等離子體改性的醫(yī)療設(shè)備和方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了涂層、設(shè)備及方法，其中醫(yī)療設(shè)備至少有一個(gè)接觸面接觸體液或組織，通過獨(dú)特的兩步等離子體涂覆工藝，將持久耐用的生物活性劑或官能團(tuán)涂覆在該接觸面上，涂覆工藝第一步利用含硅單體涂覆一層等離子體薄層，第二步利用含氮分子及含氧分子的混合物進(jìn)行等離子體表面改性。該兩步等離子體涂覆工藝使得植入性醫(yī)療設(shè)備能夠防止臨床條件下的再狹窄和血栓形成。本發(fā)明還涉及制造醫(yī)療設(shè)備的金屬及高分子生物材料的表面處理，使這些設(shè)備的臨床表現(xiàn)及耐用性有明顯改善。
【專利說明】等離子體改性的醫(yī)療設(shè)備和方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明是關(guān)于醫(yī)療設(shè)備輝光放電等離子體涂層的用途與方法，在臨床實(shí)踐上，該醫(yī)療設(shè)備的長期生物相容性有所改善。特別是本發(fā)明與支架、導(dǎo)管、起博器、生物傳感器等植入性醫(yī)療設(shè)備有關(guān)，通過獨(dú)特的兩步等離子體涂覆工藝，將持久耐用的生物活性劑或官能團(tuán)涂覆到設(shè)備表面上，從而防止臨床條件下的再狹窄和血栓形成。本發(fā)明還涉及到制造醫(yī)療設(shè)備的金屬及高分子生物材料的表面處理，使這些設(shè)備的臨床表現(xiàn)及耐用性有明顯改
盡
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【背景技術(shù)】
[0002]請(qǐng)注意以下論述涉及到作者的一些發(fā)表論文和發(fā)表年份，最近論文發(fā)表的日期不能認(rèn)為是在本發(fā)明之前的現(xiàn)有技術(shù)。本文對(duì)這些論文所作的討論有更完整的背景，不能解釋為因出于確定專利性的目的而承認(rèn)這些論文為現(xiàn)有技術(shù)。
動(dòng)脈硬化引起的冠狀動(dòng)脈性心臟病(CHD)，因脂肪斑塊的形成導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈狹窄，仍是美國一大公共健康問題。每年有大約450，000人死于冠心病，近126萬美國人有新發(fā)或復(fù)發(fā)性冠狀動(dòng)脈事件。冠心病在美國是致死的首要原因[心血管疾病統(tǒng)計(jì)，1americanheart.0rfi/l。在臨床實(shí)踐中，冠狀動(dòng)脈支架是一個(gè)較小的金屬或合金制網(wǎng)管,其功能如腳手架一樣撐開堵塞了的心臟動(dòng)脈血管，防止其再度變窄(臨床稱為再狹窄)。但仍有大約25%植入的金屬裸支架(BMS)仍會(huì)遭受再狹窄(較為典型的是在六個(gè)月時(shí))。相比之下，當(dāng)用于臨床批準(zhǔn)的適應(yīng)癥時(shí)，藥物洗脫支架(DES)的再狹窄率則小于10%。
但是，由于近年來在安裝 支架后第I年內(nèi)在支架中形成血栓(即支架血栓)的風(fēng)險(xiǎn)據(jù)說雖很小但卻明顯增大，因此DES的安全性越來越引起關(guān)注。事實(shí)上，DES植入后，在0.5%的病人會(huì)出現(xiàn)晚期支架血栓(即確定在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)后，1-12月內(nèi)發(fā)生)，安裝支架后至少4年的極晚期支架血栓(即PCI后超過I年發(fā)生)的風(fēng)險(xiǎn)仍較高[Daemen J等:《柳葉刀》369:667-678，2007]，雖然晚期支架血栓并不是時(shí)常發(fā)生的，但它卻是一個(gè)威脅生命安全的問題。通過血管內(nèi)超聲顯像檢測[Alfonso等，《美國心臟病學(xué)會(huì)雜志》50:2095-2097，2007]和血管鏡研究[Kotani等，《美國心臟病學(xué)會(huì)雜志》47 =2108-2111,2006],已確定愈合遲緩是晚期支架血栓的首要原因。每年約有600，000美國人安裝DES[支架實(shí)際情況，http://americanheart.mediaroom.com/]，這意味著即使風(fēng)險(xiǎn)上升幅度很小，也會(huì)導(dǎo)致成千上萬的病患因此心臟病發(fā)作以及死亡。而且，對(duì)安裝DES后的長期且具挑戰(zhàn)性的抗血栓治療，在進(jìn)行PCI后第I年內(nèi)需要外科手術(shù)(該手術(shù)要求必須暫時(shí)停止使用抗血栓藥物)的病人的管理中也是一個(gè)主要的難題。
相較于恢復(fù)血液流動(dòng)的冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，冠狀動(dòng)脈成形術(shù)則是一項(xiàng)較便宜的臨床手術(shù)，在該手術(shù)中，使球囊在堵塞的動(dòng)脈中膨脹以恢復(fù)血液流動(dòng)。美國每年約進(jìn)行131萬例的PCI血管成形術(shù)[血管成形術(shù)和心臟血運(yùn)再建統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，WWW.americanheart.0rg/]。但血管成形術(shù)后的再狹窄卻是一個(gè)重要的臨床問題，因?yàn)閷?duì)該血管損傷的生物反應(yīng)就是刺激動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞加速增殖。使用BMS降低血管成形術(shù)后的再狹窄率是介入性心臟病學(xué)領(lǐng)域中的徹底改革[Indolfi等，《意大利心臟病學(xué)雜志》6 (6):498-506，2005]，DES雖然允許直接用于降低受損動(dòng)脈再狹窄的藥物控釋，但會(huì)造成晚期支架血栓，認(rèn)為這是由于持續(xù)的藥物洗脫，從而在支架表面上遺留下一層高分子聚合物層所造成的。該聚合物層可在某些病人中引起慢性炎癥和過敏性反應(yīng)[Pendyala等，《介入心臟病學(xué)雜志》22 (I ):37-48, 2009] 0尸解研究表明支架支柱的不完整內(nèi)皮覆蓋與纖維蛋白的持續(xù)沉積相關(guān)，是DES植入后晚期支架血栓形成的主要病理解剖底物[Joner等，《美國心臟病協(xié)會(huì)雜志》48 =193-202, 2006 ；Byrne等，《心臟脈管學(xué)》57 (5) =567-584,2009]。在使用BMS的病人中尚未發(fā)現(xiàn)此愈合遲緩。
因此，在冠狀動(dòng)脈性心臟病患者中使用防止再狹窄和血栓形成的醫(yī)療設(shè)備，特別是冠狀動(dòng)脈支架時(shí)，需要涂層和表面處理以改善安全性及療效。
現(xiàn)已開發(fā)了各種方法以改善植入支架的生物相容性。一種利用多孔支架表面的新型給藥技術(shù)[Tsujino等，《藥物輸送專家意見》4 (3):287-295，2007]可提供有利的藥物洗脫特性。但該技術(shù)仍處于初級(jí)階段。目前正在探索利用可進(jìn)行生物降解的聚合物作為DES的新平臺(tái)[Grube等，《醫(yī)療設(shè)備專家評(píng)論》3 (6):731 -741, 2006 ;Lockwood等，《生物材料科學(xué)一聚合物版》21 (4):529-552，2010]，但仍需要對(duì)臨床使用進(jìn)行進(jìn)一步的調(diào)查研究，最新的可生物降解涂層的形態(tài)學(xué)研究已表明了在支架擴(kuò)張后涂層上有裂紋[Basalus等，《Eurollntervention》5(4):505-10, 2009]。最近調(diào)查研究了無聚合物載體vestasync洗脫支架(VES)的性能及療效[Costa等，《美國心臟病學(xué)學(xué)院心血管介入雜志》I (5):545-551,2008]，但要求對(duì)更復(fù)雜的患者及病變子集進(jìn)行長期追查，從而確定其初步成果。曾揭示了支架表面吸附的一種新型聚合物涂層，在6周豬冠狀動(dòng)脈再狹窄模型中可降低內(nèi)膜增生[Billinger等，《侵襲性心臟病學(xué)雜志》18 (9):423_427，2006]，但該聚合物涂層是否會(huì)在支架中形成晚期血栓仍是一個(gè)懸而未決的問題。在支架上涂覆聚氨酯涂層，并發(fā)現(xiàn)該涂層可抑制血小板附著[Fontaine等，《介入放射學(xué)雜志》5:567-572,1994 ；Fontaine等，《血管內(nèi)手術(shù)雜志》3:276- 283，1996]，并減少血栓形成[Tepe等，《生物材料》27 (4):643 -650，2006],不過,還發(fā)現(xiàn)聚氨酯涂覆支架的長期植入可減少慢性炎癥[van de Giessen等，《循環(huán)》94:1690-1697，1996]。曾開發(fā)了一種防止血栓形成的新型雙作用聚合物涂層，將表面結(jié)合肝素與NO (—氧化氮)釋放結(jié)合在一起，模擬了襯在健康血管內(nèi)壁上的內(nèi)皮細(xì)胞層的抗血栓特性[Zhou等，《生物材料》26 =6506-6517, 2005]。但卻沒有支架應(yīng)用的系統(tǒng)研究報(bào)告。另外一種方法是將放射性物質(zhì)附于支架表面上以防止再狹窄[Zamora等，《生物醫(yī)學(xué)材料研究雜志》(應(yīng)用生物材料)53:244-251，2000]，但使用聚氨酯作為支架表面上放射性藥劑的密封劑在引發(fā)慢性炎癥上仍有問題。曾報(bào)告有一種新型的鈦表面仿生納米結(jié)構(gòu)涂層(無藥物)可顯著提高內(nèi)皮細(xì)胞密度，但對(duì)支架應(yīng)用而言，則需要進(jìn)一步的探索[Fine等，《國際納米醫(yī)學(xué)雜志》4:91-97，2009]?？偟恼f來，上述方法均不能通過一個(gè)特定涂層來同時(shí)解決晚期血栓和支架內(nèi)再狹窄兩個(gè)問題。人們已注意到奧布斯奈希(Orbus Neich)公司的宣傳，該公司稱其涂層不僅能防止血栓，還能降低再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。該涂覆工藝由三步過程組成，包括表面底漆工藝，生化反應(yīng)及共價(jià)鍵結(jié)合[奧布斯奈希拓展全球市場營銷團(tuán)隊(duì)，WWW.0rbusneich.coin/genous/]。近期已經(jīng)在研究在支架上涂覆兩種藥物，以同時(shí)最小化再狹窄和血栓的形成[Huang等，《國際心臟病學(xué)雜志》22 (5):466_478，2009]。動(dòng)物研究已表明再狹窄形成得到顯著降低，但是否會(huì)形成晚期支架血栓仍不清楚。近年來，在具有獨(dú)特性能的生物醫(yī)學(xué)材料制備及醫(yī)療設(shè)備制造上廣泛使用了等離子體工藝[Ratner BD,見:聚合物的等離子體處理，1997]，例如，作為支架移植物外表涂層的一種新型富氮等離子體沉積生物材料可促進(jìn)血管內(nèi)主動(dòng)脈瘤修復(fù)術(shù)后移植物四周的愈合[Lerouge等，《生物材料》28 (6):1209- 1217,2007]。等離子體沉積是一個(gè)薄膜形成過程，通常發(fā)生在真空室，本文在等離子體條件下，在基底表面上沉積薄膜。在等離子體沉積過程中，單聚體被引入到等離子體反應(yīng)器中并激活，產(chǎn)生由高能電子、離子、自由基及活躍單體分子組成的氣態(tài)合成物，已知為等離子態(tài)。通過等離子體沉積，可在沉積涂層中產(chǎn)生許多適宜的官能團(tuán)，如氨基、羥基、羧酸等，有利于生物活性分子固定化。更為重要的是，通過選擇正確的單聚體及等離子體工藝參數(shù)，這些化學(xué)基團(tuán)幾乎可放到所有材料上。
等離子體表面處理在解決生物醫(yī)學(xué)材料的表面預(yù)處理問題上已成為一項(xiàng)有力的工具[Chu等，《材料科學(xué)與工程》R36:143-206，2002]。例如氧等離子體已用于提高細(xì)胞對(duì)聚合物表面的附著力[Ertel等，《生物材料科學(xué)一聚合物版》3 =163-183, 1991 ；Chilkoti等，《分析化學(xué)》，67:2883-2891，1995 ；Ertel等，《生物醫(yī)學(xué)材料研究雜志》24:1637-1659，1990]。等離子體還用于將氨基和酰胺基引入高分子材料，從而提高細(xì)胞附著力，特別是內(nèi)皮細(xì)胞[Griesser等,《生物材料科學(xué)一聚合物版》5:531-554,1994 ；Ramires等,《生物醫(yī)學(xué)材料研究雜志》51 =535-539,2000 ；Tseng等，《生物醫(yī)學(xué)材料研究雜志》42:188-198，1998 ；Harsch等，《神經(jīng)科學(xué)雜志》98:135-144，2000]。兩種血蛋白質(zhì)、纖連蛋白及玻連蛋白的吸收也可通過等離子體處理改良[Mooradian等，《外科研究雜志》53:74-81,1992 ；Steele等，《生物材料科學(xué)一聚合物版》6 =511-532,1994]，并直接影響內(nèi)皮細(xì)胞附著。除聚合物外，廣泛用于醫(yī)療設(shè)備結(jié)構(gòu)的不銹鋼、鈦鋼等金屬表面[Gotman，《腔鏡泌尿外科雜志》11 =383-389,1997]，均根據(jù)不同用途進(jìn)行了等離子體處理。
美國專利第6，613，432號(hào)提供了一種利用等離子體表面改性，在植入性醫(yī)療設(shè)備表面上引入一層生物活性層或涂層，從而抑制支架再狹窄，提高血小板和白血球附著等提高生物相容性的方法。但是，在對(duì)該專利等離子體技術(shù)的大量動(dòng)物研究中，在移植了等離子體處理過的支架后，在支架開放處觀察到某些(但常常是大量)的變體，相信這是由于在不銹鋼裸表面上的單步ΝΗ3/02等離子體表面處理產(chǎn)生的潛在的表面活性的不穩(wěn)定性所造成的。
如上所述，目前可用的冠狀動(dòng)脈支架及正在開發(fā)的提高支架生物相容性的方法存在以下幾個(gè)至關(guān)重要的問題:1)現(xiàn)有BMS支架工藝仍有較高的再狹窄發(fā)生率；2)與BMS相比，即使DES因其較好的再狹窄控制能力而得以更廣泛地使用，但仍有發(fā)生晚期支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)，這又與在臨床上明顯的死亡風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系在一起；3)在研究的大多數(shù)現(xiàn)有涂覆工藝均有重要限制，不能同時(shí)避免再狹窄和血栓。因此需要提供能同時(shí)降低再狹窄和血栓形成的醫(yī)療設(shè)備表面新涂層。特別是需要提供設(shè)備和基底的處理及加工方法，防止這些問題發(fā)生。
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39.Zamora PO, Osaki S及Chen M:等離子體沉積的涂層、設(shè)備及方法,美國專利第6，613，432 號(hào)，2003 年 9 月 2 號(hào)。40.Liu Q, Ding X, Qiu F, Song X, Fu G, Ji J:anti_⑶34 抗體功能化肝素-膠原復(fù)合層涂覆的血管內(nèi)支架的原位內(nèi)皮化，《生物材料》31 (14):4017-4025，2010。
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43.Chen M, Zamora PO, Som P等:ΝΗ3/02混合氣體等離子體可改變血液成分與不銹鋼之間的相互作用，《生物醫(yī)學(xué)材料研究雜志》，67A:994-1000，2003。
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【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]在本發(fā)明提供了一種可植入醫(yī)療設(shè)備，該設(shè)備至少有一個(gè)接觸面以接觸體液或組織，其中該接觸面通過兩步等離子體處理過程進(jìn)行涂覆，第一步利用含硅單體進(jìn)行等離子體沉積，從而提供一層均勻的保形納米級(jí)等離子體涂層，第二步利用氮分子及氧分子混合物進(jìn)行等離子體表面改性。在一個(gè)實(shí)施例中，每個(gè)含氮分子所含的原子小于6個(gè)，最好含4個(gè)或更少原子。含氮分子為NH3, NH4, N2O, NO, NO2和N2O4中的一種或幾種。含氧分子為O2和/或03?？赏瑫r(shí)用這些含氮分子和含氧分子進(jìn)行等離子體處理。
本發(fā)明說明性實(shí)施例就是要提供一種新型生物相容涂層，在構(gòu)成冠狀動(dòng)脈支架的金屬生物材料表面上，該涂層具有較強(qiáng)的抗血栓形成能力。作為環(huán)境友好工藝，低溫等離子體工藝沉積了一層超薄(納米級(jí))但連續(xù)的涂層，該涂層足以產(chǎn)生必要的耐磨性并固定在隨后的等離子體表面處理中產(chǎn)生的生物活性官能團(tuán)，從而防止血塊和再狹窄，同時(shí)該涂層也足夠薄，并顧及到送入病人體內(nèi)時(shí)支架擴(kuò)張而不會(huì)產(chǎn)生裂紋。等離子體改性的金屬表面表現(xiàn)出下列特性:1)在ΝΗ3/02等離子體處理的不銹鋼表面上，無血塊形成且平滑肌細(xì)胞(SMC)凋亡增加，無炎癥反應(yīng)；2)利用直流(DC)等離子體涂覆一層三甲基硅烷(TMS)薄涂層后，再經(jīng)ΝΗ3/02等離子體表面改性，在等離子體涂覆后12周，不銹鋼薄片上冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(EC)附著有統(tǒng)計(jì)顯著的增加，且不會(huì)促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，間接表明了穩(wěn)定且持久的生物活性表面的形成；3)在不銹鋼支架上利用直流等離子體進(jìn)行兩步等離子體涂覆，該過程顯示其內(nèi)膜增生明顯小于豬動(dòng)脈的未處理對(duì)照組；4)表面結(jié)合的NO官能團(tuán)，在抑制纖維蛋白原吸附和防止血小板聚集上，其作用類似NO自由基；5)優(yōu)選等離子體涂層厚度為20nm，表現(xiàn)出對(duì)不銹鋼基底的強(qiáng)有力的附著，支架擴(kuò)張后，未觀察到涂層裂紋。除用于冠狀動(dòng)脈支架處，醫(yī)療設(shè)備顯著增加的生物相容性還可用于其它植入性醫(yī)療設(shè)備，如心臟起博器、脈沖發(fā)生器、心臟除顫器及生物傳感器等。
等離子體處理通常大約不到5分鐘，較好是不到2分鐘，更好是不到I分鐘，最好則是介于約30秒到約I分鐘之間。 在一個(gè)實(shí)施例中，含氮分子為NH3，含氧分子為O2。對(duì)每個(gè)NH3和O2分子，等離子體處理中的質(zhì)量流率大約介于1.5:1和1: 1.5之間。在另一實(shí)施例中，含氮分子為N2O,含氧分子為02。對(duì)每個(gè)N2O和O2分子，等離子體處理中的質(zhì)量流率大約介于1.5:1和1: 1.5之間。
本發(fā)明醫(yī)療設(shè)備包括支架、導(dǎo)管、球囊、分流器、心臟的瓣(膜)、起博器、脈沖發(fā)生器、心臟除顫器、脊髓刺激器、大腦刺激器、骶神經(jīng)刺激器、導(dǎo)向器、誘導(dǎo)物、傳感器、粒子、螺釘、固定器、薄板及接頭。至少一個(gè)接觸面可為金屬材料，或?yàn)楦叻肿硬牧稀Ｈ鐬楦叻肿硬牧?，則可生物降解。
該設(shè)備還包括一層由兩步等離子體涂覆過程沉積的生物相容涂層。在一個(gè)實(shí)施例中，生物相容涂層是由氫環(huán)硅氧烷單體等離子體聚合而成的薄膜。在另一個(gè)實(shí)施例中，生物相容涂層可以是一種聚合物或共聚物，如聚丙烯酸酯、雙酚A型聚碳酸酯、聚丁二烯、聚碳酸酯、聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚二甲基硅氧烷、聚脂、聚乙烯亞胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚砜、聚氨酯、聚乙烯化合物、聚醋酸乙烯酯-聚乳酸、聚乙交酯、聚已酸內(nèi)酯或聚偏氟乙烯。
本發(fā)明還包括植入性醫(yī)療設(shè)備的涂層，該設(shè)備至少有一個(gè)接觸面接觸體液或組織，其中涂層包括了接觸面上的第一層，該層包括有兩步等離子體涂覆過程的產(chǎn)物。涂層還可包括沉積在第一層上的第二層，該層包括氫環(huán)硅氧烷單體等離子體聚合作用的產(chǎn)物。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0004]附圖納入到本說明書中，并形成了本說明書的一部分。附圖對(duì)本發(fā)明的數(shù)個(gè)實(shí)施例進(jìn)行了說明，并配有描述，用以解釋本發(fā)明的數(shù)個(gè)原理。附圖僅用于說明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。在這些附圖中:
圖1利用直流(DC)和射頻(RF)等離子體涂覆的不銹鋼(SS)薄片的水接觸角與老化時(shí)間的關(guān)系。DC-TMS:利用直流等離子體涂覆三甲基硅烷(TMS)涂層的不銹鋼；DC-NH3/02:利用直流等離子體涂覆TMS涂層，再經(jīng)ΝΗ3/02處理的不銹鋼；RF-TMS:利用射頻等離子體涂覆的帶三甲基硅烷(TMS)涂層的不銹鋼；RF-NH3/02:利用射頻等離子體涂覆TMS涂層，再經(jīng)ΝΗ3/02處理的不銹鋼。對(duì)裸不銹鋼(未涂覆)薄片，接觸角為:77° 土 3° (未在圖中表明)。n=4時(shí)，數(shù)據(jù)為平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差。
圖2細(xì)胞接種后第3天，在不銹鋼薄片上的豬內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量與樣本類型的關(guān)系。見圖1對(duì)樣本ID的說明。每種情況下,樣本總數(shù)n=3。圖中的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)為等離子體處理組相對(duì)于未處理對(duì)照組(裸不銹鋼)的成對(duì)t檢驗(yàn)。
圖3細(xì)胞接種后第I天，在不銹鋼薄片上的人體冠狀動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞數(shù)量與樣本類型的關(guān)系。見圖1對(duì)樣本ID的說明。每種情況下，樣本總數(shù)n=2。
圖4細(xì)胞接種后第3天，在不銹鋼薄片上內(nèi)皮細(xì)胞(EC)和平滑肌細(xì)胞(SMC)的附著/增殖與老化6&12周樣本的類型的關(guān)系。見圖1對(duì)樣本ID的說明。每種情況下，樣本總數(shù)n=4。圖中的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)為等離子體處理組相對(duì)于未處理對(duì)照組(裸不銹鋼)的成對(duì)t檢驗(yàn)。圖5支架移植21天后，豬冠狀動(dòng)脈支架段的I/M (新生內(nèi)膜面積與中膜面積)比。金屬裸支架(BMS)用作對(duì)照。見圖1對(duì)樣本ID的說明。
【具體實(shí)施方式】
[0005]揭露并說明本等離子體改性醫(yī)療設(shè)備及方法之前，應(yīng)了解本發(fā)明并不限于本文揭露的具體配置、工藝步驟及材料，因?yàn)檫@類配置、工藝步驟和材料也可有些許變化。還應(yīng)了解本文所采用的術(shù)語僅用于說明具體實(shí)施例，并非意在限制，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍僅通過所附權(quán)利要求及其等效物進(jìn)行限制。
本文提及的公告和其他參考資料，用以說明本發(fā)明【背景技術(shù)】并提供其與實(shí)踐有關(guān)的其他詳細(xì)信息，均以引用的方式并入本文中。本文所論述之參考資料僅為其在本次申請(qǐng)的 申請(qǐng)日期:之前的披露內(nèi)容而提供。本文中的任何內(nèi)容均不能解釋為承認(rèn)
【發(fā)明者】無權(quán)憑借在先發(fā)明而提前進(jìn)行此類披露。
還必須注意的是，本說明書和所附權(quán)利要求所使用的單數(shù)形式“一”、“一個(gè)”和“該”包括復(fù)數(shù)指代物，除非上下文中另有明確的指示。
除非另有定義，本文中使用的所有科技術(shù)語的意思均與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常了解的意思相同。
說明本發(fā)明并要求保護(hù)本
【發(fā)明內(nèi)容】
時(shí)會(huì)使用到以下術(shù)語，其定義如下。 本文使用的“包含”、“包括”、“含有”、“其特征為”及其語法同等成分均為包容性或開放性術(shù)語，不排除附加、未列舉的要素或方法步驟?！鞍睉?yīng)解釋為包括了更嚴(yán)格的術(shù)語“由......組成”和“基本上由......組成”。
本文所使用的“由……組成”及其語法同等成分不包括權(quán)利要求中未規(guī)定的任何要素、步驟或成分。
本文所使用的“基本上由……組成”及其語法同等成分將權(quán)利要求的范圍限制在規(guī)定材料或步驟，以及那些對(duì)所要求保護(hù)發(fā)明的基本和全新的一項(xiàng)或幾項(xiàng)特性不會(huì)產(chǎn)生重大影響的材料或步驟之內(nèi)。
本發(fā)明提供一種帶等離子體改性表面的植入性醫(yī)療設(shè)備，其具有至少一個(gè)接觸面以接觸體液或組織，其中在該接觸面上首先沉積一層薄的等離子體涂層，再用含氮分子和含氧分子進(jìn)行等離子體表面改性。在該醫(yī)療設(shè)備中，與未用本發(fā)明提供的方法進(jìn)行等離子體改性的類似表面相比，其等離子體改性接觸面顯示出顯著增強(qiáng)的內(nèi)皮細(xì)胞附著，間接表明了在等離子體改性的植入性醫(yī)療設(shè)備上的快速內(nèi)皮化。
本發(fā)明包含一個(gè)結(jié)構(gòu)組件，其至少有一個(gè)等離子體改性接觸面產(chǎn)生有利或具有醫(yī)用價(jià)值的特性。
適宜的帶接觸面的結(jié)構(gòu)組件包括醫(yī)療設(shè)備，希望其接觸血液或其它組織，如支架、導(dǎo)管、分流器、移植物等此項(xiàng)技術(shù)中已知的醫(yī)療設(shè)備。該結(jié)構(gòu)組件可包括網(wǎng)、彈簧栓子、金屬絲、充氣球囊、或任何其它可在目標(biāo)位置植入的設(shè)備或結(jié)構(gòu)，包括血管內(nèi)目標(biāo)位置、腔內(nèi)目標(biāo)位置、實(shí)體組織內(nèi)的目標(biāo)位置，用于腫瘤治療等。
植入性設(shè)備可用于永久性或臨時(shí)性植入。這類設(shè)備可通過血管內(nèi)及其它醫(yī)用導(dǎo)管送入或并入這些導(dǎo)管中。
適宜表面包括不銹鋼、鎳鈦合金、鈦合金等金屬合金，聚氯乙烯、聚乙烯、聚交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚氨酯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚脂纖維、伸展性聚四氟乙烯(Teflon.RTM.)、相關(guān)含氟聚合物復(fù)合材料(Gore-Tex.RTM.),或其化合物。全部或部分可用表面可進(jìn)行改性。還可使用其它基底材料，包括聚丙烯酸酯、雙酚A型聚碳酸酯、聚丁二烯、聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚二甲基硅氧烷、聚脂、聚乙烯亞胺、聚砜、聚乙酸乙烯酯、聚偏氟乙烯、聚交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物和變異體。
一種使結(jié)構(gòu)組件的一面暴露于等離子體的適當(dāng)?shù)姆椒?，涉及將結(jié)構(gòu)組件個(gè)別、成組，或通過流化床等諸如此類的方法放置于等離子場中，如美國專利第6，613，432號(hào)的揭示內(nèi)容，并以引用的方式并入本文中。
本發(fā)明提供一種納米級(jí)(小于IOOnm)等離子體涂層，該涂層的制作通過在由金屬、合金或聚合物制成的植入性醫(yī)療設(shè)備上進(jìn)行輝光放電等離子體沉積的過程，該設(shè)備至少有一個(gè)接觸面用于接觸體液或組織，隨后利用含氧分子和含氮分子的混合物進(jìn)行等離子體表面改性，從而在表面上產(chǎn)生生物活性官能團(tuán)，如一氧化氮或氧亞硝酸。
此兩步等離子工藝是利用射頻(RF)和直流(DC)兩個(gè)不同的等離子體源進(jìn)行，全過程中不將薄片或支架取出等離子體反應(yīng)器。利用含硅單體進(jìn)行薄涂層沉積。通過輝光放電等離子體涂覆過程，這種有機(jī)硅烷可迅速聚合并沉積到基底表面上，且良好附著。
這種用途的有機(jī)硅烷可單獨(dú)或以任何化合物形式使用，包括三甲基硅烷(TMS)、乙烯基二氣硅烷、四乙氧基硅烷、乙烯基二乙氧基硅烷、7K甲基二娃氣燒、四甲基硅烷、乙烯基二甲基乙氧基硅烷、乙烯基二甲氧基硅烷、四乙稀硅烷、二乙酸氧基乙烯基硅烷和甲基二甲氧基硅烷中的一種。在一個(gè)實(shí)施例中，含娃單體包括一種正常情況下(0_25°C, 1-2標(biāo)準(zhǔn)大氣壓)為氣體的有機(jī)硅烷。在另一個(gè)實(shí)施例中，含硅單體包括一種在低于100°C的溫度下汽化的有機(jī)硅烷。在又一個(gè)實(shí)施例中，含硅單體為(CH3)3-SiH或(CH3)2-SiH2的硅烷基。在又一個(gè)實(shí)施例中，含硅單體包括三甲基硅烷(TMS)。等離子體沉積的有機(jī)硅烷涂層不僅有與通常的等離子體涂層一樣的 薄膜密度，而且由于該涂層的-S1-S1-和-S1-C-S1-無機(jī)主干，其還提供一定程度的支架表面耐磨性。良好的附著是因?yàn)榈入x子體沉積層和金屬或聚合物表面之間形成了化學(xué)鍵。
完成第一步等離子體沉積過程后，得到的納米級(jí)(小于IOOnm)等離子體涂層再由氮、氧分子混合物作第二次等離子體處理。在一個(gè)實(shí)施例中，使用ΝΗ3/02混合物進(jìn)行等離子體表面處理，因?yàn)檫@兩種氣體會(huì)被在等離子體室中產(chǎn)生的高能電子激活，從而在表面上生成一氧化氮，因此給表面提供持久的生物活性，促進(jìn)醫(yī)療設(shè)備表面上的內(nèi)皮化，如支架支柱。第二步用ΝΗ3/02氣體混合物進(jìn)行等離子體處理以提供所希望的氧亞硝酸官能團(tuán)，且通過共價(jià)鍵結(jié)合，最大數(shù)量地附著到等離子體涂覆表面上。本發(fā)明經(jīng)兩步處理后的等離子體涂層的結(jié)合體提供一種穩(wěn)定且耐用的功能化表面，從而得到等離子體涂覆的植入性設(shè)備顯著提高的性能。本發(fā)明提供的這種經(jīng)兩步處理的功能化且耐用的等離子體涂層被發(fā)現(xiàn)具有較好的成本效益，其在支架表面上生成生物活性劑，無須任何藥物或試劑即可抑制再狹窄和支架內(nèi)血栓形成。無藥物基礎(chǔ)的支架涂層被認(rèn)為是改善支架安全性和療效的一種新方法[Wessely等，《自然綜述——心臟病學(xué)》7 (4) =194-203, 2010]。
本文中用到的結(jié)構(gòu)組件事實(shí)上是指可臨時(shí)或永久性植入或移植到人體或動(dòng)物宿主上的任何設(shè)備。適宜的有一個(gè)表面的結(jié)構(gòu)組件包括希望接觸血液的組件，如支架、導(dǎo)管、分流器、移植物等。意在作為組織植入的適宜設(shè)備包括近距離治療源、栓塞材料、瘤床植入物、關(guān)節(jié)內(nèi)植入物、減少粘連的材料等。設(shè)備可包括網(wǎng)、彈簧栓子、金屬絲、充氣球囊、微珠、薄片，或任何其它在目標(biāo)位置可植入的結(jié)構(gòu)，包括血管內(nèi)目標(biāo)位置、腔內(nèi)目標(biāo)位置、實(shí)體組織內(nèi)的目標(biāo)位置，通常用于腫瘤治療等。植入性設(shè)備能夠用于永久性或臨時(shí)性移植。這類設(shè)備可通過血管內(nèi)及其它醫(yī)用導(dǎo)管送入或并入這些導(dǎo)管中。設(shè)備植入可有不同用途，包括腫瘤治療、心血管疾病治療或預(yù)防、炎癥治療、減少粘連等諸如此類。該設(shè)備的一個(gè)應(yīng)用是用于治療血管內(nèi)增生，該病癥已通過常規(guī)再通技術(shù)，特別是血管再通技術(shù)，如血管成形術(shù)、粥樣斑塊切除術(shù)等進(jìn)行過治療。
典型結(jié)構(gòu)組件及設(shè)備包括血管內(nèi)支架。血管內(nèi)支架包括球囊擴(kuò)張支架和自擴(kuò)張支架。球囊擴(kuò)張支架可向數(shù)名商業(yè)供應(yīng)商購買，包括Cordis公司的Palmaz-Schatz支架。自擴(kuò)張支架通常由形狀記憶合金組成，可向供應(yīng)商購買，如Instent。球囊擴(kuò)張支架通常由不銹鋼框架構(gòu)成，而自擴(kuò)張支架則通常由鎳/鈦合金構(gòu)成。這兩種結(jié)構(gòu)框架均適合用于本發(fā)明。
典型設(shè)備還包括球囊，如球囊導(dǎo)管上的球囊。血管內(nèi)球囊導(dǎo)管的結(jié)構(gòu)已為我們熟知，并在專利及醫(yī)學(xué)資料中有充分說明。充氣球囊可不是一種可有可無的球囊，通常由聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯組成，或?yàn)橐环N彈性球囊，通常由乳膠或硅烷橡膠組成。根據(jù)本發(fā)明的方法，這些結(jié)構(gòu)材料均適合于涂覆。
植入性設(shè)備會(huì)有一個(gè)或多個(gè)表面，或一個(gè)表面的部分，這些位置通過由含氧和氮分子組成的氣體等離子體進(jìn)行處理。如為支架，則特別有必要對(duì)整個(gè)表面進(jìn)行處理。如為安裝在導(dǎo)管上的球囊，則有必要至少涂覆球囊在血管內(nèi)充氣時(shí)接觸到血管的外圓筒形表面。
除上述設(shè)備外，其它各種植入性結(jié)構(gòu)，如金屬絲、彈簧栓子、薄片、靶丸、微粒及納米微粒等，均可按照本發(fā)明方法，利用含氧或氮分子的氣態(tài)等離子體進(jìn)行處理，包括組織植入的近距離治療源、栓塞材料、瘤床移植物等。
設(shè)備可根據(jù)其類型通過 常規(guī)方式引入患者體內(nèi)。如為支架，可使用一個(gè)支架送入導(dǎo)管，如為球囊擴(kuò)張支架，則通常使用一個(gè)血管內(nèi)球囊導(dǎo)管，如為自擴(kuò)張支架，則使用一個(gè)容納性導(dǎo)管。
認(rèn)為本發(fā)明在用于心血管支架時(shí)特別有益于防止支架放置后的再狹窄，但在其他療法中也可使用其它介入治療，如腫瘤治療或控制炎癥或血栓形成。符合本發(fā)明的任何設(shè)備一般按常規(guī)醫(yī)療設(shè)備包裝進(jìn)行包裝，如盒裝、袋裝、托盤、軟管等。使用說明可打印在一張單獨(dú)的紙上，或部分或全部打印在設(shè)備包裝上。包裝內(nèi)的植入性設(shè)備可視需要進(jìn)行消毒。
以下示例可使所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員更清楚地了解怎樣進(jìn)行本發(fā)明的實(shí)踐。還應(yīng)了解的是，當(dāng)本發(fā)明與其優(yōu)選具體實(shí)施例同時(shí)進(jìn)行說明時(shí)，其說明內(nèi)容是希望闡明而非限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的其他方面對(duì)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員而言顯而易見。
例1:支架制備
不銹鋼冠狀動(dòng)脈支架在未擴(kuò)張時(shí)的尺寸為1.6mm (直徑)X 12mm (長度)，裸露金屬絲表面總面積為20.66mm2。在超聲波浴中，于5(TC下用2% (v/v)Detergent 8清潔劑溶液清洗支架30分鐘。然后支架于50°C下在蒸餾水中再進(jìn)行聲處理30分鐘。最后用蒸餾水沖洗支架，再在50°C的烘箱中干燥30分鐘。
然后，用銀膠將支架穿過附于鋁面板上的導(dǎo)電金屬絲，鋁面板的表面積為15.3cm X
7.6cm。對(duì)DC處理組，我們使用氧預(yù)處理步驟(I sccm氧氣，50mTorr，20 W DC, 2分鐘)，再進(jìn)行 TMS 等離子聚合物沉積(lsccmTMS，50 mTorr, 5 W DC, 15 秒)，并在 50 mTorr,5 W DC的條件下，用2:1氨/氧等離子體表面改性處理2分鐘。對(duì)RF處理組，我們使用氧預(yù)處理步驟(Isccm氧氣,50mTorr, 20 W RF, 2分鐘),再進(jìn)行TMS等離子聚合物沉積(IsccmTMS,50 mTorr, 30 W RF, 4分鐘)，并在50 mTorr, 5 W RF的條件下,用2:1氨/氧等離子體表面改性處理2分鐘。
例2:等離子體涂覆不銹鋼薄片的水接觸角
直到等離子體涂覆后12周，對(duì)等離子體涂覆的薄片進(jìn)行測量以評(píng)價(jià)其長期穩(wěn)定性。結(jié)果表明等離子體涂覆的表面在等離子體處理后大約2周就趨于穩(wěn)定，與未涂覆對(duì)照組相t匕，利用DC等離子體，涂覆TMS再經(jīng)MVO2等離子體處理的薄片(圖1)在等離子體涂覆處理后12周仍保留有親水性，表明等離子體涂覆工藝產(chǎn)生了持久的表面生物活性。
例3:附著于基底表面等離子體涂層及涂層的完整性
在等離子體涂覆的不銹鋼薄片上用刀片劃出交叉線，再進(jìn)行Scotch?膠帶拉力試驗(yàn)。目測表明無涂層從交叉線處或其四周脫落，表明了涂層強(qiáng)有力地附著于基底表面上，從而在支架卷曲及在臨床應(yīng)用中的導(dǎo)航和擴(kuò)張時(shí)，保證涂層在發(fā)生彎折時(shí)的完整性。
通用設(shè)計(jì)的不銹鋼支架，其尺寸為01.6mmX12mm (直徑X長度)，在擴(kuò)張前進(jìn)行涂層開裂試驗(yàn)。等離子體涂覆后，利用20倍和50倍光學(xué)顯微鏡進(jìn)行支架成像。然后，用球囊導(dǎo)管(馬薩諸塞州納蒂克波士頓科學(xué)公司(Boston Scientific)單軌?Maverick PTCA擴(kuò)張導(dǎo)管)進(jìn)行樣本擴(kuò)張，充氣至直徑達(dá)3.0_。然后再次用光學(xué)顯微鏡和掃描電子顯微鏡(SEM)目測檢查支架，以確定擴(kuò)張是否在等離子體涂層上產(chǎn)生了任何裂紋。該顯微鏡檢查匯總于表1，證明支架擴(kuò)張不會(huì)在厚度為20nm的等離子體涂層上造成任何裂紋。
表1擴(kuò)張后支架上等離子體涂層的顯微鏡檢查
【權(quán)利要求】
1.一種用以植入人體或動(dòng)物宿主體內(nèi)的醫(yī)療設(shè)備，包括至少有一個(gè)接觸面以接觸體液或組織，所述接觸面由兩步等離子體處理過程進(jìn)行改性:1)利用含硅單體進(jìn)行等離子體沉積形成薄的等離子體涂層，從而生成一層等離子體表面；2)所述等離子體表面隨后使用含氮分子和氧分子的混合物進(jìn)行改性。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療設(shè)備，其特征在于:所述含硅單體包括一種在正常情況下為氣態(tài)的娃烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療設(shè)備，其特征在于:所述含硅單體包括一種在低于100°C的溫度下可汽化的硅烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療備，其特征在于:所述含硅單體包括三甲基硅烷(TMS)、乙烯基二氣硅烷、四乙氧基硅烷、乙烯基二乙氧基硅烷、7K甲基二娃氣燒、四甲基硅烷、乙烯基二甲基乙氧基硅烷、乙烯基二甲氧基硅烷、四乙稀硅烷、二乙酸氧基乙烯基硅烷和甲基二甲氧基硅烷中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療設(shè)備，其特征在于:所述含硅單體為(CH3)3-SiH或(CH3)2-s；lh2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療設(shè)備，其特征在于:每個(gè)所述含氮分子包括的原子數(shù)小于6個(gè)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的醫(yī)療設(shè)備，其特征在于:每個(gè)所述含氮分子包括4個(gè)或更少的原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療設(shè)備，其特征在于:所述含氮分子包括NH3,N2O, NO, NO2和N2O4中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療設(shè)備，其特征在于:所述含氧分子包括O2和/或03。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療設(shè)備，其特征在于:所述含氮分子和含氧分子的等離子體表面改性是同時(shí)進(jìn)行的。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療設(shè)備，其特征在于:與未用等離子體改性的類似接觸面相比，等離子體改性的接觸面表現(xiàn)出至少某些哺乳動(dòng)物細(xì)胞的附著增強(qiáng)。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的醫(yī)療設(shè)備，其特征在于:人體或動(dòng)物宿主包含有內(nèi)皮細(xì)胞。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療設(shè)備，其特征在于:所述醫(yī)療設(shè)備是支架，并且至少有一個(gè)接觸面構(gòu)成支架的內(nèi)腔。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的醫(yī)療設(shè)備，其特征在于:與未用等離子體改性的類似支架相比，等離子體改性的接觸面在放入血管后表現(xiàn)出再狹窄減少。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療設(shè)備，其特征在于:所述等離子體涂層厚度小于lOOnm。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的醫(yī)療設(shè)備，其特征在于:所述等離子體涂層厚度小于60nm。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的醫(yī)療設(shè)備，其特征在于:所述等離子體涂層厚度小于20nm。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的醫(yī)療設(shè)備，其特征在于:所述等離子體涂層厚度介于10到20nm之間。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療設(shè)備，其特征在于:所述等離子體表面改性時(shí)間少于10分鐘。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療設(shè)備，其特征在于:所述等離子體涂層沉積是含硅單體(CH3) 3-SiH的等離子體沉積。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療設(shè)備，其特征在于:所述等離子體涂層涂是納米級(jí)(小于IOOnm)的等離子體涂層，通過輝光放電等離子體沉積過程制作成。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療設(shè)備，其特征在于:所述含氮分子是NH3，所述含氧分子是o2。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療設(shè)備，其特征在于:所述接觸面是金屬表面或聚合物表面。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療設(shè)備，其特征在于:所述醫(yī)療設(shè)備為支架、導(dǎo)管、球囊、分流器、移植物、心臟的瓣、心臟起博器、脈沖發(fā)生器、心臟除顫器、脊髓刺激器、大腦刺激器、導(dǎo)向器、螺釘及傳感器中的一種。
【文檔編號(hào)】C08J7/18GK103748147SQ201280039960
【公開日】2014年4月23日 申請(qǐng)日期:2012年7月25日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月17日
【發(fā)明者】陳猛 申請(qǐng)人:陳猛