專利名稱：含懸掛親水基的可生物降解的組合物和相關(guān)器械的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含至少一種具有A-B-A'結(jié)構(gòu)的聚合物的組合物，其中A和V可以相同或不同并且均為可降解聚酯組分，并且其中B為由具有一種或多種懸掛的低聚或高聚基團(tuán)的二醇與A和V的反應(yīng)所得到的反應(yīng)產(chǎn)物。此外，本發(fā)明還涉及可生物再吸收的貼片的開發(fā)，所述可生物再吸收的貼片包含:(a)以膜的形式包含根據(jù)本發(fā)明的組合物的粘連阻隔組分；以及(b)粘附劑組分，其包含(i)至少一種合成的粘附劑聚合物；和/或(ii)至少一種多糖。本發(fā)明提供傷口愈合的方法，其包括施用所述組合物或貼片。本發(fā)明還涉及可生物再吸收聚合物，尤其是在聚合物骨架上含有懸掛的和/或末端的低聚物或高聚物端基的那些以及由其制成的生物醫(yī)學(xué)器械。骨架聚合物可以基本由可生物再吸收聚合物(例如聚(羥酸))和由其鏈接、偶聯(lián)、擴(kuò)鏈以形成功能聚合物的衍生物構(gòu)成。這些組合物的應(yīng)用包括用作防止手術(shù)后粘連的阻隔膜、用作傷口愈合的多孔支架材料，以及用作包含特定藥物化合物或生物活性組分以支持靶向醫(yī)療治療的介質(zhì)。
背景技術(shù)：
聚(環(huán)氧乙烷)(PEO)和聚(環(huán)氧丙烷)(PPO)是用于各種生物醫(yī)學(xué)植入器械(例如可控和靶向藥物遞送系統(tǒng)、粘連阻隔、組織工程應(yīng)用)的特有的生物相容的聚合物° 在 Israelachvili(Israelachvili, J., The different facesof poly (ethyleneglycol), Proc.Natl.Acad.Sc1.,94,8378-8379 (1997))對由 Sheth 和 Leckband 發(fā)表的論文(Sheth, S.R.and Leckband, D.Measurements of attractive forces betweenproteins and end-grafted poly (ethylene glycol)chains, Proc.Natl.Acad.Sc1.,94,8399-8404(1997))的一個有趣的評論中，他討論了 PEO的特性，尤其是對于在水性介質(zhì)中的混溶性、在使藥物能溶解和受控釋放的同時(shí)排斥蛋白或被蛋白排斥的能力。US專利6，677，362公開了來自水性溶液的親水性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或高分子量的ΡΕ0)中的不溶于水的藥物的固體分散體用于提高生物利用度的用途。US專利4，188，373公開了 ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0嵌段共聚物作為在室溫下可溶于水并具有體溫范圍(25-40°C)內(nèi)的凝膠轉(zhuǎn)變溫度的藥物組合物中的溶膠-凝膠載體的用途。該方法摻入藥物的主要限制來自聚合物和藥物的水溶性的巨大差異，導(dǎo)致藥物負(fù)載容量和效率差。
US專利4，911，926討論了包含聚氧化烯烴的嵌段共聚物的水性和非水性組合物用于減少手術(shù)后粘連形成的用途。然而，PEO和PPO不是可生物降解的，因此它們的使用限于低分子量，以使它們能夠輕易地被人體吸收。這嚴(yán)重地限制了 PEO和ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0嵌段共聚物本身作為粘連阻隔的用途，因?yàn)榈头肿恿康腜EO和ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0以比傷口愈合過程更快的速度被吸收。此外，低分子量的PEO和ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0為軟質(zhì)材料，它們的應(yīng)用被限制于不要求強(qiáng)度的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
脂族聚酯作為醫(yī)學(xué)植入器械已被廣泛研究。Kulkarni等人討論了用于植入研究的由L-丙交酯的開環(huán)聚合制成的合成的可生物再吸收聚酯的開發(fā)(Kulkarni，et al.，Biodegradable poly (lactic acid)polymers, J.Biomed.Mater.Res.Vol5,169-181,(1971))。這些脂族聚酯的特征在于高強(qiáng)度(可被加工成生物醫(yī)學(xué)制品)、低斷裂伸長率、生物相容性和長時(shí)間降解。為了試圖不影響拉伸性能的同時(shí)改善生物可降解性能，US專利3，636，956公開了高強(qiáng)度脂族聚酯(即快速降解的L-丙交酯和乙交酯的共聚物)的開發(fā)。類似地，US專利4，438，253公開了通過PEO和聚(乙醇酸)的酯交換反應(yīng)制成的多嵌段共聚物，用于具有良好柔韌性和較快生物降解的外科用品。US專利4，826，945公開了采用一步法由聚環(huán)氧乙烷(PEO)和α-羥基羧酸組成的ABA型嵌段共聚物的合成。該過程基本包括采用所需分子量的PEO并且在高溫下催化劑存在下L-丙交酯、乙交酯、己內(nèi)酯或其他類似單體的開環(huán)聚合。所生成的ABA嵌段共聚物為低分子量的，具有末端羥基基團(tuán)，所述末端羥基可通過與二異氰酸酯反應(yīng)得到聚醚酯氨酯而被擴(kuò)鏈成非常高的分子量。與剛性的且具有低可伸展性的聚酯不同，這些聚醚酯氨酯是彈性的，即柔韌的且具有高伸展性。US專利4，826，945公開了 Sb2O3作為開環(huán)聚合的酯化催化劑的用途，而辛酸錫作為有效的開環(huán)聚合(酯化)催化劑的用途已經(jīng)被US專利3，839，297中被報(bào)道。US專利5，711，958描述了辛酸亞錫依次作為酯化反應(yīng)和與異氰酸酯的擴(kuò)鏈反應(yīng)的催化劑的用途。使用辛酸亞錫作為酯化催化劑的優(yōu)勢在于其作為隨后的聚氨酸反應(yīng)中催化劑的延伸用途。US 專利 5，711，958,6, 136，333,6, 211，249,6, 696，499,7, 202，281 進(jìn)一步討論了AB和ABA型聚合物以其水合形式作為粘連阻隔膜的用途。然而，在聚合物中需要顯著量的PEO來使其能夠成功地起到粘連阻隔的功能。即使如此，整個聚合材料(以膜形式)抑制手術(shù)后粘連的功效受到了限制，并且據(jù)報(bào)道，用這些聚合物治療的多達(dá)三分之一的試驗(yàn)人員發(fā)展為嚴(yán)重的粘連。A-B,ABA和BAB型(其中A = PEO或PEO-PPO并且B =聚酯或聚(原酸酯))嵌段共聚物作為可生物再吸收藥物遞送系統(tǒng)的用途已經(jīng)在專利公開和期刊文獻(xiàn)中報(bào)道討論。US專利4，526，938公開了 ABA型酯用于藥物的可調(diào)節(jié)緩釋的用途。通過調(diào)整共聚物中疏水性聚酯組分的量，可以調(diào)節(jié)藥物緩釋的時(shí)間長度。US專利7，649，023公開了低分子量PEO在作為自由流動的液體或水可復(fù)原的藥物載體的低聚多嵌段聚酯的開發(fā)中的用途。
雖然上述文獻(xiàn)教導(dǎo)了含有聚(氧化烯)單元的嵌段共聚物用于制造不同的生物醫(yī)學(xué)器械的用途，在目前運(yùn)用于不同應(yīng)用的聚合物結(jié)構(gòu)中還有親水PEO單元的其他排列。W02009/073192A2公開了懸掛的側(cè)鏈可結(jié)晶(SCC)聚合物作為藥物釋放應(yīng)用的載體的用途。已經(jīng)描述了具有用于遞送釋放材料(例如用于藥物和其他生物活性材料)的聚合物釋放組合物以及系統(tǒng)和方法。此外，已經(jīng)描述了組合物作為組織支架、眼部插入物、用于傳遞核苷酸以及在藥物洗脫支架應(yīng)用中的用途。最近的一篇綜述文章(NeilAyres (Ayres, N.，Polymer brushes !Applicationsin biomaterials and nanotechnology,Polymer Chemistry, Voll, 2010,769-777))檢測了表面固定的大分子或聚合物刷在生物材料和納米科技領(lǐng)域中用作表面和界面應(yīng)用的用途。如前所述，聚乙二醇化表面(和其他類似的親水性聚(氧化烯)兩親物)為發(fā)展生物相容器械的“第一方案，，策略。Leckband 等(Leckband et al., Grafted (polyethylene oxide)brushes as non-fouling surface coatings, J.Biomater.Sc1.Polymer Edn.,10 (10),1999,1125-1147)描述了接枝PEO刷在防止蛋白質(zhì)吸收中的理論和定量方面。他們確定了控制PEO的接枝密度和分子量能夠運(yùn)用于控制、防止或延緩蛋白質(zhì)吸收。此外，在水合條件下的接枝的PEO刷的聚合物鏈段主要是無定形的。對于非醫(yī)療應(yīng)用，最近已經(jīng)報(bào)道了眾多使用含懸掛側(cè)鏈的兩親性聚氨酯改善在水性介質(zhì)中的膠體分散體的控制和穩(wěn)定的構(gòu)思。W02009013316描述了懸掛的聚氧化烯基1，3 二醇(Tegomer D3403, Tegomer D3123以及Tegomer D3409)在使用多異氰酸酯交聯(lián)劑制備水可分散的聚氨酯中的用途。W02007023145公開了懸掛的MPEG基1，3 二醇用于合成具有良好的顏料分散性和穩(wěn)定性的聚氨酯分散劑涂料的用途。PVP作為用于 一般目的的粘附劑的用途是已知的。市售產(chǎn)品的文獻(xiàn)(例如BASF)公開了對塑料表面(例如聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET))良好的粘附性。US專利5143071公開了高導(dǎo)電非粘性PVP和PEO基的粘附劑凝膠用于涂覆到皮膚以為醫(yī)療器械提供電接觸的進(jìn)展。US專利7727547描述了組織粘附劑制劑，其由以顆粒形式的可聚合的和/或可交聯(lián)的材料組成，所述材料與包含組織反應(yīng)性官能團(tuán)的顆粒狀材料混合。該專利還描述了這種制劑應(yīng)用于天然存在或合成的聚合材料的芯的一側(cè)。在該專利中描述的粘附劑聚合物由聚(N-乙烯基-2-吡啶烷酮-共-丙烯酸)共聚物和含組織反應(yīng)性官能團(tuán)的反應(yīng)物的反應(yīng)產(chǎn)物組成。US專利5508036要求保護(hù)防止粘連的器械，其包含第一層和第二層的復(fù)合物，每層包含具有不同孔徑尺寸的可生物降解聚合物，且任選地具有粘著層以支撐粘連阻隔并使器械的貼附不用縫合。本發(fā)明的目標(biāo)是開發(fā)包含可生物降解兩親性聚酯的組合物，與上述現(xiàn)有技術(shù)所述的ABA三嵌段可生物降解聚合物相比，所述兩親性聚酯在開始降解之前，具有維持更好的機(jī)械完整性的優(yōu)勢。這通過包含至少一種具有結(jié)構(gòu)A-B-A'的聚合物的組合物來實(shí)現(xiàn)，其中A和V可以相同或不同，并且均為可降解聚酯組分，并且其中B為由具有一種或多種懸掛的低聚或高聚基團(tuán)的二醇與A和k'之間的反應(yīng)得到的反應(yīng)產(chǎn)物。根據(jù)本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)點(diǎn)是由組合物制造的器械的表面為親水性或疏水性富集的并且與現(xiàn)有技術(shù)的ABA三嵌段共聚物相比呈現(xiàn)優(yōu)越的功能特性。例如，根據(jù)本發(fā)明的聚合物能夠形成防止手術(shù)后粘連的阻隔。根據(jù)本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)點(diǎn)是在本發(fā)明的組合物中聚合材料的兩親性能能夠使生物活性試劑在聚合物基質(zhì)中分散和均勻分布。以這種方式，隨著聚合物降解一段時(shí)間，生物活性試劑能夠以期望的劑量速率釋放到緊靠的組織環(huán)境中或預(yù)期位置。根據(jù)本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)點(diǎn)是在聚合物組合物中氧化烯單元與可降解酯鏈接鍵的比例允許為特定應(yīng)用調(diào)節(jié)所需的機(jī)械性能。本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)點(diǎn)是組合物能夠形成膜，其能夠用于可生物再吸收粘附貼片，所述粘附貼片包含在根據(jù)本發(fā)明的組合物的膜上涂布的PVP基粘附劑。


圖1示出了根據(jù)本發(fā)明的粘性貼片的例子。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及可生物再吸收聚合物，包括在聚合物骨架上含有懸掛的和/或末端低聚的或高聚的端基的可生物再吸收聚合物以及由其制成的生物醫(yī)學(xué)器械。骨架聚合物基本由可生物再吸收聚合物(例如聚(羥酸))和由其鏈接、偶聯(lián)、擴(kuò)鏈以形成功能聚合物的衍生物構(gòu)成。本發(fā)明還公開了上述可生物降解組合物在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用。本發(fā)明更 具體地涉及包含至少一種具有結(jié)構(gòu)A-B-A^的聚合物的組合物，其中A和A'可以相同或不同，并且均為可降解聚酯組分，并且其中B為由具有一種或多種懸掛的低聚或高聚基團(tuán)的二醇與A和k'之間的反應(yīng)得到的反應(yīng)產(chǎn)物。優(yōu)選地，A和A'均包含聚羥基羧酸。在本發(fā)明中A和A'優(yōu)選地包含聚(羥基羧酸)，因?yàn)檫@些聚合物將會降解并生成可輕易地被患者代謝的單體單元。因此，聚合物的A或A'單元也被稱為“可降解聚酯”，并且通?？扇芜x地包括脂族聚碳酸酯鏈段。脂族聚碳酸酯鏈段可包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用作可生物再吸收聚合物領(lǐng)域中的組分的聚(亞烷基碳酸酯)，例如聚(三亞甲基碳酸酯)。術(shù)語“聚(羥基羧酸)”或“聚U-羥基羧酸)”用來描述在本發(fā)明的聚合組合物中使用的A-B-A'結(jié)構(gòu)的聚酯A和A'結(jié)構(gòu)，其中A或A'為衍生自脂族羥基羧酸或相關(guān)的酯或二聚酯的聚合聚酯單元。A和A'優(yōu)選地衍生自脂族α-羥基羧酸或相關(guān)的酯，包括環(huán)狀二聚酯。能夠用來形成聚酯A和A'的單體的例子為乳酸、丙交酯、羥基乙酸、乙交酯或相關(guān)的脂族輕基羧酸或酯(內(nèi)酯)，例如ε-己內(nèi)酯、δ-葡萄糖醒酸內(nèi)酯(glutarolactone)、S-戊內(nèi)酯、Y-丁內(nèi)酯、丁內(nèi)酯、丙內(nèi)酯、1，5_ 二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、新戊內(nèi)酯、1，4- 二噁烷-2-酮、和它們的混合物。α -羥酸和其對應(yīng)的環(huán)狀二聚酯(尤其是丙交酯和乙交酯)能夠用于本發(fā)明中。此外，聚合物包括B，其為由具有一種或多種懸掛的低聚或高聚基團(tuán)的二醇與A和A'之間的反應(yīng)得到的反應(yīng)產(chǎn)物。B可以由二醇“得到”或?yàn)楹袘覓斓牡途刍蚋呔刍鶊F(tuán)的二醇的反應(yīng)產(chǎn)物。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，懸掛的基團(tuán)或側(cè)基通常為以線性或支鏈構(gòu)象排列并連接到骨架聚合物鏈的一簇分子。出于本發(fā)明的目的，懸掛的片段和它們的衍生物可以是疏水的或親水的，并且通?？梢园ň蹃喭榛趸?，例如聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、ΡΕΟ、ΡΡ0、PEO-PPO共聚物、其混合物和它們的單烷基衍生物。當(dāng)B疏水時(shí)，本發(fā)明的所需的懸掛基團(tuán)包括基本線性烷基和/或烯基烴，其優(yōu)選地包括含3至30個碳原子的烷基和/或烯基基團(tuán)(C3-C30烷基和/或烯基基團(tuán))、更優(yōu)選地在C5至C25之間并且最優(yōu)選在C8至C18的烷基和/或烯基基團(tuán)。烷基的例子具體地為丙基、異丙基、η- 丁基、2- 丁基、仲丁基、叔丁基、η-戊基、2-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、I，2- _■甲基丙基、1,1- _■甲基丙基、2, 2- _■甲基丙基、1-乙基丙基、η-己基、2_己基、2_甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，2_二甲基丁基、1，3_二甲基丁基、2，3_二甲基丁基、1，1- _.甲基丁基、2, 2_ _.甲基丁基、3, 3_ _■甲基丁基、I，I，2- 二甲基丙基、1,2,2- 二甲基丙基、1_乙基丁基、2_乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、η_庚基、2_庚基、3_庚基、2_乙基戍基、1-丙基丁基、η-辛基、2-乙基己基、2-丙基庚基、壬基、癸基等。合適的較長鏈C8-C30-烷基或C8-C30-烯基為直鏈和支化的烷基或烯基；例如辛(烯)基、壬(烯)基、癸(烯)基、十一燒(稀)基、十~.燒(稀)基、十二燒(稀)基、十四燒(稀)基、十五燒(稀)基、十TK燒(稀)基、十七燒(稀)基、十八燒(稀)基、十九燒(稀)基。出于本發(fā)明的目的，當(dāng)B親水時(shí)，選擇的懸掛基團(tuán)通常衍生自懸掛的低聚或高聚氧化烯基片段，例如含聚(乙二醇)(PEG)、聚(丙二醇)(PPG)、聚環(huán)氧乙烷(PEO)和/或聚環(huán)氧丙烷(PPO)和/或聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷(PEO-PPO)的基團(tuán)、及其混合物和它們的單燒基衍生物。在聚合物A-B-A^中B的懸掛基團(tuán)優(yōu)選地包含親水基團(tuán)。更優(yōu)選地，B中的懸掛基團(tuán)包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚(二甲基丙烯酰胺)(PDMA)基團(tuán)。術(shù)語“聚(乙二醇)”、“聚氧乙烯”和“聚環(huán)氧乙烷”在本發(fā)明中可互換使用。術(shù)語“由...得到”或“衍生自”是指通過單個或多個化學(xué)反應(yīng)步驟“由...制成”，并且術(shù)語“衍生物”是指一般性化學(xué)組成的不同的例子或類似物。在本發(fā)明中，A-B-A'結(jié)構(gòu)為通常衍生自A嵌段中的聚(羥酸)聚合物與B單元中的聚(氧化烯)聚合物的單元。本發(fā)明的A-B-A^結(jié)構(gòu)的A嵌段和V嵌段為可生物降解的，并且尺寸范圍從一個單體單元到約200個或更多個單體單元，其中優(yōu)選的尺寸范圍從約4個到約50個單元、更優(yōu)選地約6個到約30個單元、甚至更優(yōu)選約8個到16個單元。如將在下面詳細(xì)描述的，A嵌段優(yōu)選地衍生自α-羥酸或在聚合鏈中產(chǎn)生α-羥酸的單體單元的相關(guān)的酯或內(nèi)酯。更優(yōu)選地，A嵌段以乙交酯或丙交酯反應(yīng)物(二聚α-羥酸，如下面將更詳細(xì)解釋的)的形式衍生自乙醇酸、乳酸(優(yōu)`選地L、或D，L混合物以促進(jìn)生物吸收性)或其混合物的單元。B單元優(yōu)選地包含含有懸掛的聚(環(huán)氧乙烷)或聚(環(huán)氧乙烷-共聚-環(huán)氧丙烷)共聚體的二醇前體。B單元的尺寸可在從約200道爾頓變化至約200000道爾頓或更高的范圍內(nèi)變化，其中優(yōu)選的范圍為約1000道爾頓至約20000道爾頓。更優(yōu)選地，B單元具有尺寸范圍從約3000至約10000道爾頓的懸掛的聚(環(huán)氧乙烷)。意想不到的是，聚(環(huán)氧乙烷)B單元提供了本發(fā)明中的粘連的最大的抑制或減少。本發(fā)明可生物再吸收聚合物能夠被擴(kuò)鏈和/或封端。例如，本發(fā)明聚合物優(yōu)選地為羥基封端的和使用雙官能擴(kuò)鏈劑(例如二異氰酸酯、二羧酸酯、二酯或二酰鹵基團(tuán))擴(kuò)鏈的，以將A-B-A'結(jié)構(gòu)擴(kuò)鏈至高分子量聚合物鏈。脂族二異氰酸酯的例子包括1，2-二異氰酸乙酯、I，4- 二異氰酸丁酯、I，5- 二異氰酸戊酯、I，6-六亞甲基二異氰酸酯、賴氨酸酯二異氰酸酯、四甲基苯二甲基二異氰酸酯(TMXDI)、異佛爾酮二異氰酸酯、氫化苯基甲烷二異氰酸酯(HMDI)和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他二異氰酸酯或它們的任意組合。芳族二異氰酸酯的例子包括甲苯二異氰酸酯、二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他二異氰酸酯或它們的任意組合。擴(kuò)鏈劑可以是含有異氰酸反應(yīng)基團(tuán)(例如羥基、羧酸、硫醇基、環(huán)氧乙烷或胺)的多官能的擴(kuò)鏈劑。其他具體的例子包括三羥甲基丙烷、聚乙二醇化的胺、醇、硫醇、氨基酸和低聚物諸如三賴氨酸。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的一種或多種具有結(jié)構(gòu)A-B-A'的聚合物為用二異氰酸酯化合物擴(kuò)鏈的，以形成聚酯氨酯。或者，聚合物可以用例如羧酸片段的基團(tuán)或酯基團(tuán)(可直接作為酯基團(tuán)反應(yīng)、活化作為“活性”酯基團(tuán)或轉(zhuǎn)化成活性?；鶊F(tuán)諸如?；u)或異氰酸酯基團(tuán)封端，然后與雙官能的擴(kuò)鏈劑(例如二醇、二胺或羥胺等等)反應(yīng)，來產(chǎn)生具有高分子量的擴(kuò)鏈的聚合物。封端中使用的異氰酸酯通常是單官能的，并且包括烷基異氰酸酯例如辛基異氰酸酯和癸基異氰酸酯、或烷氧基異氰酸酯如單官能的PEG異氰酸酯。本發(fā)明的聚合物也可具有與聚合物或組合物中其他化學(xué)物質(zhì)不反應(yīng)的非反應(yīng)性端基。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的聚合物為用單官能異氰酸酯化合物封端的。術(shù)語“擴(kuò)鏈的”用來描述根據(jù)本發(fā)明的聚合物，其中基本的三嵌段與雙官能的擴(kuò)鏈劑反應(yīng)以提高本發(fā)明聚合物的分子量。擴(kuò)鏈本發(fā)明聚合物以提供足夠高分子量聚合物鏈來提高最終聚合物組合物的強(qiáng)度和完整性，以及影響降解速率。值得注意的是，聚合物的擴(kuò)鏈提供了最終膜和其他結(jié)構(gòu)的適當(dāng)?shù)膹?qiáng)度和完整性，但仍然允許在A-B-A'結(jié)構(gòu)內(nèi)存在于B單元中的個別聚氧化烯的一定程度的活動性，以使膜的粘連抑制特性最大。所用的擴(kuò)鏈劑為與A-B-A'結(jié)構(gòu)的封端基團(tuán)反應(yīng)的雙官能團(tuán)化合物，以生成根據(jù)本發(fā)明的擴(kuò)鏈的A-B-A'結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明中，包含于根據(jù)本發(fā)明的聚合物中的擴(kuò)鏈劑的量可以變化。因此，在本發(fā)明聚合物中擴(kuò)鏈劑與A-B-A^結(jié)構(gòu)的摩爾比可以從約0.5到約2.0(約1: 2到約2: 1，基于雙官能團(tuán)擴(kuò)鏈劑的摩爾數(shù)和A-B-A'聚合物的摩爾數(shù))、更優(yōu)選地約0.8到約1.2以及最優(yōu)選地約1.0。值得注意的是，在合成本發(fā)明擴(kuò)鏈的聚合物中，與雙官能的三嵌段反應(yīng)以生成聚合物的擴(kuò)鏈劑的量通常比預(yù)期的包含于最終合成的聚合物中的量稍高。用于本發(fā)明的擴(kuò)鏈劑優(yōu)選地包括不超過約1%重量的交聯(lián)化合物(該術(shù)語表示包含至少3個能與三嵌段的封端基團(tuán)反應(yīng)的官能團(tuán)、通常以擴(kuò)鏈劑的合成或生成的副產(chǎn)物出現(xiàn)在擴(kuò)鏈劑樣品中的化合物)、更優(yōu)選地少于約0.5%重量的三官能團(tuán)化合物以及甚至更優(yōu)選少于0.1%重量。最優(yōu)選使用包含實(shí)際上盡可能少的三官能團(tuán)(或更高官能度)的雙官能團(tuán)擴(kuò)鏈劑。同樣，由于合成本發(fā)明的聚合物的兩種組成以及實(shí)驗(yàn)參數(shù)，可導(dǎo)致聚合物交聯(lián)的副反應(yīng)的發(fā)生忽略不計(jì)。本發(fā)明聚合 物可包含自組裝基團(tuán)。自組裝基團(tuán)可以是一種或多種化學(xué)基團(tuán)、高聚物或低聚物，例如脂族烷基低聚物。在已公開的US專利申請2009/0258048A1中討論了自組裝端基，其全部內(nèi)容通過引用包含于本文中。本發(fā)明聚合物的自組裝可以通過分子間和/或分子內(nèi)非共價(jià)結(jié)合力來實(shí)現(xiàn)?？缮镌傥蘸涂缮锝到庵傅氖蔷酆衔镌隗w內(nèi)會水解降解、氧化降解或酶降解的特性。根據(jù)本發(fā)明的聚合物很容易在體內(nèi)水解并且很容易分解成羥酸的單體單元。在B單元中PEG鏈的情況下，盡管這些不是可生物降解的，它們在A嵌段降解后很容易地被患者排出。本發(fā)明聚合物的降解主要通過在體內(nèi)生理PH條件下A嵌段中酯鍵的水解發(fā)生。水解反應(yīng)通常依賴于PH值。水解速率常數(shù)往往在高pH(大于9.0)和低pH(小于3.0)時(shí)比中性pH(6.0到8.0)時(shí)高得多。水解速率常數(shù)往往在堿性條件下比酸性條件下更高。本發(fā)明聚合物的降解性能是“可調(diào)的”。通過使用疏水懸掛基團(tuán)或通過使用衍生自ε -己內(nèi)酯、δ -葡萄糖醛酸內(nèi)酯、δ -戊內(nèi)酯、Y - 丁內(nèi)酯、β - 丁內(nèi)酯、β -丙內(nèi)酯、1，5- 二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、新戊內(nèi)酯、1，4_ 二噁烷-2-酮及其混合物的酯，能夠顯著降低水解降解速率。同樣地，可以通過使用親水性懸掛基團(tuán)(例如PE0、PP0、PEO-PPO共聚物、PVP、PDMA、磷酸膽堿)或通過使用衍生自L-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯及其混合物的酯來加速水解速率。
在相對疏水的聚合骨架中親水性聚(氧化烯)單元作為具有或不具有末端親水片段的懸掛基團(tuán)的存在能夠賦予適合于生物醫(yī)學(xué)器械應(yīng)用的兩親性。此外，與現(xiàn)有技術(shù)中已知的ABA三嵌段可生物降解聚合物相比，開始降解之前，本發(fā)明的聚合物具有更好的保持機(jī)械完整性的優(yōu)勢。此外，與現(xiàn)有技術(shù)的ABA三嵌段共聚物相比，由本發(fā)明的聚合物制造的器械的表面富集可表現(xiàn)出優(yōu)異的功能特性。例如根據(jù)本發(fā)明的聚合物能夠形成防止手術(shù)后粘連的屏障。聚合材料的兩親性能使活性試劑能夠在聚合物基質(zhì)中分散并均勻分布。負(fù)載了生物活性試劑的聚合物基質(zhì)可以轉(zhuǎn)化成生物醫(yī)學(xué)器械，例如粘連阻隔或組織支架并任選地植入于傷口部位。隨著聚合物降解一段時(shí)間，生物活性試劑以所需劑量率釋放到緊鄰的組織環(huán)境中或預(yù)期位置。聚合物組合物中氧化烯單元與可降解的酯鏈接鍵的比例允許為特定應(yīng)用調(diào)節(jié)所需的機(jī)械性能。術(shù)語“E0/LA比例”用來描述，聚(環(huán)氧乙烷)和/或聚(環(huán)氧乙烷)_共聚-聚(環(huán)氧丙烷)相對于在本發(fā)明聚合物和根據(jù)本發(fā)明的擴(kuò)鏈的聚合物中使用的羥基羧酸(優(yōu)選地α-羥基羧酸、最優(yōu)選乳酸)的相對量。該術(shù)語指的是B單元(優(yōu)選聚(環(huán)氧乙烷))的長度(單體環(huán)氧乙烷單元的數(shù)目)除以如上所述聚合物的兩個A嵌段中α-羥酸單元(優(yōu)選乳酸)的總數(shù)目。當(dāng)測量環(huán)氧乙烷:L-丙交酯的比例時(shí)，該比例可稱為“E0/LLA”。也用E0/LLA比例來描述由上述根據(jù)本發(fā)明擴(kuò)鏈的A-B-A'結(jié)構(gòu)構(gòu)成的聚合物。根據(jù)本發(fā)明的聚合物能夠具有范圍從約0.05到約100、或優(yōu)選約0.1到約20、或更優(yōu)選約0.25到約6的E0/LA比例。存在于本發(fā)明的組合物中的聚(氧化烯)(例如聚(環(huán)氧乙烷))的固有水吸收能力和在本發(fā)明的聚合物中可生物降解的羥酸基團(tuán)的選擇有利于降解行為針對特定目標(biāo)應(yīng)用的可調(diào)節(jié)性。通常，擴(kuò)鏈劑或端基的親水性影響“水吸收能力”。具體地“水吸收端基”可包括ΡΕΟ、ΡΡ0、PEO-PPO共聚物、PVP、PDMA、磷酸膽堿和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他天然的和合成的聚合物?！胺撬斩嘶笨砂ㄍ榛?、硅(或硅酮)、以及含氟低聚物。此外，本發(fā)明的聚合物中 聚(環(huán)氧乙烷)鏈段的存在對以水合形式支持粘連阻隔性能是重要的。參見例如US專利5，711，958,6, 136，333,6, 211，249,6, 696，499和7，202，281，通過引用包含其全部內(nèi)容。術(shù)語“粘連”用來描述，在組織或器官之間或組織和植入物(假體器械)之間的異常連接，其在發(fā)炎刺激(最常見手術(shù))后形成，在大多數(shù)情況下產(chǎn)生相當(dāng)大的疼痛和不適。當(dāng)粘連影響正常組織功能時(shí)，它們被認(rèn)為是手術(shù)的并發(fā)癥。這些組織連接經(jīng)常在手術(shù)后修復(fù)的初始階段或愈合過程的一部分中發(fā)生在兩個組織表面之間。粘連為連接異常接合的組織或器官的纖維結(jié)構(gòu)。本發(fā)明涉及的常見手術(shù)后粘連包括例如腹腔內(nèi)或腹腔粘連和盆腔粘連。粘連可以發(fā)生在所有類型的手術(shù)后，包括肌肉骨骼手術(shù)、腹部手術(shù)、婦科手術(shù)、眼科、骨科、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管及宮腔內(nèi)修復(fù)。粘連可產(chǎn)生腹部手術(shù)后腸梗阻或腸袢、由于在盆腔結(jié)構(gòu)之間形成粘連而引起的婦科手術(shù)后不孕不育、肌肉骨骼手術(shù)后限制上肢運(yùn)動(肌腱粘連)、心臟手術(shù)后包括損害正常心臟運(yùn)動的心血管并發(fā)癥、多次手術(shù)后顱內(nèi)出血的增加、感染和腦脊液漏出和疼痛，尤其包括產(chǎn)生腰背疼痛、下肢疼痛和括約肌障礙的脊柱外科手術(shù)。“粘連阻隔性能”或“粘連阻隔功能”是指防止外科手術(shù)后(例如在血管外空間中)粘連的能力。可以通過選擇分子量和通過調(diào)節(jié)懸掛基團(tuán)和末端基團(tuán)中聚(環(huán)氧乙烷)鏈段的空間密度來調(diào)整粘連阻隔性能。例如，如果聚合物是擴(kuò)鏈的，這增大MW并將懸掛基團(tuán)和末端基團(tuán)之間的聚(環(huán)氧乙烷)鏈段之間的空間距離展開，聚合物具有優(yōu)異的粘連阻隔性。A-B-A'形式的本發(fā)明聚合物由于這些粘連阻隔性能的存在而代表了粘連阻隔聚合物。此外，組合物可包括本體或表面性能改性添加劑。通過添加合適的塑化劑(例如水、甘油、山梨糖醇、ΡΕ0、ΡΡ0、ΡΕ0/ΡΡ0聚合物、鄰苯二甲酸酯基的酯和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他塑化酯來改性本體性能。通過提供“表面活性化合物”可以改變組合物的表面性能。這樣的表面活性化合物和表面改性添加劑在已經(jīng)出版的US專利申請2009/0258048A1中公開,其全部內(nèi)容通過引用并入本文。術(shù)語“均質(zhì)的”用來描述根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的聚合物。術(shù)語“均質(zhì)的”與如下相關(guān):最終聚合物組合物中包含A-B-A'結(jié)構(gòu)群體，該A-B-A'結(jié)構(gòu)群體通常具有相同尺寸并優(yōu)選地具有約1.0和4.0之間、更優(yōu)選地約1.1至約2.0以及甚至更優(yōu)選約1.1至約1.6的多分散性。均質(zhì)的A-B-A結(jié)構(gòu)與如下相關(guān):可重現(xiàn)的機(jī)械性能和物理性能和有利地一致的可生物降解性。術(shù)語“結(jié)構(gòu)”不但用來通過其分子結(jié)構(gòu)描述根據(jù)本發(fā)明的聚合物，而且用來描述具有在體外建立并在置于待治療患者的體內(nèi)時(shí)將不會顯著改變的形狀、尺寸和維度的結(jié)構(gòu)。術(shù)語結(jié)構(gòu)不僅包括以傳統(tǒng)方式的平面結(jié)構(gòu)(即膜)，并且包括圓柱狀、管狀和不會被該結(jié)構(gòu)被置入其中的患者的解剖結(jié)構(gòu)顯著改變的其他三維結(jié)構(gòu)。所述結(jié)構(gòu)可包括多孔構(gòu)造，其中聚合物基質(zhì)中的孔結(jié)構(gòu)具有定義好的尺寸、幾何和分布。除了上述特性，孔可以是互連的并且孔單元(每個單獨(dú)的孔)可以具有開孔結(jié)構(gòu)。對于孔結(jié)構(gòu)的這些控制有利于細(xì)胞增殖進(jìn)聚合物基質(zhì)，隨后的軟組織生長以及器官最終修復(fù)。使用文獻(xiàn)中描述的多種技術(shù)實(shí)現(xiàn)多孔構(gòu)造。術(shù)語“凝膠”用來描述通過將聚合物溶解、懸浮或分散于水性溶液中所形成的聚合物的分散體或懸浮體，用于遞送到患者體內(nèi)或體表位置以防止粘連。本發(fā)明的凝膠通常包含無菌水性溶液(該溶液包含生理鹽水溶液、無菌水或水/乙醇混合物)中的聚合物，其粘度范圍從約100到約100000厘泊單位，或約500厘泊單位到約20000厘泊單位或更高。凝膠可以在無菌、等滲鹽溶液中遞送，其粘度范圍從約2000厘泊單位到約20000厘泊單位，這取決于應(yīng)用。在根據(jù)本發(fā)明的某些方面，也可以使用含非水溶性聚合物的液體聚合組合物。根據(jù)本發(fā)明的凝膠可以在許多應(yīng)用中使用，以減少或防止粘連，并且能夠用來減少或防止一般手術(shù)過程和相關(guān)微創(chuàng)手術(shù)后的粘連。凝膠可以采用非水溶性的A-B-A'結(jié)構(gòu)，其然后用水溶性或親水的擴(kuò)鏈劑擴(kuò)鏈，以使整個聚合物組合物水可分散或可水溶。凝膠聚合物組合物內(nèi)的某些相將有利地為非水溶性的，以促進(jìn)結(jié)構(gòu)完整性并減少凝膠制劑在體內(nèi)的可生物降解性的整體比率。

術(shù)語“粘稠溶液或懸浮液”用來描述根據(jù)本發(fā)明的聚合物的溶液或懸浮液，其中溶液具有大于約I厘泊單位且小于約20000厘泊單位、或者約10厘泊單位至約5000厘泊單位、以及或者約100厘泊單位及在上述范圍內(nèi)的更高的粘度。在接近粘度范圍上限的粘度下，根據(jù)本發(fā)明的聚合物的粘稠溶液或懸浮液與在粘度范圍下限的凝膠無法區(qū)分。本發(fā)明還想到了具有適當(dāng)?shù)恼扯群土鲃犹匦缘囊后w聚合組合物以及它們用于減少和/或防止粘連的用途。術(shù)語“泡沫”用來描述開孔的或閉孔的多孔固體形式，其中固體中孔是全部或部分互連的。本發(fā)明的A-B-A'聚合物結(jié)構(gòu)可以用來形成“反應(yīng)性預(yù)聚物”。反應(yīng)性預(yù)聚物為在應(yīng)用于例如待治療患者中被引入或施用之前尚未完全反應(yīng)的聚合物。優(yōu)選地，一種或多種根據(jù)本發(fā)明的聚合物與過量的二異氰酸酯反應(yīng)，以形成反應(yīng)性聚酯氨酯預(yù)聚物。更優(yōu)選地，預(yù)聚物與水或多官能的選自由氨基、羥基或硫醇化合物組成的組的擴(kuò)鏈劑基團(tuán)反應(yīng)，以產(chǎn)生聚酯氨酯脲、聚酯氨酯和聚酯氨酯硫代氨基甲酸酯聚合物。反應(yīng)性預(yù)聚物可原位(即在施用部位)與第二組分聚合，或可由于預(yù)聚物和組織表面之間的反應(yīng)而聚合。與此相反，本發(fā)明的預(yù)聚合物的預(yù)聚物被用來創(chuàng)建預(yù)成形的結(jié)構(gòu)，例如具有三維結(jié)構(gòu)諸如膜、圓柱體、球、棒、±夾、管、珠、泡沫或環(huán)等以及相關(guān)結(jié)構(gòu)的組合物，和非預(yù)成形的組合物例如噴霧、凝膠、液體聚合物、糊劑、粘稠溶液和分散體，以及其他。可生物再吸收聚酯、聚酯氨酯和聚酯氨酯脲的一般例子描繪于式la-e中。式I(a):
權(quán)利要求
1.包含至少一種具有A-B-A'結(jié)構(gòu)的聚合物的組合物，其中A和A'可以相同或不同并且均為可降解聚酯組分，并且其中B為由具有一種或多種懸掛的低聚或高聚基團(tuán)的二醇與A和V之間的反應(yīng)所得到的反應(yīng)產(chǎn)物。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中A和A'均包含聚(羥基羧酸)。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述聚羥基羧酸為選自由乙交酯、丙交酯、β-丙內(nèi)酯、丁內(nèi)酯、Y-丁內(nèi)酯、S-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、1，5_ 二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、新戊內(nèi)酯和1，4_ 二噁烷-2-酮組成的組的成員。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述可降解聚酯包含A-B-A'結(jié)構(gòu)中的A和A'鏈內(nèi)的脂族聚碳酸鏈段。
5.如權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所述的組合物，其中B包括懸掛的低聚物或高聚的氧化烯片段。
6.如權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)所述的組合物，其中B中的所述懸掛基團(tuán)包含親水性基團(tuán)。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述親水性基團(tuán)包含聚乙烯基吡咯烷酮或聚(二甲基丙烯酰胺)基團(tuán)。
8.如權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)所述的組合物，其中所述聚合物中的一個或多個被用二異氰酸酯化合物擴(kuò)鏈，以形成聚酯氨酯。
9.如權(quán)利要求1-7 中任何一項(xiàng)所述的組合物，其中所述聚合物中的一個或多個被用單官能的異氰酸酯化合物封端。
10.如權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)所述的組合物，其中所述聚合物中的一個或多個與過量的二異氰酸酯反應(yīng)，以形成反應(yīng)性聚酯氨酯預(yù)聚物。
11.如權(quán)利要求10所述有組合物，其中所述預(yù)聚物與水或多官能的擴(kuò)鏈劑基團(tuán)反應(yīng)以生成聚酯氨酯脲、聚酯氨酯和聚酯氨酯硫代氨基甲酸酯聚合物，所述擴(kuò)鏈劑基團(tuán)選自由氨基、輕基或硫醇基組成的組。
12.如權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)所述的組合物，其還包含生物活性劑。
13.如權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的組合物，其包含至少一種選自由如下組成的組的聚合物:式 I (a):.X.其中X為O、S或-CH2-,Y為C或N， R1為H、含有1-24個碳原子的烷基基團(tuán)、含有芳族取代基的基團(tuán)或含有至多500個單元的多個氧化烯單元的基團(tuán)，例如聚(環(huán)氧乙烷)， R2為含1-12個碳原子的烷基， R3為H、含有1-24個碳原子的烷基基團(tuán)、含有至多500個單元的多個氧化烯單元的烷氧基團(tuán)，η 為 1-12,a為2-500，并且b 為 1-100 ；式 I (b):
14.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中氧化烯單元為聚(環(huán)氧乙烷)單元。
15.如權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物為膜的形式。
16.如權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物為多孔構(gòu)造的形式。
17.可生物再吸收貼片，其包含: (a)粘連阻隔組分，其包含以膜形式的如權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)所述的組合物，和 (b)粘附劑組分，其包含: (i)至少一種合成的粘附劑聚合物，和/或 (ii)至少一種多糖。
18.如權(quán)利要求17所述的可生物再吸收貼片，其中所述粘附劑聚合物為選自由聚乙烯基內(nèi)酰胺、聚乙二醇、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、乙酸乙烯酯均聚物和共聚物、和聚(乙烯醇)以及其混合物組成的組的至少一種合成的聚合物。
19.如權(quán)利要求17所述的可生物再吸收貼片，其中所述多糖為選自由淀粉、葡聚糖、瓊脂、纖維素、羧甲基纖維素(CMC)、羥丙基纖維素(HPC)、幾丁質(zhì)、殼聚糖、藻酸、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、肝素、它們的鹽、或其混合物組成的組的至少一個成員。
20.如權(quán)利要求17所述的可生物再吸收貼片，其還包含至少一種增容組分。
21.如權(quán)利要求18所述的可生物再吸收貼片，其中所述增容組分為選自由氫鍵鍵合材料組成的組的至少一個成員。
22.如權(quán)利要求21所述的可生物再吸收貼片，其中所述氫鍵鍵合材料為選自由水、二醇、胺、硫醇、羧酸、含聚(環(huán)氧乙烷)(PEO)和/或聚(環(huán)氧丙烷)(PPO)的低聚物、高聚物或共聚物組成的組的至少一個成員。
23.如權(quán)利要求17-22中任何一項(xiàng)所述的可生物再吸收貼片，其還包含在粘連阻隔和粘附層之間的界面處的混雜的復(fù)合層，其中所述混雜的復(fù)合層由組分(a)和組分(b)組成。
24.如權(quán)利要求23所述的可生物再吸收貼片，其中組分(II)包含聚乙烯吡咯烷酮。
25.如權(quán)利要求17-24中任意一項(xiàng)所述的可生物再吸收貼片，其還包含至少一種生物活性劑。
26.傷口愈合的方法，包括將如權(quán)利要求1-25中任意一項(xiàng)所述的組合物或貼片施用于需要其的患者。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述施用為對于縫合線或固定釘?shù)木植炕蛉刻娲?br> 28.如權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)所述的組合物作為可生物再吸收貼片的組分的用途。
29.如權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)所述的組合物用于與傷口愈合、傷口閉合或組織工程有關(guān)的疾病或病癥的治療的用途。
30.如權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)所述的組合物用于治療與手術(shù)后粘連有關(guān)的病癥、用于無縫手術(shù)閉合、用于制造可植入醫(yī)學(xué)器械、用于制造可生物再吸收貼片、或用于與傷口愈合、傷口閉合或組織工程有關(guān)的疾病 或病癥的治療的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含至少一種具有A-B-A′結(jié)構(gòu)的聚合物的組合物，其中A和A′可以相同或不同并且均為可降解聚酯組分，并且其中所述聚合物為由具有懸掛的低聚或高聚物的二醇B與A和A′的反應(yīng)所得到的反應(yīng)產(chǎn)物。此外，本發(fā)明還涉及可生物再吸收的貼片的開發(fā)，其包含(a)以膜的形式包含根據(jù)本發(fā)明的組合物的粘連阻隔組分；以及(b)粘附劑組分，所述粘附劑組分包含(i)至少一種合成的粘附劑聚合物；和/或(ii)至少一種多糖。本發(fā)明提供傷口愈合的方法，其包含施用所述組合物或貼片。
文檔編號C08G63/06GK103179959SQ201180050655
公開日2013年6月26日 申請日期2011年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月20日
發(fā)明者詹姆斯·帕拉卡, 安娜斯·耶爾 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司