30分鐘。反應(yīng)用MeOH，接著用7M NH₃/MeOH猝滅且濃縮。25％MeOH/DCM溶液添加至所得物質(zhì)，通過過濾去除固體且濾液通過MPLC(0-20％(10％NH₄OH/MeOH)/DCM)純化，得到350mg呈棕色油狀的化合物4(非對映異構(gòu)體的混合物)。添加MeOH(5mL)，接著添加5滴AcOH且所得溶液在回流下加熱16小時。濃縮得到化合物5(非對映異構(gòu)體的混合物)，其未經(jīng)進一步純化即繼續(xù)使用。

(c)DIPEA(0.419mL，2.4mmol)添加至化合物5(308mg，0.8mmol)和1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(141mg，0.96mmol)于4mL DMF中的溶液中。反應(yīng)混合物在80℃下攪拌16小時，濃縮且用DCM研磨。所得固體通過制備型HPLC[0-40％ACN/H₂O(0.01％TFA)]純化，得到呈TFA鹽形式的化合物6。

化合物6TFA鹽：¹H NMR(MeOH-d₄)δ：7.91(br.s.，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(d，J＝2.4Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，4.12(d，J＝4.6Hz，1H)，2.89-3.30(m，9H)，2.80(dd，J＝13.5，7.6Hz，1H)，2.58(dd，J＝13.2，2.2Hz，1H)，2.31-2.48(m，3H)，2.14(dd，J＝13.4，8.4Hz，1H)，1.86(dd，J＝13.5，8.7Hz，1H)，1.39-1.54(m，1H)，0.95-1.08(m，1H)，0.68-0.79(m，1H)，0.58-0.68(m，1H)，0.34-0.46(m，2H)；LC/MS，m/z＝428[M+H]⁺(計算值：427)。

(d)化合物7TFA鹽以類似方式，由化合物2和(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯制備：

化合物7TFA鹽：¹H NMR(MeOH-d₄)δ：7.62-7.69(m，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(d，J＝2.4Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.11(d，J＝4.6Hz，1H)，3.19-3.31(m，3H)，2.88-3.17(m，6H)，2.79(dd，J＝13.4，7.7Hz，1H)，2.56(dd，J＝13.1，2.5Hz，1H)，2.31-2.47(m，3H)，2.10(dd，J＝13.4，8.6Hz，1H)，1.86(dd，J＝13.5，8.7Hz，1H)，1.47(d，J＝8.8Hz，1H)，1.28-1.42(m，4H)，0.95-1.08(m，1H)，0.69-0.78(m，1H)，0.60-0.68(m，1H)，0.35-0.46(m，2H)。

實施例3

(2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a-羥基-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(11)

Rh₂(OAc)₄(62mg，0.14mmol)添加至化合物2(5.79g，14.1mmol)和2，4-二甲氧基苯甲基胺(2.84g，17.0mmol)于75mL甲苯中的溶液中。將溶液在回流下加熱17小時且濃縮，得到呈非對映異構(gòu)體的混合物的化合物8。添加MeOH(34mL)，接著2.5M NaOH水溶液(17mL，42.4mmol)。將溶液在80℃下加熱3小時。MeOH在減壓下去除，添加飽和NaHCO₃水溶液且水層用兩部分DCM洗滌。合并的有機層經(jīng)Na₂SO₄干燥且濃縮，得到呈棕色泡沫狀的化合物9(非對映異構(gòu)體的混合物)。添加DCM(25mL)，接著添加TFA(25mL)且溶液在室溫下攪拌2小時。添加TFA的額外25mL等分試樣且溶液在室溫下攪拌17小時。添加1∶1DCM∶TFA的額外30mL等分試樣且溶液在室溫下攪拌8小時且濃縮。添加DCM，用兩部分10％NH₄OH水溶液、一部分鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且濃縮。所得物質(zhì)通過MPLC(0-20％MeOH/DCM)純化，得到1.57g化合物10和2.54g化合物11。化合物11通過制備型HPLC[0-60％ACN/H₂O(0.01％TFA)]純化且呈TFA鹽形式分離。

化合物11TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.73(br.s，1H)，7.06(d，J＝8.6Hz，2H)，6.83(d，J＝2.4Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.61(br.s.，1H)，5.85(s，1H)，4.07(d，J＝4.6Hz，1H)，3.24-3.38(m，2H)，3.10-3.23(m，1H)，2.93-3.08(m，2H)，2.77-2.86(m，1H)，2.63(dd，J＝13.1，2.5Hz，1H)，2.15-2.36(m，3H)，1.84-1.97(m，2H)，1.49(d，J＝11.4Hz，1H)，1.02-1.14(m，1H)，0.63-0.73(m，1H)，0.55-0.63(m，1H)，0.45-0.53(m，1H)，0.37-0.45(m，1H)；LC/MS，m/z＝357[M+H]⁺(計算值：356)。

實施例4

(2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酸甲酯(12)

濃HCl(4mL，48mmol)添加至含化合物11(1.33g，3.88mmol)的4mL水中且所得懸浮液在80℃下加熱18小時。添加MeOH以分解所得淤泥且物質(zhì)濃縮，得到1.28g棕色固體，其未經(jīng)進一步純化即繼續(xù)使用。在0℃下向此固體(1.17g，3.4mmol)于18mL MeOH中的溶液中添加SOCl₂(0.81g，6.8mmol)。將溶液在回流下加熱2小時且濃縮。添加DCM且溶液用10％NH₄OH水溶液洗滌。傾析出所得淤泥，有機層經(jīng)Na₂SO₄干燥且濃縮，得到呈棕色油狀的粗化合物12?；衔?2通過制備型HPLC[0-60％ACN/H2O(0.01％TFA)]純化且呈TFA鹽形式分離。

化合物12TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.28(br.s.，1H)，8.74(br.s.，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(d，J＝2.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，5.96(br.s.，1H)，4.07(d，J＝4.8Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.23-3.37(m，2H)，3.09-3.23(m，2H)，2.92-3.03(m，1H)，2.76-2.87(m，1H)，2.66(d，J＝13.2Hz，1H)，2.19-2.36(m，3H)，1.98-2.10(m，1H)，1.87-1.98(m，1H)，1.39-1.53(m，1H)，0.98-1.12(m，1H)，0.52-0.73(m，2H)，0.34-0.52(m，2H)；LC/MS，m/z＝358[M+H]⁺(計算值：357)。

實施例5

(2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a-羥基-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酸(14)

(2S，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a-羥基-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酸(15)

濃HCl(3.7mL，44mmol)添加至含化合物10和化合物11的非對映異構(gòu)體混合物(1.57g，4.4mmol)的8mL 1∶1MeOH∶水中且所得懸浮液在80℃下加熱21.5小時。反應(yīng)混合物濃縮且通過MPLC(0-15％(10％NH₄OH/MeOH)/DCM)純化，得到1.11g呈2∶1α∶β非對映異構(gòu)體混合物的化合物13和218mg化合物14與化合物15的2∶1α∶β非對映異構(gòu)體混合物，其通過制備型HPLC分離，得到呈TFA鹽形式的各者。

化合物13：LC/MS，m/z＝472[M+H]⁺(計算值：471)。

化合物14TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：11.95(br.s.，1H)，8.75(br.s.，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝2.2Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，5.91(s，1H)，4.08(d，J＝4.6Hz，1H)，3.91(s，1H)，3.71(s，3H)，3.27-3.36(m，2H)，3.15-3.27(m，2H)，3.09(q，J＝9.2Hz，1H)，2.98(d，J＝8.4Hz，1H)，2.74-2.92(m，2H)，2.19-2.35(m，3H)，1.87-2.09(m，2H)，1.52(d，J＝9.5Hz，1H)，1.03-1.12(m，1H)，0.65-0.73(m，1H)，0.55-0.64(m，1H)，0.45-0.52(m，1H)，0.37-0.45(m，1H)。LC/MS，m/z＝458[M+H]⁺(計算值：457)。

化合物15TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：12.07(br.s.，1H)，8.69(br.s.，1H)，7.03(d，J＝8.6Hz，1H)，6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，5.74(s，1H)，4.01(d，J＝4.6Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.11-3.31(m，4H)，2.90(d，J＝10.3Hz，1H)，2.72-2.82(m，1H)，2.57(dd，J＝12.0，8.3Hz，1H)，2.04-2.32(m，4H)，1.75-1.85(m，1H)，1.44(d，J＝11.4Hz，1H)，0.91-1.04(m，1H)，0.57-0.66(m，1H)，0.48-0.56(m，1H)，0.29-0.44(m，2H)。LC/MS，m/z＝358[M+H]⁺(計算值：357)。

實施例6

(2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酸(16)

10％NaOH水溶液(0.9mL，2.3mmol)添加至含化合物12(270mg，0.76mmol)的4mL MeOH且所得溶液在室溫下攪拌90分鐘，且在80℃下攪拌6小時。反應(yīng)用過量TFA猝滅，濃縮且通過制備型HPLC[0-40％ACN/H₂O(0.01％TFA)]純化，得到呈TFA鹽形式的標(biāo)題化合物16。

化合物16TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：11.90(br.s.，1H)，9.19(s，1H)，8.65(br.s.，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝2.2Hz，1H)，6.52(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，5.81(s，1H)，3.99(d，J＝4.6Hz，1H)，3.17-3.28(m，3H)，2.99-3.13(m，2H)，2.90(d，J＝8.8Hz，1H)，2.70-2.79(m，1H)，2.59(d，J＝10.8Hz，1H)，2.12-2.28(m，3H)，1.88-1.97(m，1H)，1.79-1.88(m，1H)，1.38(d，J＝9.7Hz，1H)，0.94-1.05(m，1H)，0.56-0.65(m，1H)，0.47-0.56(m，1H)，0.40(dt，J＝9.4，4.6Hz，1H)，0.29-0.37(m，1H)；LC/MS，m/z＝344[M+H]⁺(計算值：343)。

實施例7

((2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a-羥基-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(19)

((2S，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a-羥基-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(20)

(a)Rh₂(OAc)₄(88mg，0.2mmol)添加至化合物2(4.09，10mmol)和吡咯烷(0.85g，12.0mmol)于50mL甲苯中的溶液中。將溶液在回流下加熱16小時，濃縮且通過MPLC(0-30％丙酮/己烷)純化，得到1.56g化合物17和0.86g化合物18，均呈棕色泡沫狀。

化合物17：LC/MS，m/z＝453[M+H]⁺(計算值：452)。

化合物18：LC/MS，m/z＝453[M+H]⁺(計算值：452)。

(b)AcOH(4滴)添加至含化合物17(100mg)的1mL MeOH且溶液在60℃下加熱26小時。濃縮溶液且通過制備型HPLC[0-60％ACN/H₂O(0.01％TFA)]純化，得到呈TFA鹽形式的標(biāo)題化合物19。

化合物19TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.75(br.s.，1H)，7.06(d，J＝8.6Hz，1H)，6.83(d，J＝2.6Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.08(d，J＝4.0Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.19-3.41(m，5H)，3.07-3.19(m，3H)，2.98(d，J＝12.1Hz，1H)，2.77-2.87(m，1H)，2.59(dd，J＝12.7，3.2Hz，1H)，2.16-2.38(m，3H)，1.91-1.98(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)，1.67-1.80(m，2H)，1.49(d，J＝12.1Hz，1H)，1.04-1.12(m，1H)，0.64-0.74(m，1H)，0.54-0.64(m，1H)，0.46-0.53(m，1H)，0.37-0.46(m，1H)；LC/MS，m/z＝411[M+H]⁺(計算值：410)。

(c)化合物20以類似方式，由化合物18，呈TFA鹽形式制備。

化合物20TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.71(br.s.，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，6.87(br.s.，1H)，6.77(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.07(d，J＝5.1Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.31-3.46(m，3H)，3.21-3.31(m，4H)，3.08-3.16(m，1H)，2.84-2.97(m，2H)，2.73-2.84(m，2H)，2.14-2.35(m，2H)，1.62-1.85(m，7H)，1.46(d，J＝12.3Hz，1H)，0.94-1.07(m，1H)，0.58-0.67(m，1H)，0.53(s，1H)，0.29-0.44(m，2H)；LC/MS，m/z＝411[M+H]⁺(計算值：410)。

實施例8

(2R，3aS，4R，9bS)-2-氨基-12-(環(huán)丙基甲基)-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-3a-醇(21)

(2R，3aS，4R，9bS)-2-氨基-12-(環(huán)丙基甲基)-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-3a，8-二醇(22)

(a)化合物11(0.61g，1.7mmol)于4mL ACN中的溶液添加至含(雙(三氟乙酰氧基)碘)苯(736mg，1.7mmol)的4mL水中且所得混合物在室溫下攪拌64.5小時。添加(雙(三氟乙酰氧基)碘)苯的另一等分試樣(736mg，1.7mmol)且混合物再攪拌26.5小時。添加10％HCl水溶液且用Et₂O洗滌。水層用10％NH₄OH水溶液堿化至pH 10-11并用DCM，接著EtOAc萃取。合并DCM和EtOAc層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且濃縮。所得棕色油狀物通過制備型HPLC[0-40％ACN/H₂O(0.01％TFA)]純化，得到呈雙TFA鹽形式的化合物21。

化合物21雙TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.93(br.s.，1H)，7.72-7.86(m，3H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88-7.00(m，2H)，6.26(br.s.，1H)，4.17(d，J＝4.4Hz，1H)，3.94(d，J＝5.7Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.44(d，J＝19.6Hz，1H)，3.30-3.41(m，1H)，3.22(dd，J＝20.5，5.7Hz，1H)，3.08(d，J＝11.7Hz，1H)，2.86-2.95(m，1H)，2.46-2.53(m，2H)，2.32-2.43(m，2H)，2.21-2.32(m，1H)，1.72(dd，J＝13.1，8.5Hz，1H)，1.60(d，J＝12.1Hz，1H)，1.07-1.18(m，1H)，0.69-0.79(m，1H)，0.60-0.69(m，1H)，0.42-0.59(m，2H)；LC/MS，m/z＝329[M+H]⁺(計算值：328)。

(b)1MBBr₃溶液(1.3mL，1.3mmol)添加至含化合物21(105mg，0.32mmol)的2mL DCM且所得懸浮液在室溫下攪拌75分鐘。反應(yīng)用MeOH緩慢猝滅，濃縮且通過制備型HPLC[0-40％ACN/H₂O(0.01％TFA)]純化，得到呈雙TFA鹽形式的化合物22。

化合物22雙TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.42(s，1H)，8.81(br.s.，1H)，7.61-7.77(m，3H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，6.61-6.75(m，2H)，6.10(s，1H)，4.06(d，J＝3.7Hz，1H)，3.80-3.92(m，1H)，3.32(d，J＝19.8Hz，2H)，3.11(dd，J＝19.4，5.3Hz，1H)，3.00(d，J＝10.8Hz，1H)，2.77-2.89(m，1H)，2.39-2.47(m，1H)，2.17-2.37(m，4H)，1.66(dd，J＝13.0，8.6Hz，1H)，1.47(d，J＝11.4Hz，1H)，1.00-1.11(m，1H)，0.63-0.72(m，1H)，0.53-0.63(m，1H)，0.37-0.53(m，2H)；LC/MS，m/z＝315[M+H]⁺(計算值：314)。

實施例9

制備化合物23和化合物24

DCM(5mL)和TFA(30mL)添加至化合物8(4g，粗)且反應(yīng)混合物在室溫下攪拌22小時。濃縮溶液且殘余物溶解于EtOAc中，用10％NH₄OH水溶液洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且濃縮。通過MPLC(0-15％MeOH/DCM)純化，得到1.57g呈棕色泡沫狀的化合物23和1.01g呈棕色油狀的化合物24。

化合物23LC/MS，m/z＝399[M+H]⁺(計算值：398)。

化合物24LC/MS，m/z＝399[M+H]⁺(計算值：398)。

實施例10

(2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a-羥基-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲腈(25)

(2S，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a-羥基-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲腈(26)

(a)TFAA(0.21mL，1.5mmol)逐滴添加至含化合物23(199mg，0.5mmol)和DIPEA(0.26mL，1.5mmol)的2mL THF中。溶液在室溫下攪拌2.75小時且接著濃縮。添加MeOH(2mL)，接著添加2.5M NaOH水溶液(0.6mL，1.5mmol)且反應(yīng)物在回流下加熱4小時。添加EtOAc，用飽和NaHCO₃水溶液洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且濃縮。所得物質(zhì)通過制備型HPLC[0-60％ACN/H₂O(0.01％TFA)]純化，得到呈TFA鹽形式的化合物25。

化合物25TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.78(bs，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.05(s，1H)，4.05(d，J＝5.2Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.37-3.15(m，4H)，2.94(d，J＝6.8Hz，1H)，2.85-2.76(m，1H)，2.69(d，J＝13.1Hz，1H)，2.36-2.13(m，4H)，1.77(dd，J＝13.1，8.1Hz，1H)，1.50(d，J＝9.1Hz，1H)，1.05-0.92(m，1H)，0.66-0.57(m，1H)，0.56-0.48(m，1H)，0.44-0.30(m，2H)；LC/MS，m/z＝339[M+H]⁺(計算值：338)。

(b)化合物26類似地從化合物24制備。

化合物26TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.89(bs，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝2.2Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.26(s，1H)，4.11(d，J＝4.9Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.39-3.26(m，2H)，3.19(dd，J＝20.4，6.3Hz，1H)，3.05-2.81(m，4H)，2.40-2.20(m，3H)，2.11-1.99(m，2H)，1.55(d，J＝11.9Hz，1H)，1.12-1.00(m，1H)，0.72-0.64(m，1H)，0.64-0.55(m，1H)，0.51-0.36(m，2H)；LC/MS，m/z＝339[M+H]⁺(計算值：338)。

實施例11

(2S，3aS，4R，9bS)-2-氨基-12-(環(huán)丙基甲基)-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-3a-醇(28)

(2S，3aS，4R，9bS)-2-氨基-12-(環(huán)丙基甲基)-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-3a，8-二醇(29)

(a)(雙(三氟乙酰氧基)碘)苯(1.51g，3.5mmol)添加至含化合物24(0.7g，1.76mmol)的10mL 1∶1ACN∶H₂O且溶液在室溫下攪拌46小時。添加(雙(三氟乙酰氧基)碘)苯(1.51g，3.5mmol)的另一等分試樣且反應(yīng)物再攪拌8天20小時。添加10％HCl水溶液且用Et₂O洗滌。水層用10％NH₄OH水溶液堿化至pH 10-11并用EtOAc萃取。EtOAc層經(jīng)Na₂SO₄干燥且濃縮，得到480mg呈黃色油狀的化合物27。LC/MS，m/z＝371[M+H]⁺(計算值：370)。

(b)AcOH(8滴)添加至含化合物27(190mg，0.5mmol)的2mL MeOH且溶液在回流下加熱24小時且在室溫下攪拌直到總攪拌時間為3.5天。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用10％NH₄OH水溶液洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且濃縮，得到220mg呈棕色油狀的粗化合物28。一部分通過制備型HPLC[0-40％ACN/H₂O(0.01％TFA)]純化，得到呈雙TFA鹽形式的標(biāo)題化合物28。

化合物28雙TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.87(bs，1H)，7.96(bs，3H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，6.97(d，J＝2.2Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.18(d，J＝4.8Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.38-3.19(m，3H)，3.02(d，J＝12.3Hz，1H)，2.94-2.80(m，2H)，2.42-2.19(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.85(dd，J＝14.9，2.2Hz，1H)，1.57(d，J＝12.7Hz，1H)，1.10-1.00(m，1H)，0.73-0.64(m，1H)，0.64-0.56(m，2H)，0.51-0.37(m，2H)；LC/MS，m/z＝329[M+H]⁺(計算值：328)。

(c)如實施例8中所述，從化合物28合成化合物29且呈雙TFA鹽形式分離。

化合物29雙TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.45(s，1H)，8.82(bs，1H)，7.94(bs，3H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(d，J＝2.3Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，6.16(s，1H)，4.15(d，J＝5.0Hz，1H)，3.33-3.13(m，4H)，3.01(d，J＝11.2Hz，1H)，2.93-2.84(m，1H)，2.71(dd，J＝12.0，7.0Hz，1H)，2.31-2.23(m，2H)，2.13-2.01(m，2H)，1.83(dd，J＝15.1，2.7Hz，1H)，1.51(d，J＝11.2Hz，1H)，1.10-0.99(m，1H)，0.72-0.64(m，1H)，0.64-0.55(m，1H)，0.51-0.36(m，2H)；LC/MS，m/z＝315[M+H]⁺(計算值：314)。

實施例12

(2S，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(30)

2.5M NaOH水溶液(5.4mL，13.5mmol)添加至含化合物24(1.79g，4.5mmol)的25mL MeOH中。將溶液在80℃下加熱1.75小時，接著濃縮。添加EtOAc，用飽和NaHCO₃水溶液洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且濃縮。在0℃下添加DCM(10mL)，接著緩慢添加1M BBr₃于DCM中的溶液(18mL，18mmol)。將溶液在0℃下攪拌1小時，用7M NH₃/MeOH，接著MeOH猝滅且濃縮。添加DCM且用10％NH₄OH水溶液洗滌。傾析所得淤泥且有機層經(jīng)Na₂SO₄干燥且濃縮。通過MPLC(0-15％(10％NH₄OH/MeOH)/DCM)純化，得到330mg呈棕色固體狀的標(biāo)題化合物30。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.06(s，1H)，7.06(bs，1H)，6.87(d，J＝8.4，1H)，6.72-6.66(m，2H)，6.52(dd，J＝8.4，2.3，1H)，4.56(s，1H)，3.22(d，J＝5.4，1H)，2.96(d，J＝18.4，1H)，2.68(dd，J＝18.0，5.8，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.42-2.21(m，4H)，2.11-1.96(m，2H)，1.81(td，J＝11.9，3.1，1H)，1.72(d，J＝6.9，2H)，1.23(d，J＝11.9，1H)，0.88-0.76(m，2H)，0.52-0.41(m，2H)，0.15-0.03(m，2H)；LC/MS，m/z＝343[M+H]⁺(計算值：342)。

實施例13

(2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(31)

在0℃下向化合物9(1.66g，3.6mmol，非對映異構(gòu)體混合物)添加1M BBr₃于DCM中的溶液(13.5mL，13.5mmol)。將溶液在室溫下攪拌且2小時和6小時后，添加1M BBr₃于DCM中的溶液的額外等分試樣(13.5mL，13.5mmol)。22.5小時后，反應(yīng)用MeOH緩慢猝滅且濃縮。添加DCM(10mL)，接著TFA(10mL)且溶液在室溫下攪拌90分鐘。濃縮，接著MPLC(0-15％MeOH/DCM)純化，接著制備型HPLC[0-40％ACN/H₂O(0.01％TFA)]純化，得到呈TFA鹽形式的標(biāo)題化合物31。

化合物31TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.20(s，1H)，8.67(br.s，1H)，7.05(br.s.，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(d，J＝2.2Hz，1H)，6.55-6.62(m，2H)，5.69-5.82(m，1H)，4.04(d，J＝4.0Hz，1H)，3.21-3.33(m，3H)，2.90-3.18(m，4H)，2.75-2.90(m，1H)，2.15-2.36(m，3H)，1.90(d，J＝8.8Hz，2H)，1.42(d，J＝10.6Hz，1H)，1.08(br.s.，1H)，0.62-0.72(m，1H)，0.52-0.62(m，1H)，0.44-0.52(m，1H)，0.36-0.44(m，1H)；LC/MS，m/z＝343[M+H]⁺(計算值：342)。

實施例14

(2R，3aS，4R，9bS)-N-苯甲基-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-1，2，3，3aa，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(33)

(2S，3aS，4R，9bS)-N-苯甲基-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-1，2，3，3aa，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(34)

Rh₂(OAc)₄(8mg，0.02mmol)添加至化合物2(409mg，1mmol)和苯甲基胺(129mg，1.2mmol)于5mL甲苯中的溶液中。將溶液在回流下加熱16小時且濃縮。添加MeOH(5mL)和AcOH(4滴)且溶液在60℃下加熱20小時。濃縮，接著MPLC純化(0-15％MeOH/DCM)，得到297mg呈棕色油狀的化合物32(酰胺非對映異構(gòu)體的混合物)。添加DCM(4mL)，接著1M BBr₃于DCM中的溶液(2.7mL，2.7mmol)且混合物在室溫下攪拌90分鐘。反應(yīng)用7MNH₃/MeOH猝滅且濃縮。所得物質(zhì)通過MPLC(0-20％(10％NH₄OH/MeOH)/DCM)純化，接著制備型HPLC[0-40％ACN/H₂O(0.01％TFA)]純化，得到呈TFA鹽形式的化合物33和化合物34。

化合物33TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.19(bs，1H)，8.65(bs，1H)，8.07(t，J＝5.9Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，2H)，7.13(t，J＝6.9Hz，1H)，6.99(d，J＝6.9Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝2.0Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，5.77(s，1H)，4.08(d，J＝5.2Hz，2H)，4.00(d，J＝4.4Hz，1H)，3.30-3.16(m，2H)，2.91(d，J＝10.1Hz，1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.51(dd，J＝13.3，2.9Hz，1H)，2.30-2.11(m，3H)，1.89(d，J＝7.8Hz，2H)，1.38(d，J＝11.3Hz，1H)，1.06-0.95(m，1H)，0.65-0.56(m，1H)，0.56-0.48(m，1H)，0.46-0.38(m，1H)，0.38-0.30(m，1H)。LC/MS，m/z＝433[M+H]⁺(計算值：432)。

化合物34TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.29(bs，1H)，8.75-8.63(m，2H)，7.30-7.24(m，2H)，7.22-7.15(m，3H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，6.71(d，J＝2.0Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.24(d，J＝6.6Hz，2H)，4.04(d，J＝4.9Hz，1H)，3.31-3.18(m，2H)，3.09(dd，J＝18.9，5.8Hz，1H)，2.92(d，J＝10.7Hz，1H)，2.81-2.72(m，1H)，2.70-2.52(m，2H)，2.35-2.15(m，2H)，1.94(dd，J＝12.4，8.2Hz，1H)，1.80(d，J＝6.6Hz，2H)，1.42(d，J＝11.5Hz，1H)，1.06-0.94(m，1H)，0.66-0.57(m，1H)，0.56-0.48(m，1H)，0.44-0.29(m，1H)。LC/MS，m/z＝433[M+H]⁺(計算值：432)。

以下化合物以類似方式制備。經(jīng)由制備型HPLC[0-60％ACN/H₂O(0.01％TFA)]或制備型HPLC[0-40％ACN/H₂O(0.01％TFA)]進行純化：

(a)(2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-N-異丁基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物35)TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.19(bs，1H)，8.72(s，1H)，.7.59(t，J＝5.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝2.2Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，5.82(s，1H)，4.05(d，J＝3.9Hz，1H)，3.35-3.22(m，2H)，3.17-2.92(m，3H)，2.87-2.66(m，3H)，2.47(dd，J＝13.4，2.8Hz，1H)，2.36-2.16(m，2H)，1.91(d，J＝8.4Hz，2H)，1.56(sept.，J＝6.7Hz，1H)，2.43(d，J＝11.2Hz，1H)，1.14-1.02(m，1H)，0.74(dd，J＝6.7，4.4Hz，6H)，0.71-0.63(m，1H)，0.63-0.53(m，1H)，0.52-0.45(m，1H)，0.44-0.31(m，1H)；LC/MS，m/z＝399[M+H]⁺(計算值：398)。

(b)(2S，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-N-異丁基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物36)TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.30(bs，1H)，8.68(bs，1H)，8.18(t，J＝5.5Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75-6.66(m，2H)，6.59(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，4.04(d，J＝4.8Hz，1H)，3.31-3.18(m，2H)，3.07(dd，J＝19.3，5.5Hz，1H)，2.96-2.72(m，4H)，2.68-2.49(m，2H)，2.34-2.14(m，2H)，1.90-1.79m，1H)，1.79-1.67(m，2H)，1.62(sept.，J＝6.2Hz，1H)，1.42(d，J＝10.3Hz，1H)，1.06-0.94(m，1H)，0.78(d，6.2Hz，6H)，0.65-0.57(m，1H)，0.56-0.47(m，1H)，0.44-0.36(m，1H)，0.36-0.29(m，1H)；LC/MS，m/z＝399[M+H]⁺(計算值：398)。

(c)(2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-N-(4-甲基苯甲基)-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物37)TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.26(bs，1H)，8.72(bs，1H)，8.10(t，J＝6.4Hz，1H)，7.09(d，J＝7.9Hz，2H)，6.98-6.97(m，3H)，6.70(d，J＝2.6Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，5.83(s，1H)，4.10(d，J＝6.4Hz，2H)，4.06(d，J＝4.9Hz，1H)，3.30-3.24(m，2H)，3.18-3.06(m，2H)，2.99(d，J＝9.1Hz，1H)，2.86-2.77(m，1H)，2.56(dd，J＝13.3，2.8Hz，1H)，2.37-2.18(m，6H)，1.95(d，J＝8.4Hz，2H)，1.45(d，J＝11.2Hz，1H)，1.13-1.03(m，1H)，0.72-0.64(m，1H)，0.63-0.55(m，1H)，0.53-0.54(m，1H)，0.45-0.37(m，1H)；LC/MS，m/z＝447[M+H]⁺(計算值：446)。

(d)(2S，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-N-(4-甲基苯甲基)-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物38)TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.36(bs，1H)，8.75(bs，1H)，8.71(t，J＝5.7Hz，1H)，7.16-7.11(m，4H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝2.3Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.64(bs，1H)，4.26(d，J＝5.7Hz，2H)，4.11(d，J＝4.4Hz，1H)，3.38-3.26(m，2H)，3.16(dd，J＝19.6，5.8Hz，1H)，2.99(d，J＝9.4Hz，1H)，2.88-2.79(m，2H)，2.76-2.66(m，1H)，2.62(dd，J＝12.3，8.0Hz，1H)，2.42-2.24(m，5H)，1.99(dd，J＝12.3，8.0Hz，1H)，1.90-1.82(m，2H)，1.49(d，J＝10.9Hz，1H)，1.13-1.02(m，1H)，0.73-0.65(m，1H)，0.63-0.55(m，1H)，0.51-0.44(m，1H)，0.44-0.36(m，1H)；LC/MS，m/z＝447[M+H]⁺(計算值：446)。

(e)(2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-N-(4-羥基苯甲基)-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物39)TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.25(bs，2H)，8.72(bs，1H)，8.02(t，J＝5.7Hz，1H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，6.88(d，J＝7.7Hz，2H)，6.71-6.65(m，3H)，6.62(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，5.82(s，1H)，4.06(d，J＝3.5Hz，1H)，4.03(d，J＝5.7Hz，2H)，3.36-3.24(m，2H)，3.17-3.04(m，2H)，2.98(d，J＝9.8Hz，1H)，2.86-2.77(m，1H)，2.54(dd，J＝11.2，2.8Hz，1H)，2.36-2.16(m，3H)，1.94(d，J＝8.4Hz，2H)，1.44(d，J＝11.2Hz，1H)，1.13-1.02(m，1H)，0.73-0.64(m，1H)，0.63-0.54(m，1H)，0.53-0.45(m，1H)，0.45-0.37(m，1H)；LC/MS，m/z＝449[M+H]⁺(計算值：448)。

(f)(2S，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-N-(4-羥基苯甲基)-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物40)TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.36(bs，1H)，9.34(bs，1H)，8.76(bs，1H)，8.56(t，J＝5.7Hz，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，6.77(d，J＝2.4Hz，1H)，6.74-6.69(m，3H)，6.66(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，4.19(dd，J＝5.7Hz，2H)，4.11(d，J＝5.2Hz，1H)，3.38-3.26(m，2H)，3.15(dd，J＝19.3，5.9Hz，1H)，2.99(d，J＝11.1Hz，1H)，2.88-2.79(m，1H)，2.75-2.66(m，1H)，2.61(dd，J＝11.9，8.1Hz，1H)，2.42-2.20(m，2H)，1.97(dd，J＝11.9，8.1Hz，1H)，1.88-1.80(m，2H)，1.49(d，J＝10.4Hz，1H)，1.13-1.02(m，1H)，0.73-0.64(m，1H)，0.64-0.55(m，1H)，0.51-0.44(m，1H)，0.44-0.36(m，1H)；LC/MS，m/z＝449[M+H]⁺(計算值：448)。

(g)(2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-N-(2，4-二羥基苯甲基)-3a，8-二羥基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物41)TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.32(s，1H)，9.24(bs，1H)，9.07(bs，1H)，8.71(bs，1H)，8.00(t，J＝5.8Hz，1H)，6.95(s，J＝8.2Hz，1H)，6.68(d，J＝2.2Hz，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，6.22(d，J＝2.4Hz，1H)，6.14(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.06(d，J＝3.7Hz，1H)，3.96(t，J＝4.8Hz，2H)，3.35-3.23(m，2H)，3.19-3.06(m，2H)，2.97(d，J＝10.3Hz，1H)，2.86-2.77(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.36-2.16(m，3H)，1.93(d，J＝8.8Hz，2H)，1.44(d，J＝11.0Hz，1H)，1.15-1.02(m，1H)，0.73-0.64(m，1H)，0.63-0.54(m，1H)，0.53-0.45(m，1H)，0.43-0.37(m，1H)；LC/MS，m/z＝465[M+H]⁺(計算值：464)。

(h)(2S，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-N-(2，4-二羥基苯甲基)-3a，8-二羥基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物42)TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.41(s，1H)，9.36(s，1H)，9.16(s，1H)，8.76(bs，1H)，8.50(t，J＝5.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.77(d，J＝2.1Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.28(d，J＝2.1Hz，1H)，6.17(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，4.17-4.06(m，3H)，3.37-3.26(m，2H)，3.15(dd，J＝18.9，5.5Hz，1H)，2.99(d，J＝10.2Hz，1H)，2.88-2.79(m，1H)，2.79-2.70(m，1H)，2.61(dd，J＝12.6，7.9Hz，1H)，2.42-2.22(m，2H)，1.95(dd，J＝12.6，7.9Hz，1H)，1.87-1.77(m，2H)，1.49(d，J＝11.8Hz，1H)，1.13-1.02(m，1H)，0.73-0.65(m，1H)，0.63-0.55(m，1H)，0.51-0.44(m，1H)，0.44-0.36(m，1H)；LC/MS，m/z＝465[M+H]⁺(計算值：464)。

(i)(2R，3aS，4R，9bS)-N-(4-氯苯甲基)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物43)TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.29(bs，1H)，8.73(bs，1H)，8.18(t，J＝5.9Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，6.70(d，J＝2.3Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.14(t，J＝5.1Hz，2H)，4.07(d，J＝4.4Hz，1H)，3.36-3.24(m，2H)，3.19-3.07(m，2H)，2.99(d，J＝9.5Hz，1H)，2.87-2.77(m，1H)，2.58(d，J＝13.2Hz，1H)，2.36-2.18(m，3H)，1.96(d，J＝8.8Hz，2H)，1.45(d，J＝10.3Hz，1H)，1.13-1.03(m，1H)，0.72-0.64(m，1H)，0.63-0.55(m，1H)，0.53-0.45(m，1H)，0.45-0.37(m，1H)；LC/MS，m/z＝467[M+H]⁺(計算值：466)。

(j)(2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-N-(2，4-二氯苯甲基)-3a，8-二羥基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物44)TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.30(bs，1H)，8.74(bs，1H)，8.21(t，J＝6.0Hz，1H)，7.57(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.98-6.92(m，2H)，6.71(d，J＝2.0Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，5.88(s，1H)，4.16(d，J＝6.0Hz，2H)，4.08(d，J＝3.9Hz，1H)，3.37-3.24(m，2H)，3.22-3.07(m，2H)，2.99(d，J＝9.4Hz，1H)，2.87-2.77(m，1H)，2.61(dd，J＝13.4，2.8Hz，1H)，2.37-2.18(m，3H)，1.97(d，J＝9.5Hz，2H)，1.46(d，J＝10.3Hz，1H)，1.14-1.02(m，1H)，0.73-0.63(m，1H)，0.63-0.55(m，1H)，0.53-0.45(m，1H)，0.45-0.37(m，1H)；LC/MS，m/z＝501[M+H]⁺(計算值：500)。

(k)(2S，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-N-(2，4-二氯苯甲基)-3a，8-二羥基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物45)TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.39(bs，1H)，8.76(bs，1H)，8.70(t，J＝5.9Hz，1H)，7.63(d，J＝1.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，6.79(d，J＝2.2Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，6.37(s，1H)，4.40-4.29(m，2H)，4.11(d，J＝4.8Hz，1H)，3.37-3.26(m，2H)，3.16(dd，J＝19.2，5.6Hz，1H)，2.99(d，J＝9.6Hz，1H)，2.89-2.79(m，1H)，2.78-2.67(m，1H)，2.62(dd，J＝12.8，8.8Hz，1H)，2.41-2.23(m，2H)，2.02(dd，J＝12.8，8.8Hz，1H)，1.94-1.85(m，2H)，1.49(d，J＝11.2Hz，1H)，1.13-1.01(m，1H)，0.72-0.64(m，1H)，0.63-0.54(m，1H)，0.51-0.43(m，1H)，0.43-0.35(m，1H)；LC/MS，m/z＝501[M+H]⁺(計算值：500)。

(l)(2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-N-(3，4-二氯苯甲基)-3a，8-二羥基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物46)TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.27(s，1H)，8.73(bs，1H)，8.23(t，J＝6.1Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝1.9Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(d，J＝2.3Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，5.86(s，1H)，4.14(d，J＝6.1Hz，2H)，4.07(d，J＝3.9Hz，1H)，3.34-3.23(m，2H)，3.18-3.07(m，2H)，2.98(d，J＝10.0Hz，1H)，2.86-2.77(m，1H)，2.56(dd，13.1，2.3Hz，1H)，2.37-2.17(m，3H)，2.01-1.88(m，2H)，1.45(d，11.6，1H)，1.13-1.02(m，1H)，0.72-0.64(m，1H()，0.63-0.55(m，1H)，0.53-0.45(m，1H)，0.45-0.36(m，1H)；LC/MS，m/z＝501[M+H]⁺(計算值：500)。

(m)(2S，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-N-(3，4-二氯苯甲基)-3a，8-二羥基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物47)TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.36(s，1H)，8.80-8.69(m，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，6.78(d，J＝2.2Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，6.39(s，1H)，4.30(d，J＝6.2Hz，2H)，4.11(d，J＝4.1Hz，1H)，3.37-3.24(m，2H)，3.16(dd，J＝20.2，6.2Hz，1H)，2.99(d，J＝9.3Hz，1H)，2.88-2.78(m，1H)，2.74-2.57(m，2H)，2.41-2.22(m，2H)，2.02(dd，J＝11.7，7.8Hz，1H)，1.92-1.85(m，2H)，1.49(d，J＝11.7Hz，1H)，1.12-1.01(m，1H)，0.73-0.64(m，1H)，0.63-0.54(m，1H)，0.51-0.44(m，1H)，0.44-0.36(m，1H)；LC/MS，m/z＝501[M+H]⁺(計算值：500)。

(n)(2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-N-(4-氟苯甲基)-3a，8-二羥基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物48)TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.29(bs，1H)，8.73(bs，1H)，8.16(t，J＝5.9Hz，1H)，7.14-7.04(m，4H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，6.70(d，J＝2.1Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.13(d，J＝5.9Hz，1H)，4.07(d，J＝4.3Hz，1H)，3.36-3.24(m，2H)，3.18-3.07(m，2H)，2.99(d，J＝10.4Hz，1H)，2.87-2.77(m，1H)，2.57(dd，J＝13.2，2.9Hz，1H)，2.37-2.17(m，3H)，1.96(d，J＝8.9Hz，2H)，1.45(d，J＝11.6Hz，1H)，1.13-1.03(m，1H)，0.73-0.64(m，1H)，0.63-0.55(m，1H)，0.53-0.45(m，1H)，0.45-0.37(m，1H)；LC/MS，m/z＝451[M+H]⁺(計算值：450)。

(o)(2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-N-(3，5-二氟苯甲基)-3a，8-二羥基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物49)TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.20(bs，1H)，8.74(bs，1H)，8.25(t，J＝5.9Hz，1H)，7.06(tt，J＝9.3，2.3Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85-6.78(m，2H)，6.67(d，J＝2.3Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，5.86(s，1H)，4.16(dd，J＝9.0，5.9Hz，2H)，4.07(d，J＝4.5Hz，1H)，3.35-3.32(m，2H)，3.19-3.07(m，2H)，2.98(d，J＝10.8Hz，1H)，2.87-2.78(m，1H)，2.56(dd，J＝12.8，2.8Hz，1H)，2.37-2.18(m，3H)，2.04-1.87(m，2H)，1.45(d，J＝11.2Hz，1H)，1.13-1.03(m，1H)，0.72-0.63(m，1H)，0.63-0.54(m，1H)，0.53-0.45(m，1H)，0.45-0.36(m，1H)；LC/MS，m/z＝469[M+H]⁺(計算值：468)。

(p)(2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-N-苯乙基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物50)TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.23(s，1H)，8.71(bs，1H)，7.70(t，J＝5.3Hz，1H)，7.27(t，J＝7.1Hz，2H)，7.22-7.16(m，1H)，7.10(d，J＝7.1Hz，2H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，6.67(d，J＝2.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，5.82(s，1H)，4.05(d，J＝4.8Hz，1H)，3.35-3.24(m，2H)，3.16-3.06(m，3H)，3.06-2.92(m，2H)，2.86-2.77(m，1H)，2.59(t，J＝6.9Hz，2H)，2.35-2.13(m，3H)，1.89(d，J＝8.3Hz，2H)，1.43(d，J＝9.6Hz，1H)，1.13-1.03(m，1H)，0.72-0.64(m，1H)，0.63-0.55(m，1H)，0.53-0.45(m，1H)，0.45-0.37(m，1H)；LC/MS，m/z＝447[M+H]⁺(計算值：446)。

(q)(2S，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-N-苯乙基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物51)TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.38(bs，1H)，8.75(bs，1H)，8.36(t，J＝5.7Hz，1H)，7.33-7.26(m，2H)，2.24-7.17(m，3H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，6.76(d，J＝2.2Hz，1H)，6.70(bs，1H)，6.66(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，4.10(d，J＝5.6Hz，1H)，3.40-3.23(m，4H)，3.14(dd，J＝19.7，5.6Hz，1H)，2.99(d，J＝9.8Hz，1H)，2.88-2.79(m，1H)，2.73(t，J＝7.0Hz，2H)，2.68-2.52(m，2H)，2.40-2.22(m，4H)，1.88(dd，J＝12.9，8.3Hz，1H)，1.83-1.72(m，2H)，1.48(d，J＝11.1Hz，1H)，1.13-1.01(m，1H)，0.72-0.64(m，1H)，0.63-0.54(m，1H)，0.51-0.43(m，1H)，0.43-0.35(m，1H)；LC/MS，m/z＝447[M+H]⁺(計算值：446)。

(r)(2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物89)：LC/MS，m/z＝434.2[M+H]⁺(計算值：433.2)。

(s)(2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物90)：LC/MS，m/z＝434.2[M+H]⁺(計算值：433.2)。

(t)(2S，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物92)：LC/MS，m/z＝434.2[M+H]⁺(計算值：433.2)。

實施例15

((2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-基)(哌啶-1-基)甲酮(56)

((2S，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-基)(哌啶-1-基)甲酮(57)

Rh₂(OAc)₄(8mg，0.02mmol)添加至化合物2(409mg，1mmol)和哌啶(102mg，1.2mmol)于5mL甲苯中的溶液中。將溶液在回流下加熱16小時且濃縮。添加MeOH(5mL)和AcOH(4滴)且溶液在60℃下加熱20小時。濃縮，接著MPLC純化(0-15％MeOH/DCM)，得到141mg呈棕色油狀的化合物52和化合物53。MeOH(2mL)和AcOH(5滴)添加至化合物52且溶液在回流下加熱3.5天且濃縮，得到109mg呈棕色油狀的化合物54。類似地，化合物53轉(zhuǎn)化成化合物55。DCM(4mL)分別添加至化合物54和化合物55，接著添加1M BBr₃于DCM中的溶液(4當(dāng)量)且各混合物在室溫下攪拌90分鐘。各反應(yīng)用7M NH₃/MeOH猝滅且濃縮。來自化合物54的所得物質(zhì)通過MPLC(0-20％(10％NH₄OH/MeOH)/DCM)純化，得到呈HBr鹽的標(biāo)題化合物56。來自化合物55的所得物質(zhì)通過MPLC(0-20％(10％NH₄OH/MeOH)/DCM)純化，接著制備型HPLC[0-40％ACN/H₂O(0.01％TFA)]純化，得到呈TFA鹽的標(biāo)題化合物57。

化合物56HBr鹽：¹H NMR(DMSO-d₆/DCl)δ：6.89(d，J＝8.3Hz，1H，被DCl部分遮蔽)，6.63(d，J＝2.1Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，4.09(d，J＝5.2Hz，1H)，3.43-3.15(m，7H)，3.07(dd，J＝19.1，5.2Hz，1H)，2.94(dd，J＝12.5，3.5Hz，1H)，2.81(dd，J＝13.2，7.3Hz，1H)，2.39-2.09(m，4H)，1.98-1.85(m，2H)，1.57-1.21(m，7H)，1.08-0.98(m，1H)，0.66-0.57(m，1H)，0.57-0.42(m，2H)，0.39-0.31(m，1H)。LC/MS，m/z＝411[M+H]⁺(計算值：410)。

化合物57TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.12(bs，1H)，8.49(bs，1H)，6.74(d，J＝8.1Hz，1H)，6.55(d，J＝2.5Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，6.32(s，1H)，3.85(d，J＝5.6Hz，1H)，3.32-3.01(m，6H)，2.96-2.80(m，2H)，2.74(d，J＝10.6Hz，1H)，2.63-2.54(m，1H)，2.34(dd，J＝12.6，8.6Hz，1H)，2.13-1.97(m，2H)，1.74(dd，J＝12.6，8.6Hz，1H)，1.69-1.59(m，2H)，1.40-1.28(m，2H)，1.27-1.13(m，5H)，0.87-0.76(m，1H)，0.48-0.39(m，1H)，0.38-0.30(m，1H)，0.26-0.19(m，1H)，0.19-0.10(m，1H)。LC/MS，m/z＝411[M+H]⁺(計算值：410)。

以下化合物以類似方式制備：

((2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-基)(嗎啉代)甲酮(化合物58)TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.22(s，1H)，8.73(bs，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(d，J＝2.2Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，5.83(s，1H)，4.07(d，J＝4.5Hz，1H)，3.68-3.32(m，12H，與H₂O重疊)，3.14(dd，J＝19.1，5.1Hz，1H)，2.97(d，J＝10.1Hz，1H)，2.86-2.76(m，1H)，2.44(dd，J＝13.0，3.4Hz，1H)，2.36-2.18(m，3H)，2.06(dd，J＝13.0，9.0Hz，1H)，1.88(dd，J＝13.0，7.9Hz，1H)，1.45(d，J＝11.3Hz，1H)，1.12-1.01(m，1H)，0.73-0.64(m，1H)，0.63-0.54(m，1H)，0.52-0.45(m，1H)，0.45-0.36(m，1H)。LC/MS，m/z＝413[M+H]⁺(計算值：412)。

((2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-基)(硫代嗎啉代)-甲酮(化合物87)：LC/MS，m/z＝429.1[M+H]⁺(計算值：428.1)。

((2S，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-基)(1，1-二環(huán)氧-硫代嗎啉代)甲酮(化合物94)：LC/MS，m/z＝461.2[M+H]⁺(計算值：460.2)。

(2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-N，N-二乙基-3a，8-二羥基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物59)TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.18(s，1H)，8.74(bs，1H)，6.94(d，J＝7.9Hz，1H)，6.63(d，J＝2.1Hz，1H)，6.58(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，5.88(s，1H)，4.07(d，J＝4.8Hz，1H)，3.43-3.19(m，7H，與H₂O重疊)，3.13(dd，J＝18.7，5.4Hz，1H)，3.09-2.93(m，2H)，2.86-2.77(m，1H)，2.40-2.17(m，4H)，2.06(dd，J＝13.9，10.9Hz，1H)，1.92-1.83(m，1H)，1.43(d，J＝11.5Hz，1H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，1.10-1.03(m，1H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)，0.72-0.63(m，1H)，0.63-0.54(m，1H)，0.54-0.46(m，1H)，0.45-0.37(m，1H)。LC/MS，m/z＝399[M+H]⁺(計算值：398)。

實施例16

(2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-N，N-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六

氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(62)

(2R，3aS，4R，9bS)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(64)

2-((2R，3aS，4R，9bS)-12-(環(huán)丙基甲基)-3a，8-二羥基-N-甲基-1，2，3，3a，4，5-六-氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺基)乙酸(66)

(a)兩滴DMF添加至含化合物14(1.42g，3.97mmol)和草酰氯(1.01g，7.95mmol)的20mL DCM且溶液在室溫下攪拌2小時。濃縮溶液，得到1.46g呈棕色固體狀的化合物60，其未經(jīng)進一步純化繼續(xù)使用。

(b)化合物60(0.2g，0.53mmol)添加至2M二甲胺于THF中的溶液(1.33mL，2.66mmol)且混合物在室溫下攪拌75分鐘。添加DCM，用飽和NaHCO₃水溶液洗滌，通過相分離柱且濃縮，得到156mg化合物61。化合物61如實施例14中所述進行O-脫甲基且通過MPLC(0-20％(10％NH₄OH/MeOH)/DCM)純化，得到呈HBr鹽形式的標(biāo)題化合物62：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.23(s，1H)，8.76(bs，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.59(d，J＝8.3Hz，1H)，5.90(s，1H)，4.08(s，1H)，3.46-3.22(m，4H，與H₂O重疊)，3.13(dd，J＝18.8，4.2Hz，1H)，2.99(s，1H)，2.93-2.88(m，1H)，2.87-2.76(m，1H)，2.71(s，3H)，2.47-2.16(m，4H)，2.05-1.86(m，2H)，1.44(d，J＝12.5Hz，1H)，1.13-1.02(m，1H)，0.73-0.63(m，1H)，0.63-0.54(m，1H)，0.54-0.46(m，1H).0.46-0.36(m，1H)；LC/MS，m/z＝371[M+H]⁺(計算值：370)。

(c)化合物60(0.2g，0.53mmol)添加至含甘氨酰胺-HCl(71mg，0.63mmol)和DIPEA(0.28mL，1.60mmol)的2mL DCM中且溶液在室溫下攪拌75分鐘。添加DCM，用飽和NaHCO₃水溶液洗滌，通過相分離柱且濃縮，得到144mg化合物63?；衔?3如實施例14中所述進行O-脫甲基化且通過MPLC(0-20％(10％NH₄OH/MeOH)/DCM)純化，得到呈HBr鹽形式的標(biāo)題化合物64。

化合物64HBr鹽：¹H NMR(DMSO-d₆/DCl)δ：6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.62(d，J＝2.1Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，4.10(d，J＝5.4Hz，1H)，3.45(s，2H)，3.26-2.99(m，5H)，2.94(d，J＝11.7Hz，1H)，2.82(dd，J＝13.4，7.3Hz，1H)，2.44(d，J＝11.7Hz，1H)，2.27(td，J＝12.9，4.5Hz，1H)，1.98(dd，J＝12.9，8.4Hz，1H)，1.77(dd，J＝12.9，9.5Hz，1H)，1.34(d，J＝11.9Hz，1H)，1.24(dd，J＝14.3，6.4Hz，1H)，1.08-0.97(m，1H)，0.65-0.57(m，1H)，0.57-0.50(m，1H).0.50-0.42(m，1H)，0.39-0.30(m，1H)；LC/MS，m/z＝400[M+H]⁺(計算值：399)。

(d)化合物60(0.2g，0.53mmol)添加至含肌氨酸乙酯-HCl(98mg，0.63mmol)和DIPEA(0.28mL，1.60mmol)的2mL DCM中且溶液在室溫下攪拌75分鐘。添加DCM，用飽和NaHCO₃水溶液洗滌，通過相分離柱且濃縮，得到206mg化合物65。添加DCM(2mL)，接著1M BBr₃于DCM中的溶液(1.8mL，1.8mmol)且混合物在室溫下攪拌90分鐘。反應(yīng)用MeOH猝滅且濃縮。添加EtOH(2mL)，接著2.5M NaOH(0.9mmol，2.25mmol)且反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5天，接著在回流下攪拌1小時。濃縮溶液且通過MPLC(0-20％(10％NH₄OH/MeOH)/DCM)，接著制備型HPLC[0-40％ACN/H₂O(0.01％TFA)]純化，得到呈TFA鹽形式的標(biāo)題化合物66。

化合物66TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：12.96(bs，0.35H)，12.52(bs，0.65H)，9.25(s，0.35H)，9.19(s，0.65H)，8.72(bs，1H)，6.97-6.90(m，1H)，6.66-6.61(m，1H)，6.61-6.56(m，1H)，5.87(s，0.65H)，5.82(s，0.35H)，4.14(d，J＝7.3Hz，0.65H)，4.10-4.03(m，1H)，3.87(dd，J＝17.2，23.1Hz，1.35H)，3.34-3.22(m，4H)，3.18-3.06(m，1H)，3.04(s，2H)，2.98(d，J＝11.2Hz，1H)，2.86-2.76(m，1H)，2.71(s，1H)，2.49-2.42(m，1H)，2.39-2.17(m，3H)，2.02-1.82(m，2H)，1.49-1.39(m，1H)，1.13-1.02(m，1H)，0.72-0.63(m，1H)，0.63-0.54(m，1H)，0.53-0.45(m，1H)，0.45-0.37(m，1H)；LC/MS，m/z＝415[M+H]⁺(計算值：414)。

實施例17

制備化合物71-74

(a)Ac₂O(12.5mL，132mmol)添加至化合物67(5.0g，13.25mmol)且將溶液在120℃下加熱24小時。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用兩部分飽和NaHCO₃水溶液洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且濃縮。在0℃下添加ACN(75mL)和4-乙酰氨基苯磺酰疊氮(6.36g，26.5mmol)，接著DBU(6.0mL，39.7mmol)。使反應(yīng)經(jīng)18小時升溫至室溫且添加4-乙酰氨基苯磺酰疊氮(3.1g，13.25mmol)，接著DBU(3mL，19.9mmol)。反應(yīng)物再攪拌3天且濃縮。添加EtOAc，用兩部分1M NaOH水溶液洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且濃縮。所得物質(zhì)未經(jīng)進一步純化繼續(xù)使用，得到7.47g呈棕色泡沫狀的化合物68。LC/MS，m/z＝446[M+H]⁺(計算值：445)。

(b)Rh₂(OAc)₄(117mg，0.27mmol)添加至化合物68(5.90g，13.25mmol)和2，4-二甲氧基苯甲基胺(2.44g，14.6mmol)于75mL甲苯中的溶液中。將溶液在回流下加熱15小時且濃縮，得到呈非對映異構(gòu)體的混合物的化合物69。添加DCM(15mL)，接著TFA(60mL)且溶液在室溫下攪拌27小時，接著濃縮。添加EtOAc，用兩部分10％NH₄OH水溶液洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且濃縮。粗物質(zhì)通過MPLC(0-10％MeOH/DCM)純化，得到6.14g呈非對映異構(gòu)體混合物的化合物70，其未經(jīng)進一步純化繼續(xù)使用。LC/MS，m/z＝435[M+H]⁺(計算值：434)。

(c)MeOH(32mL)添加至化合物70(6.14g，13.25mmol)，接著2.5M NaOH水溶液(15.9mL，39.8mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃下加熱1小時且濃縮。添加EtOAc，用飽和NaHCO₃水溶液洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且濃縮。通過MPLC(0-20％(10％NH₄OH/MeOH)/DCM)純化，得到1.21g呈棕色油狀的化合物71和2.89g呈棕色油狀的化合物72。

化合物71：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.40-7.35(m，2H)，7.35-7.29(m，2H)，7.28-7.22(m，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.76(d，J＝2.6Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.49(s，1H)，4.35(s，1H)，3.75-3.59(m，5H)，3.22-3.14(m，1H)，3.01(d，J＝4.9Hz，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.69(dd，J＝18.1，5.3Hz，1H)，2.53(dd，J＝12.3，3.1Hz，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.12-1.97(m，2H)，1.86(td，J＝11.5，3.1Hz，1H)，1.72-1.58(m，2H)，1.27(d，J＝12.3Hz，1H)。LC/MS，m/z＝393[M+H]⁺(計算值：392)。

化合物72：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.40-7.35(m，2H)，7.35-7.30(m，2H)，7.28-7.21(m，1H)，7.08(s，1)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86(d，J＝2.8Hz，1H)，6.76-6.69(m，2H)，4.60(s，1H)，3.73(s，3H)，3.71-3.63(m，2H)，3.21-3.13(m，1H)，3.02(d，J＝5.5Hz，1H)，2.73(dd，J＝18.0，5.5Hz，1H)，2.47(dd，J＝12.0，7.8Hz，1H)，2.39-2.31(m，1H)，2.31-2.23(m，1H)，2.08-1.98(m，2H)，1.93-1.84(m，1H)，1.69(d，J＝7.8Hz，2H)，1.27(d，J＝12.0Hz，1H)。LC/MS，m/z＝393[M+H]⁺(計算值：392)。

(d)AcOH(70mL)添加至化合物71(2.89g，7.4mmol)。添加Pd(OH₂)/碳(0.3g，約10％w/w)且反應(yīng)混合物在帕爾震蕩器上在50psi H₂下震蕩69小時。混合物經(jīng)硅藻土過濾，固體用MeOH洗滌且濾液濃縮。EtOAc添加至所得油狀物中，用三部分10％NH₄OH水溶液洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且濃縮，得到棕色油狀物。將合并的水層濃縮，與來自有機層的物質(zhì)合并，并通過MPLC(0-20％(10％NH₄OH/MeOH)/DCM)純化，得到呈棕色油狀的化合物73。LC/MS，m/z＝393[M+H]⁺(計算值：392)。

化合物74類似地從化合物72制備。LC/MS，m/z＝393[M+H]⁺(計算值：392)。

實施例18

(2R，3aS，4R，9bS)-3a，8-二羥基-12-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(75)

(2S，3aS，4R，9bS)-3a，8-二羥基-12-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(76)

(a)2，2，2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(154mg，0.66mmol)添加至含化合物74(0.2g，0.66mmol)和DIPEA(o.35mL，1.98mmol)的3mL ACN中并將溶液在回流下加熱。16小時后，添加2，2，2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(383mg，1.65mmol)并將溶液在回流下再加熱5小時。濃縮反應(yīng)混合物且所得物質(zhì)懸浮于DCM(2mL)中。添加1M BBr₃于DCM中的溶液(2.65mL，2.65mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。溶液通過添加1.5mL 7M NH₃/MeOH猝滅且濃縮。鹽通過過濾去除且所得物質(zhì)通過MPLC(0-20％(10％NH₄OH/MeOH)/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物76。

化合物76：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.20(bs，1H)，7.43(bs，1H)，7.01(bs，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，6.72(d，J＝2.2Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，3.76(bs，1H)，3.58(bs，1H)，3.34(bs，1H)，3.13-2.94(m，2H)，2.67(bs1H)，2.48-2.40(m，2H)，2.36-2.19(m，2H)，2.00-1.89(m，1H)，1.77-1.68(m，2H)，1.26(d，J＝11.0Hz，1H)；LC/MS，m/z＝371[M+H]⁺(計算值：370)。

(b)化合物75以類似方式制備：

化合物75：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.98(bs，1H)，6.92(bs，1H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，6.45(bs，1H)，6.43(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，3.48(bs，1H)，3.27(bs，1H)，3.12(bs，1H)，3.01-2.84(m，2H)，2.78(d，J＝18.4Hz，1H)，2.54-2.45(m，1H)，2.39(dd，J＝12.8，3.3Hz，1H).2.17-1.95(m，3H)，1.64(d，J＝9.2Hz，2H)，1.18(d，J＝11.4Hz，1H)；LC/MS，m/z＝371[M+H]⁺(計算值：370)。

實施例19

(2R，3aS，4R，9bS)-3a，8-二羥基-12-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(77)

(2S，3aS，4R，9bS)-3a，8-二羥基-12-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氫-4，9b-(橋亞胺基橋亞乙基)環(huán)戊并[a]萘-2-甲酰胺(78)

(a)甲醛(37％于H₂O中，0.15mL，1.98mmol)添加至含化合物74(0.2g，0.66mmol)的3mL DCM中且溶液在室溫下攪拌10分鐘。添加NaBH(OAc)₃(280mg，1.32mmol)且溶液在室溫下攪拌4小時。添加DCM，用飽和NaHCO₃水溶液洗滌，通過相分離柱且濃縮。O-脫甲基化如實施例17中所述進行。通過MPLC(0-20％(10％NH₄OH/MeOH)/DCM)，接著制備型HPLC[0-40％ACN/H₂O(0.01％TFA)]純化，得到呈TFA鹽的標(biāo)題化合物78。

化合物78TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.36(s，1H)，9.03(bs，1H，7.71(s，1H)，7.25(s，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.76(d，J＝2.4Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.58(s，1H)，3.78(d，J＝4.6Hz，1H)，3.30(d，J＝19.4Hz，1H)，3.11(dd，J＝19.4，5.7Hz，1H)，2.99(d，J＝7.6Hz，1H)，2.80(d，J^＝4.8Hz，3H)，2.69-2.55(m，2H)，2.36-2.24(m，2H)，1.98-1.89(m，2H)，1.83-1.76(m，2H)，1.47(d，J＝9.6Hz，1H)。

LC/MS，m/z＝303[M+H]⁺(計算值：302)。

(b)化合物77以類似方式，從化合物73制備。

化合物77TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.24(s，1H)，9.02(bs，1H)，7.06(s，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(d，J＝2.5Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.58(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，5.72(s，1H)，3.72(d，J＝4.7Hz，1H)，3.25(d，J＝19.3Hz，1H)，3.12-2.94(m，4H)，2.78(d，J＝4.7Hz，3H)，2.56-2.53(m，1H)，2.31-2.13(m，3H)，1.93-1.84(m，2H)，1.42(d，J＝9.1Hz，1H)；LC/MS，m/z＝303[M+H]⁺(計算值：302)。

實施例20

制備化合物118、119、122和123

(a)N-苯基-雙(三氟甲烷磺酰亞胺)(4.45g，12.45mmol)添加至含化合物O(3.78g，8.3mmol，通過類似于上述那些方法的方法制備)和Cs₂CO₃(8.11g，24.9mmol)的45mL THF且溶液在60℃下攪拌15小時。濃縮反應(yīng)混合物且添加DCM，用1M NaOH洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且濃縮。通過MPLC(0-10％MeOH/DCM)純化，分離出呈黃色油狀的化合物P(2.88g，59％，酰胺非對映異構(gòu)體的混合物)。LC/MS，m/z＝588[M+H]⁺(計算值：587)。

(b)PdCl₂(dppf)(110mg，0.15mmol)添加至化合物P(1.76g，3mmol)、氰化鋅(211mg，1.8mmol)和鋅粉(49mg，0.75mmol)于15mL DMF中的溶液中且將溶液在120℃下加熱15.5小時。溶液冷卻并充以氮氣5分鐘。添加PdCl₂(dppf)(110mg，0.15mmol)并將溶液在120℃下加熱8小時。添加PdCl₂(dppf)(110mg，0.15mmol)、氰化鋅(211mg，1.8mmol)和鋅粉(49mg，0.75mmol)并將溶液在120℃下加熱24小時。添加額外PdCl2(dppf)(110mg，0.15mmol)、氰化鋅(211mg，1.8mmol)和鋅粉(49mg，0.75mmol)并將溶液在120℃下加熱24小時。濃縮反應(yīng)混合物并通過MPLC(0-20％MeOH/DCM)純化，得到化合物Q(1.88g，88％)。一部分通過制備型HPLC[0-40％MeCN/H₂O(0.01％TFA)]純化，得到呈雙TFA鹽形式的化合物122和化合物123。

以類似方式，合成以下化合物：

化合物84：LC/MS，m/z＝456.3[M+H]⁺(計算值：455.3)。

化合物85：LC/MS，m/z＝470.2[M+H]⁺(計算值：469.3)。

化合物91：LC/MS，m/z＝470.2[M+H]⁺(計算值：469.3)。

化合物93：LC/MS，m/z＝456.20[M+H]⁺(計算值：455.59)。

化合物122雙TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.71(br.s.，1H)，8.84(br.s.，1H)，8.05(br.s.，1H)，7.86(s，1H)，7.64(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.15(d，J＝5.0Hz，1H)，3.97(d，J＝11.8Hz，2H)，3.67-3.18(m，7H，與水重疊)，3.13-2.96(m，7H)，2.91-2.80(m，1H)，2.63(d，J＝13.5Hz，1H)，2.39-2.11(m，4H)，2.01-1.91(m，1H)，1.81(dd，J＝13.3，8.6Hz，1H)，1.57(d，J＝12.5Hz，1H)，1.08(br.s.，1H)，0.74-0.65(m，1H)，0.65-0.56(m，1H)，0.54-0.38(m，2H)。LC/MS，m/z＝465[M+H]⁺(計算值：464)。

化合物123雙TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.86(br.s.，1H)，8.86(br.s.，1H)，8.32(br.s.，1H)，8.01(s，1H)，7.72(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，6.33(br.s.，1H)，4.17(d，J＝4.8Hz，1H)，3.97(br.s.，2H)，3.72-3.25(m，9H，與水重疊)，3.24-3.06(m，5H)，3.02(d，J＝12.7Hz，1H)，2.93-2.84(m，1H)，2.76(dd，J＝12.6，8.2Hz，1H)，2.42-2.31(m，1H)，2.29-2.14(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)，1.95(d，J＝13.1Hz，1H)，1.84-1.73(m，1H)，1.59(d，J＝11.7Hz，1H)，1.07(br.s.，1H)，0.73-0.65(m，1H)，0.64-0.55(m，1H)，0.52-0.32(m，2H)LC/MS，m/z＝465[M+H]⁺(計算值：464)。

(c)氫化(二甲基膦酸-kP)[氫雙(二甲基-次膦酸根合-kP)]鉑(II)(0.041g，0.097mmol)添加至含化合物Q(0.9g，1.9mmol)的10mL 1∶1EtOH/H₂O中。將溶液在回流下加熱2.5小時且濃縮。通過MPLC(0-20％MeOH/DCM)，接著制備型HPLC[0-40％MeCN/H₂O(0.01％TFA)]純化，得到呈雙TFA鹽形式的化合物118和化合物119。

化合物118雙TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.69(br.s.，1H)，8.81(br.s.，1H)，8.01(t，J＝5.3Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.85(s，1H)，7.69(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.14(d，J＝4.7Hz，1H)，3.95(d，J＝11.8Hz，2H)，3.71-3.24(m，6H，與水重疊)，3.23-3.12(m，2H)，3.10-2.92(m，7H)，2.86(d，J＝7.2Hz，1H)，2.70-2.63(m，1H)，2.39-2.14(m，2H)，2.00-1.86(m，2H)，1.51(d，J＝11.2Hz，1H)，1.14-1.02(m，1H)，0.75-0.65(m，1H)，0.65-0.56(m，1H)，0.54-0.38(m，2H)。LC/MS，m/z＝483[M+H]⁺(計算值：482)。

化合物119雙TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.79(br.s.，1H)，8.84(br.s.，1H)，8.33(t，J＝5.3Hz，1H)，8.04-7.93(m，2H)，7.75(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，6.30(br.s.，1H)，4.17(d，J＝5.2Hz，1H)，3.99(d，J＝11.6Hz，2H)，3.45-3.26(m，8H，與水重疊)，3.23-3.06(m，5H)，3.01(d，J＝12.3Hz，1H)，2.91-2.82(m，1H)，2.78(dd，J＝12.3，8.1Hz，1H)，2.60-2.54(m，1H)，2.44-2.34(m，1H)，2.29-2.16(m，1H)，2.13-2.04(m，1H)，1.97-1.90(m，1H)，1.87-1.79(m，1H)，1.56(d，J＝12.1Hz，1H)，1.13-1.02(m，1H)，0.76-0.65(m，1H)，0.65-0.55(m，1H)，0.52-0.37(m，2H)。LC/MS，m/z＝483[M+H]⁺(計算值：482)。

以下化合物以類似方式，從適當(dāng)苯酚制備：

化合物120TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.83(br.s.，1H)，8.17(t，J＝6.0Hz，1H)，7.86(d，J＝1.1Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝7.9Hz，2H)，6.96(d，J＝8.0Hz，2H)，5.99(s，1H)，4.17-3.98(m，4H)，3.51(d，J＝23.0Hz，1H)，3.44-3.31(m，2H，與水重疊)，3.15-2.94(m，2H)，2.90-2.79(m，1H)，2.63(d，J＝15.6Hz，1H)，2.36-2.28(m，2H)，2.26(s，3H)，2.25-2.09(m，1H)，2.03-1.92(m，1H)，1.90-1.82(m，1H)，1.58(d，J＝12.8Hz，1H)，1.08(br.s.，1H)，0.74-0.65(m，1H)，0.64-0.56(m，1H)，0.53-0.37(m，2H)。LC/MS，m/z＝456[M+H]⁺(計算值：455)。

化合物121TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.81(br.s.，1H)，8.57(t，J＝5.9Hz，1H)，7.96(d，J＝1.3Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12-7.01(m，4H)，6.62(s，1H)，4.27-4.10(m，3H)，3.53-3.19(m，3H，與水重疊)，2.94(d，J＝13.3Hz，1H)，2.78(dd，J＝12.8，8.4Hz，2H)，2.58(d，J＝10.3Hz，1H)，2.37-2.23(m，2H)，2.21(s，3H)，2.13(d，J＝13.2Hz，1H)，1.95(dd，J＝13.0，8.6Hz，1H)，1.87-1.67(m，2H)，1.52(d，J＝12.2Hz，1H)，1.06-0.95(m，1H)，0.67-0.58(m，1H)，0.58-0.48(m，1H)，0.43-0.28(m，2H)。LC/MS，m/z＝456[M+H]⁺(計算值：455)。

化合物117TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.80(br.s.，1H)，8.11(t，J＝5.9Hz，1H)，7.93(s，2H)，7.71(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，2H)，5.91(s，1H)，4.17-3.97(m，3H)，3.38-3.17(m，3H，與水重疊)，3.15-3.05(m，1H)，3.00(d，J＝12.8Hz，1H)，2.87-2.79(m，1H)，2.73-2.66(m，1H)，2.41-2.29(m，2H)，2.26(s，3H)，2.23-2.11(m，1H)，1.94(d，J＝8.7Hz，2H)，1.52(d，J＝11.7Hz，1H)，1.14-1.04(m，1H)，0.75-0.65(m，1H)，0.64-0.55(m，1H)，0.54-0.38(m，2H)。LC/MS，m/z＝474[M+H]⁺(計算值：473)。

化合物116TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.85(br.s.，1H)，8.69(t，J＝5.9Hz，1H)，8.02-7.95(m，2H)，7.74(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.17-7.09(m，4H)，6.72(s，1H)，4.33-4.15(m，3H)，3.53-3.44(m，3H)，3.01(d，J＝11.2Hz，1H)，2.92-2.80(m，2H)，2.73-2.63(m，1H)，2.45-2.36(m，1H)，2.28(s，3H)，2.26-2.16(m，1H)，2.04(dd，J＝12.9，8.5Hz，1H)，1.89-1.82(m，2H)，1.55(d，J＝11.3Hz，1H)，1.12-1.04(m，1H)，0.75-0.66(m，1H)，0.65-0.56(m，1H)，0.51-0.37(m，2H)。LC/MS，m/z＝474[M+H]⁺(計算值：473)。

實施例21

以下化合物通過類似于上述那些方法的方法制備：

化合物79：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.10(s.，1H)，8.36-8.33(d，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.52-7.39(m，3H)，6.90(d，1H)，6.71(d，1H)，6.56(dd，1H)，4.58(s，1H)，3.96-3.87(m，1H)，3.31(s，1H)，3.22-3.16(m，1H)，2.99(dd，1H)，2.77(d，1H)，2.57-2.47(m，2H)，2.40-2.30(m，2H)，2.15-1.99(m，3H)，1.88-1.82(m，1H)，1.53-1.49(d，1H)，1.30(m，1H)，0.88-0.82(m，1H)，0.48-0.43(m，2H)，0.15-0.07(m，2H)。LC/MS，m/z＝419.2[M+H]⁺(計算值：418.2)。

化合物80：δ：9.46(s，1H)，8.85(d，1H)，7.43(d，2H)，7.02-7.00(d，1H)，6.75(d，1H)，6.70-6.67(dd，1H)，6.56(dd，1H)，6.16(s，1H)，4.09(d，1H)，4.03-4.00(m，2H)，3.92(s，1H)，3.57(br，s，2H)，3.36-3.27(m，2H)，3.12-3.00(m，2H)，2.85-2.79(m，1H)，2.53(d，1H)，2.43-2.36(m，1H)，2.33-2.28(m，2H)，2.26-2.17(m，1H)，1.84-1.79(dd，1H)，1.51-1.47(d，1H)，1.17-1.04(m，1H)，0.70-0.55(m，2H)，0.51-0.40(m，2H)。LC/MS，m/z＝405.3[M+H]⁺(計算值：404.3)。

化合物81：δ：9.98(s，1H)，9.51-9.36(d，1H)，8.87-8.72(d，1H)，7.45-7.16(m，6H)，7.08-6.97(2H)，6.86(s，1H)，6.66(m，1H)，6.17(s，1H)，5.67(br，s，1H)，4.10-3.71(m，6H)，3.38-3.01(m，3H)，2.83(m，2H)，2.39-2.25(m，3H)，2.16-2.07(m，1H)，1.86(m，1H)，1.67-1.48(m，2H)，1.08(m，1H)，0.66-0.58(d，2H)，0.48-0.41(d，2H)。LC/MS，m/z＝495.3[M+H]⁺(計算值：494.3)。

化合物82：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.27(s，1H)，8.78(s，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.57-7.55(m，2H)，7.49-7.45(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.01(d，1H)，6.78-6.75(d，1H)，6.68-6.65(dd，1H)，4.55(m，1H)，4.07(m，1H)，3.82(br，1H)，3.36-3.30(m，2H)，3.16-3.10(m，1H)，2.99(dd，1H)，2.83-2.79(m，1H)，2.51-2.50(m，2H)，2.47-2.23(m，3H)，1.93-1.88(m，1H)，1.47-1.44(m，1H)，1.09(m，1H)，0.72-0.55(m，2H)，0.52-0.40(m，2H)。LC/MS，m/z＝419.2[M+H]⁺(計算值：418.2)。

化合物83：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.39(s，1H)，8.78(s，1H)，8.34(s，1H)，7.31-7.29(d，2H)，7.19(m，2H)，7.03-7.01(d，1H)，6.88-6.85(m，1H)，6.78(d，1H)，6.68-6.66(dd，1H)，5.93(s，1H)，5.66-5.64(d，1H)，4.56-4.48(m，1H)，4.02(m，1H)，3.36-3.27(m，2H)，3.19-3.13(m，1H)，3.00-2.97(d，1H)，2.85-2.79(1H)，2.46-2.40(m，1H)，2.33-2.26(m，2H)，2.15-2.12(d，1H)，1.46-1.38(m，2H)，1.07(m，1H)，0.71-0.56(m，2H)，0.50-0.39(m，2H)。LC/MS，m/z＝434.2[M+H]⁺(計算值：433.2)。

化合物86：LC/MS，m/z＝488.3[M+H]⁺(計算值：487.3)。

化合物88：LC/MS，m/z＝480.3[M+H]⁺(計算值：479.3)。

化合物95：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.09(s，1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.67-7.53(m，3H)，7.44(d，J＝5.3Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝2.2Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，4.31(d，J＝2.0Hz，1H)，3.70-3.58(m，1H)，3.10(d，J＝4.8Hz，1H)，2.96(d，J＝18.0Hz，1H)，2.55(dd，J＝18.5，5.5Hz，1H)，2.39-2.16(m，3H)，2.12-2.00(m，1H)，2.00-1.87(m，1H)，1.84-1.72(m，1H)，1.65-1.53(m，1H)，1.51-1.40(m，1H)，1.17(d，J＝12.3Hz，1H)，0.85-0.71(m，1H)，0.48-0.35(m，2H)，0.13-0.00(m，2H)。LC/MS，m/z＝455.1[M+H]⁺(計算值：454.2)。

化合物96TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.36(br.s.，1H)，8.75(br.s.，1H)，7.28-7.19(m，J＝8.5，7.4Hz，2H)，7.04-6.91(m，3H)，6.87-6.77(m，2H)，6.67(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.10(d，J＝4.7Hz，1H)，3.75-3.54(m，4H與水重疊)，3.36-3.26(m，3H)，3.21-3.06(m，6H)，2.99(d，J＝10.0Hz，1H)，2.89-2.79(m，1H)，2.60(dd，J＝12.6，8.3Hz，1H)，2.41-2.23(m，2H)，2.09(dd，J＝12.8，8.6Hz，1H)，1.98-1.92(m，2H)，1.49(d，J＝10.8Hz，1H)，1.07(br.s.，1H)，0.73-0.64(m，1H)，0.63-0.54(m，1H)，0.51-0.44(m，1H)，0.44-0.35(m，1H)。LC/MS，m/z＝488[M+H]⁺(計算值：487)。

化合物97TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.30(s，1H)，8.99(br.s.，1H)，8.64(t，J＝5.9Hz，1H)，7.13-7.02(m，4H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，6.70(d，J＝2.3Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.49(s，1H)，4.18(t，J＝5.2Hz，2H)，3.74(d，J＝4.9Hz，1H)，3.23(d，J＝19.5Hz，1H)，3.05(dd，J＝19.8，5.7Hz，1H)，2.92(d，J＝8.7Hz，1H)，2.73(d，J＝5.0Hz，3H)，2.68-2.58(m，1H)，2.54(dd，J＝12.5，8.4Hz，1H)，2.28-2.16(m，5H)，1.89(dd，J＝12.5，8.2Hz，1H)，1.82-1.70(m，2H)，1.41(d，J＝10.1Hz，1H)。LC/MS，m/z＝407[M+H]⁺(計算值：406)。

化合物98TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.25(s，1H)，9.18(s，1H)，9.00(s，1H)，8.95(br.s，1H)，7.93(t，J＝5.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，6.61(d，J＝2.3Hz，1H)，6.58(d，J＝8.3Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.14(d，J＝2.3Hz，1H)，6.07(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，6.10-6.04(m，1H)，5.66(s，1H)，3.88(dd，J＝5.6，2.1Hz，2H)，3.65(d，J＝3.9Hz，1H)，3.19(d，J＝19.2Hz，1H)，3.03(br.s.，2H)，2.92(d，J＝9.6Hz，1H)，2.71(d，J＝5.0Hz，3H)，2.48-2.45(m，1H)，2.29-2.07(m，3H)，1.84(dd，J＝8.7，4.6Hz，2H)，1.36(d，J＝10.1Hz，1H)。LC/MS，m/z＝425[M+H]⁺(計算值：424)。

化合物99TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.26(br.s.，1H)，9.04(br.s.，1H)，8.22(t，J＝5.9Hz，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39(d，J＝1.9Hz，1H)，7.03-6.91(m，2H)，6.68(d，J＝2.3Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，5.77(s，1H)，4.13(d，J＝5.9Hz，2H)，3.74(d，J＝3.7Hz，1H)，3.27(d，J＝19.0Hz，1H)，3.16-2.95(m，3H)，2.78(d，J＝5.0Hz，3H)，2.56(dd，J＝13.1，2.8Hz，1H)，2.34-2.14(m，3H)，2.02-1.85(m，2H)，1.44(d，J＝10.0Hz，1H)。LC/MS，m/z＝461[M+H]⁺(計算值：460)。

化合物100TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.25(br.s.，1H)，9.04(br.s.，1H)，7.68(t，J＝5.6Hz，1H)，7.30-7.22(m，2H)，7.22-7.16(m，1H)，7.09(d，J＝7.0Hz，2H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.67(d，J＝2.3Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，5.75(br.s.，2H)，3.73(d，J＝3.7Hz，1H)，3.26(dd，J＝17.6，1.0Hz，1H)，3.23-3.06(m，3H)，3.06-2.91(m，2H)，2.78(d，J＝5.0Hz，3H)，2.61-2.55(m，2H)，2.34-2.20(m，2H)，2.15(t，J＝12.7Hz，1H)，1.93-1.80(m，2H)，1.42(d，J＝9.4Hz，1H)。LC/MS，m/z＝407[M+H]⁺(計算值：406)。

化合物101TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.31(br.s.，1H)，8.99(br.s.，1H)，8.67(t，J＝5.9Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43(d，J＝1.9Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝2.3Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.25(s，1H)，4.23(d，J＝6.3Hz，2H)，3.72(d，J＝4.9Hz，1H)，3.22(d，J＝19.5Hz，1H)，3.13-3.01(m，1H)，2.92(d，J＝8.5Hz，1H)，2.73(d，J＝4.9Hz，3H)，2.69-2.49(m，2H)，2.34-2.13(m，2H)，1.92(dd，J＝12.3，8.3Hz，1H)，1.79(d，J＝6.7Hz，2H)，1.41(d，J＝9.7Hz，1H)。LC/MS，m/z＝461[M+H]⁺(計算值：460)。

化合物102TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.35(s，1H)，9.04(br.s.，1H)，8.25(t，J＝5.7Hz，1H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，6.77(d，J＝2.4Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.66(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，3.81(d，J＝3.5Hz，1H)，3.31-3.25(m，1H，與水重疊)，3.11(dd，J＝19.3，5.4Hz，1H)，3.02-2.84(m，4H)，2.80(d，J＝4.9Hz，3H)，2.59(dd，J＝12.4，8.4Hz，1H)，2.38-2.26(m，2H)，1.95-1.63(m，4H)，1.47(d，J＝9.1Hz，1H)，0.84(d，J＝6.7Hz，6H)。LC/MS，m/z＝359[M+H]⁺(計算值：358)。

化合物103TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.30(br.s.，1H)，9.05(br.s.，1H)，8.19(t，J＝5.8Hz，1H)，7.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(d，J＝2.3Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，5.79(s，1H)，4.15(d，J＝5.8Hz，2H)，3.75(d，J＝4.2Hz，1H)，3.28(d，J＝19.4Hz，1H)，3.19-2.96(m，3H)，2.79(d，J＝5.0Hz，3H)，2.60(dd，J＝12.9，2.6Hz，1H)，2.36-2.15(m，3H)，2.04-1.89(m，2H)，1.45(d，J＝9.8Hz，1H)。LC/MS，m/z＝461[M+H]⁺(計算值：460)。

化合物104TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.20(br.s.，1H)，8.97(br.s.，1H)，8.02(t，J＝5.9Hz，1H)，7.01(d，J＝7.8Hz，2H)，6.93-6.84(m，3H)，6.62(d，J＝2.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，5.68(br.s.，1H)，4.03(d，J＝5.9Hz，2H)，3.67(d，J＝3.9Hz，1H)，3.25-3.15(m，1H)，3.08-2.89(m，3H)，2.71(d，J＝5.0Hz，3H)，2.48(dd，J＝13.1，2.9Hz，1H)，2.26-2.10(m，7H)，1.86(d，J＝9.1Hz，2H)，1.37(d，J＝9.7Hz，1H)。LC/MS，m/z＝407[M+H]⁺(計算值：406)。

化合物105TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.26(s，1H)，9.04(br.s.，1H)，8.13(t，J＝5.9Hz，1H)，7.31-7.25(m，2H)，7.23-7.16(m，1H)，7.05(d，J＝7.2Hz，2H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，6.70(d，J＝2.3Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.15(d，J＝5.8Hz，2H)，3.74(d，J＝4.2Hz，1H)，3.27(d，J＝19.4Hz，1H)，3.15-3.05(m，2H)，2.99(d，J＝8.5Hz，1H)，2.78(d，J＝5.0Hz，3H)，2.57(dd，J＝12.9，2.9Hz，1H)，2.35-2.18(m，3H)，1.94(d，J＝8.9Hz，2H)，1.44(d，J＝9.6Hz，1H)。LC/MS，m/z＝393[M+H]⁺(計算值：392)。

化合物106TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.37(s，1H)，9.07(br.s.，1H)，8.75(t，J＝5.8Hz，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.30-7.21(m，3H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(d，J＝2.3Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.31(t，J＝5.4Hz，2H)，3.81(d，J＝5.1Hz，1H)，3.30(d，J＝19.9Hz，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.99(d，J＝8.4Hz，1H)，2.80(d，J＝4.1Hz，3H)，2.76-2.66(m，1H)，2.62(dd，J＝12.4，8.5Hz，1H)，2.38-2.24(m，2H)，1.98(dd，J＝12.6，8.2Hz，1H)，1.91-1.79(m，2H)，1.48(d，J＝10.2Hz，1H)。LC/MS，m/z＝393[M+H]⁺(計算值：392)。

化合物107TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.30(br.s.，1H)，8.98(br.s.，1H)，8.63(t，J＝5.7Hz，1H)，7.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝2.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.22(s，1H)，4.36-4.19(m，2H)，3.72(d，J＝5.0Hz，1H)，3.22(d，J＝19.5Hz，1H)，3.17-2.99(m，1H)，2.98-2.82(m，1H)，2.72(d，J＝5.0Hz，3H)，2.69-2.60(m，1H)，2.54(dd，J＝12.4，8.2Hz，1H)，2.34-2.13(m，3H)，1.93(dd，J＝12.5，8.6Hz，1H)，1.80(d，J＝6.8Hz，2H)，1.41(d，J＝9.5Hz，1H)。LC/MS，m/z＝461[M+H]⁺(計算值：460)。

化合物108TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.29(s，1H)，8.97(br.s.，1H)，8.28(t，J＝5.6Hz，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.17-7.11(m，3H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，6.68(d，J＝2.4Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.55(s，1H)，3.73(d，J＝4.8Hz，1H)，3.33-3.15(m，3H，overlapped by被水重疊)，3.09-3.00(m，1H)，2.92(d，J＝7.9Hz，1H)，2.72(d，J＝5.0Hz，3H)，2.65(t，J＝7.3Hz，2H)，2.58-2.45(m，2H)，2.29-2.16(m，2H)，1.85-1.62(m，3H)，1.40(d，J＝9.5Hz，1H)。LC/MS，m/z＝407[M+H]⁺(計算值：406)。

化合物109TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.39(br.s.，1H)，9.05(br.s.，1H)，8.55(d，J＝7.3Hz，1H)，7.85-7.80(m，2H)，7.57-7.51(m，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(d，J＝2.3Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.36(s，1H)，3.97-3.85(m，1H)，3.78(d，J＝4.7Hz，1H)，3.34-3.26(m，1H)，3.24-3.13(m，1H)，3.01(d，J＝8.1Hz，1H)，2.81(d，J＝5.0Hz，3H)，2.59(dd，J＝12.4，7.6Hz，1H)，2.42-2.30(m，2H)，2.28-2.15(m，2H)，1.72(dd，J＝14.9，3.1Hz，1H)，1.49(d，J＝9.7Hz，1H)。LC/MS，m/z＝379[M+H]⁺(計算值：378)。

化合物110TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.26(br.s.，1H)，9.08(br.s.，1H)，7.72(d，J＝5.9Hz，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.50-7.44(m，1H)，7.41-7.33(m，2H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(d，J＝2.3H.z，1H)，6.66(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.58-4.48(m，1H)，3.74(d，J＝3.9Hz，1H)，3.32(d，J＝19.2Hz，1H)，3.13-2.97(m，2H)，2.79(d，J＝5.0Hz，3H)，2.46-2.20(m，5H)，1.87(dd，J＝13.5，7.7Hz，1H)，1.45(d，J＝9.1Hz，1H)。LC/MS，m/z＝379[M+H]⁺(計算值：378)。

化合物111TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.23(s，1H)，9.04(br.s.，1H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，6.68(d，J＝2.3Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，5.75(s，1H)，3.73(d，J＝4.7Hz，1H)，3.64-3.30(m，9H，與水重疊)，3.26(d，J＝19.7Hz，1H)，3.14-3.07(m，1H)，2.99(d，J＝6.5Hz，1H)，2.78(d，J＝5.0Hz，3H)，2.44(dd，J＝12.8，3.2Hz，1H)，2.26(d，J＝10.9Hz，3H)，2.02(dd，J＝12.9，9.5Hz，1H)，1.91-1.83(m，1H)，1.44(d，J＝10.1Hz，1H)。LC/MS，m/z＝373[M+H]⁺(計算值：372)。

化合物112雙TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.73(br.s.，1H)，9.26(s，1H)，9.03(br.s.，1H)，7.97(br.s.，1H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，6.65(d，J＝2.3Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，5.79(s，1H)，3.96(d，J＝12.6Hz，2H)，3.74(d，J＝3.9Hz，1H)，3.65-3.55(m，2H)，3.33-3.17(m，3H，與水重疊)，3.12-2.92(m，8H)，2.79(d，J＝5.0Hz，3H)，2.57-2.54(m，1H)，2.30-2.16(m，3H)，1.91(d，J＝8.6Hz，2H)，1.44(d，J＝9.1Hz，1H)。LC/MS，m/z＝416[M+H]⁺(計算值：415)。

化合物113雙TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.23(s，1H)，9.17(br.s.，1H)，9.04(br.s.，1H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，6.63(d，J＝2.3Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，5.80(s，1H)，3.74(br.s.，1H)，3.60-3.22(m，4H，與水重疊)，3.21-3.03(m，3H)，3.00(s，3H)，2.86(d，J＝4.2Hz，1H)，2.79(d，J＝5.0Hz，3H)，2.74(t，J＝4.6Hz，6H)，2.42(dd，J＝12.8，3.1Hz，1H)，2.36-2.30(m，1H)，2.27(d，J＝13.3Hz，2H)，2.06(dd，J＝12.7，9.1Hz，1H)，1.86(dd，J＝13.0，8.1Hz，1H)，1.44(d，J＝9.6Hz，1H)。LC/MS，m/z＝388[M+H]⁺(計算值：387)。

化合物114TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.21(s，1H)，9.01(br.s.，1H)，7.60(t，J＝5.6Hz，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.64(d，J＝2.3Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，5.71(s，1H)，4.57(br.s.，1H)，3.72(d，J＝3.7Hz，1H)，3.33-3.19(m，3H，與水重疊)，3.13-2.89(m，5H)，2.77(d，J＝5.0Hz，3H)，2.46(dd，J＝10.3，2.9Hz，1H)，2.24(s，3H)，1.88(d，J＝8.7Hz，2H)，1.42(d，J＝9.7Hz，1H)。LC/MS，m/z＝347[M+H]⁺(計算值：346)。

化合物115TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.38(br.s.，1H)，9.05(br.s.，1H)，8.33(t，J＝5.6Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，6.76(d，J＝2.4Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.66(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，4.73(br.s.，1H)，3.81(d，J＝4.8Hz，1H)，3.41(t，J＝5.9Hz，2H)，3.29(d，J＝19.4Hz，1H)，3.20-3.06(m，3H)，2.99(d，J＝8.3Hz，1H)，2.80(d，J＝4.9Hz，3H)，2.74-2.64(m，1H)，2.58(dd，J＝12.6，8.6Hz，1H)，2.40-2.22(m，2H)，1.95-1.71(m，3H)，1.47(d，J＝10.0Hz，1H)。LC/MS，m/z＝347[M+H]⁺(計算值：346)。

化合物124TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.17(s，1H)，8.96(s，1H)，8.65(br.s.，1H)，8.55(s，1H)，8.08(t，J＝5.9Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，6.62(d，J＝2.2Hz，1H)，6.58-6.51(m，2H)，6.48(t，J＝7.7Hz，1H)，6.29(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.05-3.93(m，3H)，3.27-3.16(m，2H，與水重疊)，3.12-3.00(m，2H)，2.91(d，J＝10.6Hz，1H)，2.78-2.70(m，1H)，2.50-2.45(m，1H，與DMSO重疊)，2.29-2.09(m，3H)，1.93-1.80(m，2H)，1.37(d，J＝11.1Hz，1H)，1.06-0.95(m，1H)，0.64-0.57(m，1H)，0.56-0.47(m，1H)，0.46-0.37(m，1H)，0.37-0.29(m，1H)。LC/MS，m/z＝465[M+H]⁺(計算值：464)。

化合物125TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.17(br.s.，1H)，8.65(br.s.，1H)，8.02(t，J＝5.6Hz，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90-6.85(m，2H)，6.62(d，J＝2.3Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.09(d，J＝5.6Hz，2H)，3.99(d，J＝4.2Hz，1H)，3.28-3.18(m，2H)，3.12-3.02(m，2H)，2.91(d，J＝9.9Hz，1H)，2.79-2.70(m，1H)，2.49(dd，J＝13.0，2.7Hz，1H)，2.32-2.11(m，6H)，1.89(d，J＝9.4Hz，2H)，1.38(d，J＝10.9Hz，1H)，1.07-0.96(m，1H)，0.65-0.56(m，1H)，0.55-0.48(m，1H)，0.45-0.30(m，2H)。LC/MS，m/z＝481[M+H]⁺(計算值：480)。

化合物126TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.16(s，1H)，8.65(br.s.，1H)，8.10(t，J＝5.9Hz，1H)，7.18(d，J＝7.9Hz，1H)，7.11(d，J＝1.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，6.61(d，J＝2.3Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.09-4.01(m，2H)，3.99(d，J＝4.9Hz，1H)，3.27-3.17(m，2H，與水重疊)，3.10-2.99(m，2H)，2.91(d，J＝10.2Hz，1H)，2.78-2.70(m，1H)，2.50-2.46(m，1H，與DMSO重疊)，2.30-2.12(m，6H)，1.93-1.81(m，2H)，1.38(d，J＝11.2Hz，1H)，1.06-0.94(m，1H)，0.66-0.56(m，1H)，0.56-0.47(m，1H)，0.45-0.38(m，1H)，0.38-0.31(m，1H)。LC/MS，m/z＝481[M+H]⁺(計算值：480)。

化合物127TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.68(s，1H)，9.18(s，1H)，8.65(br.s.，1H)，7.96(t，J＝5.7Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝2.4Hz，1H)，6.64-6.59(m，2H)，6.54(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.02(d，J＝5.7Hz，2H)，3.99(d，J＝4.6Hz，1H)，3.28-3.18(m，2H，與水重疊)，3.10-3.01(m，2H)，2.91(d，J＝9.5Hz，1H)，2.79-2.70(m，1H)，2.49(dd，J＝13.1，2.6Hz，2H)，2.28-2.11(m，3H)，1.88(d，J＝8.8Hz，2H)，1.38(d，J＝11.2Hz，1H)，1.07-0.96(m，1H)，0.65-0.57(m，1H)，0.57-0.47(m，1H)，0.46-0.38(m，1H)，0.38-0.30(m，1H)。LC/MS，m/z＝483[M+H]⁺(計算值：482)。

化合物128TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.93(s，1H)，9.16(s，1H)，8.64(br.s.，1H)，8.02(t，J＝5.9Hz，1H)，7.03(d，J＝1.9Hz，1H)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H)，6.83-6.74(m，2H)，6.61(d，J＝2.3Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，5.74(s，1H)，4.01-3.92(m，3H)，3.27-3.17(m，2H，與水重疊)，3.10-2.97(m，2H)，2.90(d，J＝9.9Hz，1H)，2.78-2.69(m，1H)，2.49-2.45(m，1H)，2.29-2.10(m，3H)，1.92-1.79(m，2H)，1.37(d，J＝11.3Hz，1H)，1.06-0.95(m，1H)，0.64-0.57(m，1H)，0.56-0.48(m，1H)，0.46-0.38(m，1H)，0.37-0.30(m，1H)。LC/MS，m/z＝483[M+H]⁺(計算值：482)。

化合物129TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.23(br.s.，1H)，8.70(br.s.，1H)，7.67(t，J＝5.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，6.66(d，J＝2.3Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，5.80(s，1H)，4.04(d，J＝4.3Hz，1H)，3.36-3.25(m，2H)，3.16-3.07(m，3H)，3.04-2.94(m，2H)，2.85-2.77(m，1H)，2.64-2.55(m，2H)，2.50-2.45(m，1H，與DMSO重疊)，2.34-2.12(m，3H)，1.93-1.83(m，2H)，1.43(d，J＝10.2Hz，1H)，1.14-1.04(m，1H)，0.72-0.64(m，1H)，0.63-0.54(m，1H)，0.52-0.45(m，1H)，0.44-0.36(m，1H)。LC/MS，m/z＝481[M+H]⁺(計算值：480)。

化合物130TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.23(br.s.，1H)，8.71(br.s.，1H)，7.71(t，J＝5.7Hz，1H)，7.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(d，J＝2.3Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，5.80(s，1H)，4.04(d，J＝4.1Hz，1H)，3.35-3.25(m，2H)，3.22-3.07(m，3H)，3.06-2.93(m，2H)，2.85-2.76(m，1H)，2.75-2.65(m，2H)，2.49-2.46(m，1H，與DMSO重疊)，2.34-2.11(m，3H)，1.93-1.81(m，2H)，1.43(d，J＝10.3Hz，1H)，1.12-1.03(m，1H)，0.72-0.63(m，1H)，0.62-0.54(m，1H)，0.52-0.45(m，1H)，0.44-0.37(m，1H)。LC/MS，m/z＝515[M+H]⁺(計算值：514)。

化合物131TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.23(br.s.，1H)，8.71(br.s.，1H)，7.68(t，J＝5.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40(d，J＝1.9Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，6.65(d，J＝2.3Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，5.80(s，1H)，4.04(d，J＝4.2Hz，1H)，3.35-3.24(m，2H)，3.20-3.09(m，3H)，3.09-2.93(m，3H)，2.85-2.76(m，1H)，2.65-2.55(m，2H)，2.50-2.44(m，1H，與DMSO重疊)，2.34-2.10(m，4H)，1.92-1.81(m，2H)，1.43(d，J＝10.4Hz，1H)，1.13-1.04(m，1H)，0.72-0.64(m，1H)，0.63-0.54(m，1H)，0.52-0.46(m，1H)，0.45-0.37(m，1H)。LC/MS，m/z＝515[M+H]⁺(計算值：514)。

化合物132雙TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.52(br.s.，1H)，9.17(s，1H)，8.69(br.s.，1H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，6.63(d，J＝37.2Hz，1H)，6.52(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，5.83(br.s.，1H)，4.34-4.20(m，1H)，4.08-3.94(m，2H)，3.26-3.18(m，3H)，3.10-3.02(m，1H)，2.95-2.88(m，1H)，2.82-2.70(m，3H)，2.54-2.46(m，1H)，2.37-2.11(m，4H)，2.07-1.96(m，1H)，1.95-1.79(m，1H)，1.38(d，J＝11.7Hz，1H)，1.24-1.15(m，6H)，1.07-0.96(m，1H)，0.65-0.58(m，1H)，0.57-0.48(m，1H)，0.46-0.39(m，1H)，0.38-0.30(m，1H)。LC/MS，m/z＝454[M+H]⁺(計算值：453)。

化合物133雙TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.38(s，1H)，9.15(br.s.，1H)，8.73(br.s.，1H)，8.36(t，J＝5.6Hz，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(d，J＝2.3Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.09(d，J＝4.9Hz，1H)，3.36-3.27(m，2H，與水重疊)，3.20-3.06(m，4H)，3.01-2.79(m，4H)，2.63-2.53(m，3H)，2.39-2.23(m，2H)，2.06-1.98(m，1H)，1.97-1.77(m，4H)，1.75-1.55(m，3H)，1.49(d，J＝10.3Hz，1H)，1.44-1.32(m，1H)，1.11-1.01(m，1H)，0.73-0.64(m，1H)，0.64-0.54(m，1H)，0.50-0.35(m，2H)。LC/MS，m/z＝454[M+H]⁺(計算值：453)。

化合物134雙TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.03(br.s.，1H)，9.29(br.s.，1H)，8.73(br.s.，1H)，8.05-7.96(m，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.65(d，J＝2.2Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，5.90(br.s.，1H)，4.07(d，J＝4.7Hz，1H)，3.82-3.71(m，3H)，3.49-3.36(m，3H)，3.35-3.24(m，4H)，3.15-2.90(m，5H)，2.87-2.79(m，1H)，2.66-2.54(m，2H)，2.35-2.17(m，3H)，1.99-1.87(m，2H)，1.44(d，J＝10.3Hz，1H)，1.12(d，J＝6.1Hz，6H)，1.10-1.03(m，1H)，0.73-0.64(m，1H)，0.63-0.54(m，1H)，0.53-0.45(m，1H)，0.44-0.36(m，1H)。LC/MS，m/z＝484[M+H]⁺(計算值：483)。

化合物135雙TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.96(br.s.，1H)，9.38(s，1H)，8.74(br.s.，1H)，8.40-8.32(m，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(d，J＝2.3Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.24(br.s.，1H)，4.09(d，J＝5.3Hz，1H)，3.86-3.75(m，2H)，3.37-3.26(m，5H)，3.22-3.07(m，3H)，2.99(d，J＝8.9Hz，1H)，2.88-2.79(m，1H)，2.58(br.s.，4H)，2.40-2.23(m，2H)，2.05-1.80(m，3H)，1.49(d，J＝9.9Hz，1H)，1.13(d，J＝5.6Hz，6H)，1.10-1.01(m，1H)，0.72-0.65(m，1H)，0.64-0.55(m，1H)，0.53-0.44(m，1H)，0.44-0.37(m，1H)。LC/MS，m/z＝484[M+H]⁺(計算值：483)。

化合物136TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.21(s，1H)，8.65(br.s.，1H)，8.12(t，J＝5.9Hz，1H)，7.29(dd，J＝10.0，2.1Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，6.93-6.86(m，2H)，6.62(d，J＝2.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，5.77(s，1H)，4.07(d，J＝5.8Hz，2H)，3.99(d，J＝4.1Hz，1H)，3.28-3.18(m，2H，與水重疊)，3.11-3.01(m，2H)，2.91(d，J＝9.5Hz，1H)，2.79-2.70(m，1H)，2.50(dd，J＝13.0，2.5Hz，1H)，2.29-2.12(m，3H)，1.88(d，J＝8.8Hz，2H)，1.38(d，J＝10.7Hz，1H)，1.06-0.95(m，1H)，0.66-0.57(m，1H)，0.56-0.47(m，1H)，0.46-0.38(m，1H)，0.38-0.30(m，1H)LC/MS，m/z＝485[M+H]⁺(計算值：484)。

化合物137TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.29(br.s.，1H)，8.72-8.62(m，2H)，7.24(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21(d，J＝1.3Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝2.3Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.20(d，J＝5.9Hz，2H)，4.04(d，J＝5.0Hz，1H)，3.30-3.19(m，2H)，3.14-3.04(m，1H)，2.92(d，J＝9.8Hz，1H)，2.81-2.71(m，1H)，2.68-2.51(m，2H)，2.34-2.17(m，5H)，1.93(dd，J＝12.4，8.2Hz，1H)，1.80(d，J＝6.5Hz，2H)，1.42(d，J＝10.9Hz，1H)，1.05-0.94(m，1H)，0.66-0.57(m，1H)，0.57-0.48(m，1H)，0.44-0.28(m，2H)。LC/MS，m/z＝481[M+H]⁺(計算值：480).

化合物138TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.28(s，1H)，8.68(br.s.，1H)，8.55(t，J＝5.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，7.16-7.09(m，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝2.3Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.32-4.21(m，2H)，4.04(d，J＝5.4Hz，1H)，3.29-3.20(m，2H，與水重疊)，3.14-3.03(m，1H)，2.92(d，J＝10.0Hz，1H)，2.82-2.71(m，1H)，2.68-2.51(m，2H，與DMSO重疊)，2.34-2.19(m，5H)，1.93(dd，J＝12.5，8.2Hz，1H)，1.80(d，J＝6.6Hz，2H)，1.42(d，J＝11.3Hz，1H)，1.06-0.94(m，1H)，0.66-0.57(m，1H)，0.56-0.48(m，1H)，0.44-0.29(m，2H)。LC/MS，m/z＝481[M+H]⁺(計算值：480)。

化合物139TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.15(s，1H)，9.05(s，1H)，8.69-8.61(m，1H)，8.02(t，J＝5.9Hz，1H)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H)，6.60(d，J＝2.1Hz，1H)，6.56-6.47(m，1H)，6.00-5.94(m，2H)，5.73(s，1H)，3.98(d，J＝3.5Hz，1H)，3.95-3.82(m，2H)，3.24-3.17(m，2H，與水重疊)，3.09-3.00(m，2H)，2.91(d，J＝9.8Hz，1H)，2.81-2.71(m，1H)，2.51-2.45(m，2H)，2.30-2.09(m，3H)，1.94-1.78(m，2H)，1.37(d，J＝11.4Hz，1H)，1.05-0.96(m，1H)，0.66-0.57(m，1H)，0.56-0.47(m，1H)，0.45-0.38(m，1H)，0.38-0.28(m，1H)。LC/MS，m/z＝465[M+H]⁺(計算值：464)。

化合物140TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.17(s，1H)，8.70(s，1H)，8.64(br.s.，2H)，7.95(t，J＝5.9Hz，1H)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H)，6.61(d，J＝2.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.48(d，J＝1.9Hz，1H)，6.28(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，5.73(s，1H)，3.98(d，J＝4.3Hz，1H)，3.94-3.83(m，2H)，3.27-3.17(m，2H，與水重疊)，3.10-2.97(m，2H)，2.90(d，J＝9.9Hz，1H)，2.79-2.69(m，1H)，2.50-2.45(m，1H，與DMSO重疊)，2.28-2.09(m，3H)，1.85(d，J＝8.9Hz，2H)，1.37(d，J＝11.2Hz，1H)，1.06-0.95(m，1H)，0.65-0.57(m，1H)，0.55-0.46(m，1H)，0.45-0.37(m，1H)，0.36-0.30(m，1H)。LC/MS，m/z＝465[M+H]⁺(計算值：464)。

化合物141TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.28(s，1H)，9.18(s，1H)，8.69(br.s.，1H)，8.55(t，J＝5.6Hz，1H)，8.50(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝2.3Hz，1H)，6.67-6.56(m，3H)，6.55-6.45(m，2H)，4.22-4.09(m，2H)，4.04(d，J＝3.9Hz，1H)，3.27-3.19(m，2H，與水重疊)，3.13-3.04(m，1H)，2.92(d，J＝10.7Hz，1H)，2.81-2.72(m，1H)，2.71-2.64(m，1H)，2.59-2.51(m，1H)，2.34-2.15(m，2H)，1.91(dd，J＝12.8，8.3Hz，1H)，1.82-1.72(m，2H)，1.42(d，J＝10.9Hz，1H)，1.05-0.94(m，1H)，0.66-0.58(m，1H)，0.57-0.48(m，1H)，0.44-0.36(m，1H)，0.35-0.28(m，1H)。LC/MS，m/z＝465[M+H]⁺(計算值：464)。

化合物142TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.22(s，1H)，9.16(s，1H)，8.64(br.s.，1H)，8.05(t，J＝5.9Hz，1H)，7.00(t，J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，6.61(d，J＝2.3Hz，1H)，6.56-6.51(m，2H)，6.49(s，1H)，6.42(d，J＝7.6Hz，1H)，5.74(s，1H)，4.05-3.93(m，3H)，3.28-3.17(m，2H，與水重疊)，3.10-2.99(m，2H)，2.91(d，J＝10.8Hz，1H)，2.78-2.70(m，1H)，2.50-2.46(m，1H，與DMSO重疊)，2.29-2.10(m，3H)，1.93-1.82(m，2H)，1.38(d，J＝11.0Hz，1H)，1.01(br.s.，1H)，0.66-0.56(m，1H)，0.56-0.47(m，1H)，0.46-0.38(m，1H)，0.38-0.28(m，1H)。LC/MS，m/z＝449[M+H]⁺(計算值：448)。

化合物143TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.29(s，1H)，8.73-8.62(m，2H)，7.05(tt，J＝9.4，2.3Hz，1H)，6.94-6.85(m，3H)，6.72(d，J＝2.3Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.26(d，J＝5.9Hz，2H)，4.04(d，J＝4.8Hz，1H)，3.28-3.20(m，2H，與水重疊)，3.15-3.06(m，1H)，2.92(d，J＝9.4Hz，1H)，2.81-2.72(m，1H)，2.67-2.51(m，2H)，2.33-2.18(m，2H)，1.96(dd，J＝12.2，8.4Hz，1H)，1.85-1.80(m，2H)，1.42(d，J＝11.0Hz，1H)，1.04-0.95(m，1H)，0.65-0.57(m，1H)，0.56-0.47(m，1H)，0.44-0.36(m，1H)，0.36-0.28(m，1H)。LC/MS，m/z＝469[M+H]⁺(計算值：468)。

化合物144TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.29(s，1H)，8.72-8.62(m，2H)，7.33(dt，J＝10.8，8.5Hz，1H)，7.22(ddd，J＝11.7，7.9，2.0Hz，1H)，7.06-7.00(m，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝2.4Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.36(s，1H)，4.22(d，J＝5.8Hz，2H)，4.03(d，J＝4.7Hz，1H)，3.29-3.19(m，2H，與水重疊)，3.14-3.04(m，1H)，2.92(d，J＝9.8Hz，1H)，2.81-2.72(m，1H)，2.67-2.50(m，2H)，2.33-2.16(m，2H)，1.95(dd，J＝12.2，8.3Hz，1H)，1.85-1.79(m，2H)，1.42(d，J＝11.2Hz，1H)，1.05-0.95(m，1H)，0.66-0.57(m，1H)，0.57-0.47(m，1H)，0.43-0.29(m，2H)。LC/MS，m/z＝469[M+H]⁺(計算值：468)。

化合物145TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.17(br.s.，1H)，8.65(br.s.，1H)，8.13(t，J＝6.0Hz，1H)，7.25(dt，J＝10.8，8.5Hz，1H)，7.07(ddd，J＝11.6，8.0，2.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，6.81-6.76(m，1H)，6.61(d，J＝2.3Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，5.77(s，1H)，4.05(d，J＝5.8Hz，2H)，3.99(d，J＝4.2Hz，1H)，3.28-3.18(m，2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.91(d，J＝9.6Hz，1H)，2.78-2.71(m，1H)，2.50(dd，J＝13.1，2.5Hz，1H)，2.28-2.11(m，3H)，1.92-1.84(m，2H)，1.38(d，J＝10.7Hz，1H)，1.07-0.96(m，1H)，0.66-0.57(m，1H)，0.56-0.48(m，1H)，0.46-0.38(m，1H)，0.37-0.30(m，1H)。LC/MS，m/z＝469[M+H]⁺(計算值：468)。

化合物146TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.29(s，1H)，8.68(br.s.，1H)，8.61(t，J＝5.7Hz，1H)，7.32-7.24(m，1H)，7.20-7.14(m，1H)，7.01(td，J＝8.6，2.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，6.70(d，J＝2.3Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.37(s，1H)，4.29-4.18(m，2H)，4.03(d，J＝5.0Hz，1H)，3.28-3.18(m，2H，與水重疊)，3.13-3.04(m，1H)，2.91(d，J＝9.7Hz，1H)，2.81-2.72(m，1H)，2.66-2.57(m，1H)，2.57-2.49(m，1H)，2.33-2.16(m，2H)，1.97-1.88(m，1H)，1.79(d，J＝6.6Hz，2H)，1.41(d，J＝10.7Hz，1H)，1.05-0.94(m，1H)，0.66-0.57(m，1H)，0.56-0.47(m，1H)，0.44-0.28(m，2H)。LC/MS，m/z＝469[M+H]⁺(計算值：468)。

化合物147TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.20(br.s.，1H)，8.65(br.s.，1H)，8.09(t，J＝5.8Hz，1H)，7.11(t，J＝9.9Hz，1H)，6.96-6.90(m，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(d，J＝2.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，5.77(s，1H)，4.07(d，J＝5.7Hz，2H)，3.99(d，J＝4.3Hz，1H)，3.28-3.18(m，2H)，3.11-3.00(m，2H)，2.91(d，J＝9.6Hz，1H)，2.78-2.70(m，1H)，2.49(dd，J＝13.0，2.6Hz，1H)，2.29-2.11(m，3H)，1.88(d，J＝9.0Hz，2H)，1.38(d，J＝11.1Hz，1H)，1.06-0.93(m，1H)，0.66-0.56(m，1H)，0.56-0.47(m，1H)，0.46-0.38(m，1H)，0.38-0.31(m，1H)。LC/MS，m/z＝469[M+H]⁺(計算值：468)。

化合物148TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.18(s，1H)，8.66(br.s.，1H)，8.10(t，J＝5.8Hz，1H)，7.37-7.29(m，1H)，7.29-7.13(m，2H)，6.93-6.85(m，2H)，6.64(d，J＝2.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，5.78(s，1H)，4.13(d，J＝5.8Hz，2H)，4.00(d，J＝4.2Hz，1H)，3.29-3.18(m，2H)，3.15-3.02(m，2H)，2.92(d，J＝10.1Hz，1H)，2.80-2.69(m，1H)，2.54(dd，J＝13.0，2.4Hz，1H)，2.30-2.12(m，3H)，1.91(d，J＝9.6Hz，2H)，1.39(d，J＝11.2Hz，1H)，1.07-0.96(m，1H)，0.65-0.57(m，1H)，0.57-0.47(m，1H)，0.46-0.38(m，1H)，0.38-0.28(m，1H)。LC/MS，m/z＝514[M+H]⁺(計算值：514)。

化合物149TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.37(s，1H)，9.17(s，1H)，8.65(br.s.，1H)，8.00(t，J＝5.9Hz，1H)，6.98-6.92(m，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝6.3Hz，1H)，6.69-6.61(m，3H)，6.54(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.07-3.94(m，3H)，3.28-3.18(m，2H，與水重疊)，3.14-3.02(m，2H)，2.91(d，J＝10.4Hz，1H)，2.81-2.69(m，1H)，2.50(dd，J＝13.1，2.8Hz，1H，與DMSO重疊)，2.29-2.12(m，3H)，1.94-1.81(m，2H)，1.38(d，J＝11.0Hz，1H)，1.08-0.91(m，1H)，0.66-0.57(m，1H)，0.56-0.47(m，1H)，0.46-0.38(m，1H)，0.38-0.30(m，1H)。LC/MS，m/z＝449[M+H]⁺(計算值：448)。

化合物150TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.19(s，1H)，8.72(br.s.，1H)，8.25(t，J＝5.9Hz，1H)，7.46(t，J＝1.9Hz，1H)，7.18(d，J＝1.8Hz，2H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.66(d，J＝2.3Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，5.83(s，1H)，4.22-4.04(m，3H)，3.35-3.24(m，2H)，3.19-3.08(m，2H)，2.98(d，J＝10.3Hz，1H)，2.86-2.78(m，1H)，2.58-2.53(m，1H)，2.37-2.19(m，3H)，2.03-1.86(m，2H)，1.45(d，J＝11.5Hz，1H)，1.14-1.04(m，1H)，0.72-0.64(m，1H)，0.63-0.55(m，1H)，0.53-0.38(m，2H)。LC/MS，m/z＝501[M+H]⁺(計算值：500)。

化合物151TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.19(s，1H)，8.73(br.s.，1H)，8.24(t，J＝5.7Hz，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.19(d，J＝2.5Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(d，J＝2.3Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，5.84(s，1H)，4.26-4.12(m，2H)，4.07(d，J＝4.3Hz，1H)，3.35-3.24(m，2H)，3.24-3.08(m，2H)，2.98(d，J＝10.7Hz，1H)，2.87-2.77(m，1H)，2.55(dd，J＝12.9，3.1Hz，2H)，2.37-2.17(m，3H)，2.05-1.87(m，2H)，1.45(d，J＝11.5Hz，1H)，1.13-1.04(m，1H)，0.72-0.64(m，1H)，0.63-0.56(m，1H)，0.53-0.46(m，1H)，0.45-0.36(m，1H)。LC/MS，m/z＝501[M+H]⁺(計算值：500)。

化合物152TFA鹽：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.16(s，1H)，8.65(br.s.，1H)，8.14(t，J＝6.0Hz，1H)，7.31-7.18(m，2H)，7.13(s，1H)，6.93(d，J＝7.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，6.62(d，J＝2.3Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.11-4.04(m，2H)，3.99(d，J＝4.6Hz，1H)，3.29-3.15(m，2H，與水重疊)，3.11-3.00(m，2H)，2.91(d，J＝10.1Hz，1H)，2.79-2.69(m，1H)，2.49(dd，J＝12.9，2.9Hz，1H)，2.29-2.11(m，3H)，1.96-1.81(m，2H)，1.38(d，J＝11.3Hz，1H)，1.06-0.93(m，1H)，0.64-0.57(m，1H)，0.56-0.47(m，1H)，0.45-0.38(m，1H)，0.37-0.28(m，1H)。LC/MS，m/z＝467[M+H]⁺(計算值：466)。

實施例22

下表提供關(guān)于所示例的本發(fā)明的化合物在ORL-1、μ-、δ-和κ-阿片類受體的結(jié)合功效和活性反應(yīng)的結(jié)果。

在表3中，某些本發(fā)明的化合物對ORL-1、μ-、δ-和κ-阿片類受體的結(jié)合功效如上所述測定。

在表4中，某些本發(fā)明的化合物對μ-和κ-阿片類受體的活性反應(yīng)如上針對功能測定所述，使用HEK-293或CHO細胞測定。

表3

某些本發(fā)明的化合物的結(jié)合親和力

表4

某些本發(fā)明的化合物的活性反應(yīng)

表3和4的體內(nèi)測試結(jié)果展示代表性的本發(fā)明化合物對阿片類受體一般具有高結(jié)合親和力，且這些化合物作為部分至完全激動劑活化這些受體。因此，本發(fā)明的化合物預(yù)期可用于治療對一種或多種阿片類受體的活化起反應(yīng)的疾患、尤其疼痛。

實施例23

以下表5提供了關(guān)于某些本發(fā)明化合物在μ-和κ-阿片類受體的活性反應(yīng)的結(jié)果，如上所述，使用U-2OS細胞確定。

表5

某些本發(fā)明化合物的活性反應(yīng)

表5的體外測試結(jié)果展示代表性的本發(fā)明化合物作為部分至完全激動劑活化這些受體。因此，本發(fā)明的化合物預(yù)期可用于治療對一種或多種阿片類受體的活化起反應(yīng)的疾患、尤其疼痛。

實施例24

以下表6提供了關(guān)于某些本發(fā)明化合物在μ-和κ-阿片類受體的活性反應(yīng)的結(jié)果，如上所述，使用HEK-293細胞確定。

表6

某些本發(fā)明化合物的活性反應(yīng)

表6的體外測試結(jié)果展示代表性的本發(fā)明化合物作為部分至完全激動劑活化這些受體。因此，本發(fā)明的化合物預(yù)期可用于治療對一種或多種阿片類受體的活化起反應(yīng)的疾患、尤其疼痛。

現(xiàn)在已經(jīng)完全地描述本發(fā)明，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)了解可以在不影響本發(fā)明的范圍或其任何實施方案下在條件、調(diào)配物和其它參數(shù)的寬泛和同等的范圍內(nèi)進行本發(fā)明。

通過考慮本說明書和實施本文公開的發(fā)明，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將顯而易見本發(fā)明的其它實施方案。本說明書和實施例意圖僅僅被認為是示例性的，其中本發(fā)明真正的范圍和精神由以下權(quán)利要求指示。

本文中引用的所有專利、專利申請和公布都以引用的方式完全并入本文中。