專利名稱：一種超分子聚合物膠束的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種膠束的制備方法，尤其是涉及一種超分子聚合物膠束的制備方法。
背景技術(shù)：
聚合物膠束在生物工程、生物醫(yī)學(xué)、材料學(xué)、制藥學(xué)等多領(lǐng)域都有著廣泛應(yīng)用前景，在過去的十幾年里，聚合物膠束主要通過兩親性嵌段共聚物自組裝形成。最近發(fā)展了一 種利用主客體相互作用形成兩親性聚合物，然后自組裝形成聚合物膠束。如Jiang等通過 block-copolymer-free的方法制備出了以非共價(jià)鍵結(jié)合的膠束。長期以來，由于環(huán)糊精和疏水性的聚酯(如聚己內(nèi)酯)形成的包結(jié)物極易結(jié)晶，很難分散于常規(guī)溶劑，所以一直難以開發(fā)出這種聚輪烷的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。本人所在的課題組最近開發(fā)出了 “一鍋法”制備基于環(huán)糊精和疏水性聚酯超分子聚合物膠束，其中分子量較高的聚酯(3000 50000)方可直接采用此法，因?yàn)榈头肿恿康木埘ジ着c環(huán)糊精結(jié)合形成結(jié)晶型聚輪烷，所以用低分子量的聚酯制備超分子膠束一直是個(gè)有待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種滿足各種不同需要的藥物載體、具有良好藥物緩釋行為的超分子聚合物膠束的制備方法。本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)一種超分子聚合物膠束的制備方法，其特征在于，該方法以環(huán)糊精或其衍生物和低分子量的聚酯為基本原料，在聚酯鏈中部通過化學(xué)方法引入一個(gè)或兩個(gè)大的空間位阻基團(tuán)，以含位阻基團(tuán)的低分子量聚酯鏈為客體、環(huán)糊精基為主體，通過主客體相互作用形成兩親性超分子，在親疏水相互作用下自組裝成超分子聚合物膠束。該方法具體包括以下步驟(1)將馬來酸酐和端羥基聚己內(nèi)酯按摩爾比(10 100) 1混合溶于重蒸干燥的四氫呋喃中，控制聚己內(nèi)酯的濃度為0. 04 0. 06mol/L，控制反應(yīng)溫度為50 80°C于一恒溫油浴中反應(yīng)12 Mh，得到反應(yīng)混合液用過量甲醇沉淀，置于4°C的冰箱中過夜后再減壓過濾收集固體產(chǎn)物，經(jīng)真空干燥得到兩端含有馬來酸羧基的聚己內(nèi)酯；(2)將步驟(1)中所得的端羧基聚己內(nèi)酯作為引發(fā)劑，在催化量的辛酸亞錫催化下開環(huán)ε-己內(nèi)酯單體，控制引發(fā)劑、ε-己內(nèi)酯單體及催化劑的摩爾比為1 IO4 (8 12)置于反應(yīng)管中，通過減壓通氬氣，反復(fù)三次，最終管內(nèi)壓強(qiáng)降至50 ，密封后將聚合管置于M50MHz的微波爐中，在255W的功率下反應(yīng)5 15min，得到的反應(yīng)混合物用過量的甲醇沉淀，置于4°C的冰箱中冷卻靜置，再經(jīng)減壓抽濾，重新用四氫呋喃溶解后，再用甲醇沉淀收集固體產(chǎn)物，真空干燥得到聚酯鏈中含有馬來酸羧基的開環(huán)的聚己內(nèi)酯；(3)將具有較大空間的位阻基團(tuán)與聚酯鏈中含有馬來酸羧基開環(huán)的聚己內(nèi)酯以摩爾比05 35) 1混合并溶于氯仿中，控制聚己內(nèi)酯濃度為1.5Xl(r3mg/mL，在三乙胺催化下，控制反應(yīng)溫度為50 80°C反應(yīng)12 Mh，得到的反應(yīng)混合液用過量的甲醇沉淀，除去未反應(yīng)完全的原料和雜質(zhì)，置于4°C的冰箱中靜置過夜，再離心收集固體產(chǎn)物，真空干燥得到聚酯鏈中含有較大空間位阻基團(tuán)的開環(huán)的聚己內(nèi)酯；(4)將聚酯鏈中含有較大空間位阻基團(tuán)的開環(huán)的聚己內(nèi)酯溶于有機(jī)溶劑中，控制其濃度為1 :3mg/mL，得到有機(jī)溶液，再將重量比為1 1的環(huán)糊精與尿素的混合物或環(huán)糊精的衍生物溶于去離子水中，控制環(huán)糊精或環(huán)糊精的衍生物的濃度為3 5mg/mL，得到水溶液，在50 70°C下將水溶液逐滴滴加到有機(jī)溶劑溶液中并開啟攪拌裝置攪拌，形成紫紅色溶液，反應(yīng)20 30h后，將得到的反應(yīng)混合液冷卻至室溫，過濾除去少量不溶物，濾液置于蒸餾水中透析20 30h并移除有機(jī)溶劑，在有機(jī)溶劑移除的過程中即形成超分子聚合物膠束。所述步驟(1)中的端羥基聚己內(nèi)酯分子量為500 3000。所述步驟中的較大空間的位阻基團(tuán)包括阿霉素或紫杉醇。所述步驟(4)中的有機(jī)溶劑包括四氫呋喃或乙醇。所述步驟中的環(huán)糊精包括α -環(huán)糊精、β -環(huán)糊精或Y -環(huán)糊精。所述步驟(4)中的環(huán)糊精衍生物包括經(jīng)馬來酸酐修飾、靶向基團(tuán)修飾、甲基化、 乙基化或修飾的環(huán)糊精。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)通過調(diào)節(jié)環(huán)糊精和聚酯之間的投料比，控制膠束的親、疏水比例，進(jìn)而調(diào)節(jié)釋藥性能，制備出滿足各種不同需要的藥物載體；(2)由于疏水相互作用，難溶于水的藥物在膠束形成的過程中能被包裹于膠束疏水性的內(nèi)核；(3)制備的超分子聚合物膠束可以被用作疏水性藥物的載體，在體外模擬釋藥實(shí)驗(yàn)中顯示具有良好藥物緩釋行為，在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中顯示該膠束對細(xì)胞幾乎沒有毒性，可以很容易地進(jìn)入細(xì)胞，暗示了該膠束在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域特別是藥物控制釋放方面廣闊的應(yīng)用前
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圖1為α -環(huán)糊精/低分子量聚己內(nèi)酯超分子聚合物膠束的透射電鏡照片；圖2為α -環(huán)糊精/低分子量聚己內(nèi)酯超分子聚合物膠束水相中的粒徑分布圖；圖2為實(shí)施例1-實(shí)施例4的低分子量聚己內(nèi)酯和α -CD所形成的超分子膠束的核磁圖譜；圖3為芘在不同α -環(huán)糊精/低分子量聚己內(nèi)酯超分子聚合物膠束濃度下的熒光圖譜；圖4為HepG2細(xì)胞在不同濃度的超分子聚合物膠束溶液中的細(xì)胞存活率圖；圖5為37°C下培養(yǎng)的!fepG2細(xì)胞在超分子膠束中受到M3nm激發(fā)的激光共聚焦圖像；圖6為α -環(huán)糊精/低分子量聚己內(nèi)酯超分子聚合物膠束在37°C的釋藥曲線。 圖7為α -環(huán)糊精/低分子量聚己內(nèi)酯超分子聚合物膠束在37°C的釋藥曲線。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。實(shí)施例1一種超分子聚合物膠束的制備方法，該方法包括以下步驟將IOmg分子量為3000的聚酯鏈中含有阿霉素的開環(huán)的聚己內(nèi)酯 (PCL-Dox-PCL-Dox-PCL) (1. 67 μ mol)溶于 5mL 四氫呋喃(THF)中，然后將其置于 25mL 的圓底燒瓶中；另將20mg α -環(huán)糊精(α -⑶，20 μ mol)和20mg尿素溶于5mL去離子水，置于IOmL的恒壓滴液漏斗中。在60°C磁力攪拌下將水溶液逐滴滴加到THF溶液中，形成紫紅色溶液。M小時(shí)后，將反應(yīng)混合液冷卻至室溫抽濾，除去少量不溶物。將濾液置于透析袋 (MWC0 3500)中，于400mL蒸餾水中透析M小時(shí)。每8小時(shí)換一次水以完全移除有機(jī)溶劑。 所得的α-環(huán)糊精/低分子量聚己內(nèi)酯超分子聚合物膠束的透射電鏡圖片如圖1所示，水相中的粒徑分布圖如圖2所示。實(shí)施例2將IOmg分子量為3000的PCL-Dox-PCL-Dox-PCL與40mg的α -環(huán)糊精按照上述例一的條件步驟制備超分子聚合物膠束。實(shí)施例3將IOmg分子量為3000的PCL-Dox-PCL-Dox-PCL與60mg的α -環(huán)糊精按照上述例一的條件步驟制備超分子聚合物膠束。實(shí)施例4將IOmg分子量為3000的PCL-Dox-PCL-Dox-PCL與80mg的α -環(huán)糊精按照上述例一的條件步驟制備超分子聚合物膠束。實(shí)施例1-實(shí)施例4經(jīng)低分子量聚己內(nèi)酯(PCL)和α -環(huán)糊精所形成的超分子膠束的核磁圖譜如圖3所示，由下至上為實(shí)施例1-實(shí)施例4。隨著α -⑶和PCL投料比的逐漸提高，發(fā)現(xiàn)膠束中α -⑶s的比例逐漸增加，到80/10時(shí)α -^s的比例已提升至原來的兩倍。由此可知，改變投料比可以調(diào)控被α-⑶包裹和未包裹PCL鏈段的比例，以期達(dá)到調(diào)控膠束的目的。將人體肝細(xì)胞!fepG2與在不同濃度的超分子聚合物膠束中孵化，通過細(xì)胞存活率的變化，考察超分子聚合物膠束的毒性及生物相容性。HepG2細(xì)胞在不同濃度的超分子聚合物膠束溶液中的細(xì)胞存活率如圖5所示，該超分子膠束溶液濃度低于1400mg/L時(shí)，膠束對細(xì)胞基本沒有毒性，生物相容性良好。超分子膠束中的剛性基團(tuán)Dox具有熒光性質(zhì)，它在M3nm的激發(fā)條件下能夠發(fā)射紅色熒光，將H印G2細(xì)胞與lmg/mL超分子膠束溶液孵化24h后，如圖6所示，在細(xì)胞內(nèi)部觀測到了較強(qiáng)的紅色熒光，細(xì)胞外部熒光強(qiáng)度很弱，表明該超分子膠束進(jìn)入了細(xì)胞。將游離阿霉素(Dox)和PCL-Dox-PCL-Dox-PCL —同溶于四氫呋喃中，與溶有 α-環(huán)糊精(α-⑶)和尿素的水溶液按上述例一條件混合。完畢后，置于蒸餾水中透析得到載藥膠束，其中Dox通過疏水-疏水作用包裹于膠束的疏水核內(nèi)。經(jīng)測定超分子膠束的藥物包封率為22.3%。在37°C的蒸餾水中考察載藥膠束的藥物控釋行為，釋藥曲線如圖7所示。在開始的IOh內(nèi)，藥物釋放很快，幾乎釋放了總量的30% ；IOh后，釋藥速率減慢，并且隨著釋藥時(shí)間的增加而逐步降低；144h時(shí)，釋藥率達(dá)到約85%，可以認(rèn)為此時(shí)藥物全部釋放。整個(gè)藥物釋放過程進(jìn)展平穩(wěn)，超分子膠束的藥物控釋能力良好。實(shí)施例5一種超分子聚合物膠束的制備方法，該方法以環(huán)糊精或其衍生物和低分子量的聚酯為基本原料，在聚酯鏈中部通過化學(xué)方法引入一個(gè)或兩個(gè)大的空間位阻基團(tuán)，以含位阻基團(tuán)的低分子量聚酯鏈為客體、環(huán)糊精基為主體，通過主客體相互作用形成兩親性超分子， 在親疏水相互作用下自組裝成超分子聚合物膠束。具體包括以下步驟(1)將馬來酸酐和分子量為500的端羥基聚己內(nèi)酯按摩爾比10 1混合溶于重蒸干燥的四氫呋喃中，控制聚己內(nèi)酯的濃度為0. 04mol/L，控制反應(yīng)溫度為60°C于一恒溫油浴中反應(yīng)Mh，得到反應(yīng)混合液用過量甲醇沉淀，置于4°C的冰箱中過夜后再減壓過濾收集固體產(chǎn)物，多次沉淀提純產(chǎn)物，經(jīng)真空干燥得到兩端含有馬來酸羧基的聚己內(nèi)酯；(2)將步驟(1)中所得的端羧基聚己內(nèi)酯作為引發(fā)劑，在催化量的辛酸亞錫催化下開環(huán)ε-己內(nèi)酯單體，控制引發(fā)劑、ε-己內(nèi)酯單體及催化劑的摩爾比為1 IO4 8 置于反應(yīng)管中，通過減壓通氬氣，反復(fù)三次，最終管內(nèi)壓強(qiáng)降至50 ，密封后將聚合管置于 2450MHz的微波爐中，在255W的功率下反應(yīng)5min，得到的反應(yīng)混合物用過量的甲醇沉淀，置于4°C的冰箱中冷卻靜置，再經(jīng)減壓抽濾，重新用四氫呋喃溶解后，再用甲醇沉淀收集固體產(chǎn)物，真空干燥得到聚酯鏈中含有馬來酸羧基的開環(huán)的聚己內(nèi)酯；(3)將紫杉醇與聚酯鏈中含有馬來酸羧基的開環(huán)的聚己內(nèi)酯以摩爾比25 1混合并溶于氯仿中，控制聚己內(nèi)酯濃度為1.5Xl(T3mg/mL，在三乙胺催化下，控制反應(yīng)溫度為 70°C反應(yīng)Mh，得到的反應(yīng)混合液用過量的甲醇沉淀，除去未反應(yīng)完全的原料和雜質(zhì)，置于 4°C的冰箱中靜置過夜，再離心收集固體產(chǎn)物，真空干燥得到聚酯鏈中含有紫杉醇的開環(huán)的聚己內(nèi)酯；(4)將聚酯鏈中含有紫杉醇的開環(huán)的聚己內(nèi)酯溶于乙醇中，控制其濃度為Img/ mL，得到乙醇溶液，甲基化α-環(huán)糊精溶于去離子水中，控制甲基化α-環(huán)糊精的濃度為 :3mg/mL，得到水溶液，在80°C下將水溶液逐滴滴加到乙醇溶液中并開啟攪拌裝置攪拌，形成紫紅色溶液，反應(yīng)20h后，將得到的反應(yīng)混合液冷卻至室溫，過濾除去少量不溶物，濾液置于蒸餾水中透析20h并移除有機(jī)溶劑，在乙醇移除的過程中即形成超分子聚合物膠束。實(shí)施例6一種超分子聚合物膠束的制備方法，該方法以環(huán)糊精或其衍生物和低分子量的聚酯為基本原料，在聚酯鏈中部通過化學(xué)方法引入一個(gè)或兩個(gè)大的空間位阻基團(tuán)，以含位阻基團(tuán)的低分子量聚酯鏈為客體、環(huán)糊精基為主體，通過主客體相互作用形成兩親性超分子， 在親疏水相互作用下自組裝成超分子聚合物膠束。該方法具體包括以下步驟(1)將馬來酸酐和分子量為2000的端羥基聚己內(nèi)酯按摩爾比80 1混合溶于重蒸干燥的四氫呋喃中，控制聚己內(nèi)酯的濃度為0. 05mol/L，控制反應(yīng)溫度為60°C于一恒溫油浴中反應(yīng)12h，得到反應(yīng)混合液用過量甲醇沉淀，置于4°C的冰箱中過夜后再減壓過濾收集固體產(chǎn)物，多次沉淀提純產(chǎn)物，經(jīng)真空干燥得到兩端含有馬來酸羧基的聚己內(nèi)酯；(2)將步驟(1)中所得的端羧基聚己內(nèi)酯作為引發(fā)劑，在催化量的辛酸亞錫催化下開環(huán)ε-己內(nèi)酯單體，控制引發(fā)劑、ε-己內(nèi)酯單體及催化劑的摩爾比為1 IO4 10置于反應(yīng)管中，通過減壓通氬氣，反復(fù)三次，最終管內(nèi)壓強(qiáng)降至50 ，密封后將聚合管置于 2450MHz的微波爐中，在255W的功率下反應(yīng)lOmin，得到的反應(yīng)混合物用過量的甲醇沉淀， 置于4°C的冰箱中冷卻靜置，再經(jīng)減壓抽濾，重新用四氫呋喃溶解后，再用甲醇沉淀收集固體產(chǎn)物，真空干燥得到聚酯鏈中含有馬來酸羧基的開環(huán)的聚己內(nèi)酯；(3)將紫杉醇與聚酯鏈中含有馬來酸羧基的開環(huán)的聚己內(nèi)酯以摩爾比30 1混合并溶于氯仿中，控制聚己內(nèi)酯濃度為1.5Xl(T3mg/mL，在三乙胺催化下，控制反應(yīng)溫度為 50°C反應(yīng)Mh，得到的反應(yīng)混合液用過量的甲醇沉淀，除去未反應(yīng)完全的原料和雜質(zhì)，置于 4°C的冰箱中靜置過夜，再離心收集固體產(chǎn)物，真空干燥得到聚酯鏈中含有紫杉醇的開環(huán)的聚己內(nèi)酯；(4)將聚酯鏈中含有紫杉醇的開環(huán)的聚己內(nèi)酯溶于乙醇中，控制其濃度為aiig/ mL，得到乙醇溶液，再將重量比為1 1的Y-環(huán)糊精與尿素的混合物溶于去離子水中，控制環(huán)糊精的濃度為細(xì)g/mL，得到水溶液，在60°C下將水溶液逐滴滴加到乙醇溶液中并開啟攪拌裝置攪拌，形成紫紅色溶液，反應(yīng)24h后，將得到的反應(yīng)混合液冷卻至室溫，過濾除去少量不溶物，濾液置于蒸餾水中透析24h并移除有機(jī)溶劑，在乙醇移除的過程中即形成超分子聚合物膠束。實(shí)施例7一種超分子聚合物膠束的制備方法，該方法以環(huán)糊精或其衍生物和低分子量的聚酯為基本原料，在聚酯鏈中部通過化學(xué)方法引入一個(gè)或兩個(gè)大的空間位阻基團(tuán)，以含位阻基團(tuán)的低分子量聚酯鏈為客體、環(huán)糊精基為主體，通過主客體相互作用形成兩親性超分子， 在親疏水相互作用下自組裝成超分子聚合物膠束。該方法具體包括以下步驟(1)將馬來酸酐和分子量為2000的端羥基聚己內(nèi)酯按摩爾比100 1混合溶于重蒸干燥的四氫呋喃中，控制聚己內(nèi)酯的濃度為0. 06mol/L，控制反應(yīng)溫度為80°C于一恒溫油浴中反應(yīng)12h，得到反應(yīng)混合液用過量甲醇沉淀，置于4°C的冰箱中過夜后再減壓過濾收集固體產(chǎn)物，多次沉淀提純產(chǎn)物，經(jīng)真空干燥得到兩端含有馬來酸羧基的聚己內(nèi)酯；(2)將步驟(1)中所得的端羧基聚己內(nèi)酯作為引發(fā)劑，在催化量的辛酸亞錫催化下開環(huán)ε-己內(nèi)酯單體，控制引發(fā)劑、ε-己內(nèi)酯單體及催化劑的摩爾比為1 IO4 12 置于反應(yīng)管中，通過減壓通氬氣，反復(fù)三次，最終管內(nèi)壓強(qiáng)降至50 ，密封后將聚合管置于 2450MHz的微波爐中，在255W的功率下反應(yīng)15min，得到的反應(yīng)混合物用過量的甲醇沉淀， 置于4°C的冰箱中冷卻靜置，再經(jīng)減壓抽濾，重新用四氫呋喃溶解后，再用甲醇沉淀收集固體產(chǎn)物，真空干燥得到聚酯鏈中含有馬來酸羧基的開環(huán)的聚己內(nèi)酯；(3)將阿霉素與聚酯鏈中含有馬來酸羧基的開環(huán)的聚己內(nèi)酯以摩爾比35 1混合并溶于氯仿中，控制聚己內(nèi)酯濃度為1. 5Xl(T3mg/mL，在三乙胺催化下，控制反應(yīng)溫度為 80°C反應(yīng)12h，得到的反應(yīng)混合液用過量的甲醇沉淀，除去未反應(yīng)完全的原料和雜質(zhì)，置于 4°C的冰箱中靜置過夜，再離心收集固體產(chǎn)物，真空干燥得到聚酯鏈中含有阿霉素的開環(huán)的聚己內(nèi)酯；(4)將聚酯鏈中含有阿霉素的開環(huán)的聚己內(nèi)酯溶于四氫呋喃中，控制其濃度為 3mg/mL,得到四氫呋喃溶液，再將馬來酸酐修飾的Y _環(huán)糊精溶于去離子水中，控制環(huán)糊精或環(huán)糊精的衍生物的濃度為5mg/mL，得到水溶液，在70°C下將水溶液逐滴滴加到四氫呋
7喃溶液中并開啟攪拌裝置攪拌，形成紫紅色溶液，反應(yīng)30h后，將得到的反應(yīng)混合液冷卻至室溫，過濾除去少量不溶物，濾液置于蒸餾水中透析30h并移除四氫呋喃，在四氫呋喃移除的過程中即形成超分子聚合物膠束。
權(quán)利要求
1.一種超分子聚合物膠束的制備方法，其特征在于，該方法以環(huán)糊精或其衍生物和低分子量的聚酯為基本原料，在聚酯鏈中部通過化學(xué)方法引入一個(gè)或兩個(gè)大的空間位阻基團(tuán)，以含位阻基團(tuán)的低分子量聚酯鏈為客體、環(huán)糊精基為主體，通過主客體相互作用形成兩親性超分子，在親疏水相互作用下自組裝成超分子聚合物膠束。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種超分子聚合物膠束的制備方法，其特征在于，該方法具體包括以下步驟(1)將馬來酸酐和端羥基聚己內(nèi)酯按摩爾比(10 100) 1混合溶于重蒸干燥的四氫呋喃中，控制聚己內(nèi)酯的濃度為0. 04 0. 06mol/L，控制反應(yīng)溫度為50 80°C于一恒溫油浴中反應(yīng)12 Mh，得到反應(yīng)混合液用過量甲醇沉淀，置于4°C的冰箱中過夜后再減壓過濾收集固體產(chǎn)物，經(jīng)真空干燥得到兩端含有馬來酸羧基的聚己內(nèi)酯；(2)將步驟(1)中所得的端羧基聚己內(nèi)酯作為引發(fā)劑，在催化量的辛酸亞錫催化下開環(huán)ε-己內(nèi)酯單體，控制引發(fā)劑、ε-己內(nèi)酯單體及催化劑的摩爾比為1 IO4 (8 12) 置于反應(yīng)管中，通過減壓通氬氣，反復(fù)三次，最終管內(nèi)壓強(qiáng)降至50 ，密封后將聚合管置于 2450MHz的微波爐中，在255W的功率下反應(yīng)5 15min，得到的反應(yīng)混合物用過量的甲醇沉淀，置于4°C的冰箱中冷卻靜置，再經(jīng)減壓抽濾，重新用四氫呋喃溶解后，再用甲醇沉淀收集固體產(chǎn)物，真空干燥得到聚酯鏈中含有馬來酸羧基的開環(huán)的聚己內(nèi)酯；(3)將具有較大空間的位阻基團(tuán)與聚酯鏈中含有馬來酸羧基開環(huán)的聚己內(nèi)酯以摩爾比 (25 35) 1混合并溶于氯仿中，控制聚己內(nèi)酯濃度為1.5Xl(T3mg/mL，在三乙胺催化下， 控制反應(yīng)溫度為50 80°C反應(yīng)12 Mh，得到的反應(yīng)混合液用過量的甲醇沉淀，除去未反應(yīng)完全的原料和雜質(zhì)，置于4°C的冰箱中靜置過夜，再離心收集固體產(chǎn)物，真空干燥得到聚酯鏈中含有較大空間位阻基團(tuán)的開環(huán)的聚己內(nèi)酯；(4)將聚酯鏈中含有較大空間位阻基團(tuán)的開環(huán)的聚己內(nèi)酯溶于有機(jī)溶劑中，控制其濃度為1 :3mg/mL，得到有機(jī)溶液，再將重量比為1 1的環(huán)糊精與尿素的混合物或環(huán)糊精的衍生物溶于去離子水中，控制環(huán)糊精或環(huán)糊精的衍生物的濃度為3 5mg/mL，得到水溶液，在50 70°C下將水溶液逐滴滴加到有機(jī)溶劑溶液中并開啟攪拌裝置攪拌，形成紫紅色溶液，反應(yīng)20 30h后，將得到的反應(yīng)混合液冷卻至室溫，過濾除去少量不溶物，濾液置于蒸餾水中透析20 30h并移除有機(jī)溶劑，在有機(jī)溶劑移除的過程中即形成超分子聚合物膠束ο
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種超分子聚合物膠束的制備方法，其特征在于，所述步驟 (1)中的端羥基聚己內(nèi)酯分子量為500 3000。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種超分子聚合物膠束的制備方法，其特征在于，所述步驟 (4)中的較大空間的位阻基團(tuán)包括阿霉素或紫杉醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種超分子聚合物膠束的制備方法，其特征在于，所述步驟 (4)中的有機(jī)溶劑包括四氫呋喃或乙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種超分子聚合物膠束的制備方法，其特征在于，所述步驟 (4)中的環(huán)糊精包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精或Y-環(huán)糊精。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種超分子聚合物膠束的制備方法，其特征在于，所述步驟 (4)中的環(huán)糊精衍生物包括經(jīng)馬來酸酐修飾、靶向基團(tuán)修飾、甲基化、乙基化或修飾的環(huán)糊信息。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種超分子聚合物膠束的制備方法，該方法以環(huán)糊精或其衍生物和低分子量的聚酯為基本原料，在聚酯鏈中部通過化學(xué)方法引入一個(gè)或兩個(gè)大的空間位阻基團(tuán)，以含位阻基團(tuán)的低分子量聚酯鏈為客體、環(huán)糊精基為主體，通過主客體相互作用形成兩親性超分子，在親疏水相互作用下自組裝成超分子聚合物膠束。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明通過調(diào)節(jié)環(huán)糊精和聚酯之間的投料比，控制膠束的親、疏水比例，進(jìn)而調(diào)節(jié)釋藥性能，制備出滿足各種不同需要的藥物載體，難溶于水的藥物在膠束形成的過程中能被包裹于膠束疏水性的內(nèi)核，該膠束在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域特別是藥物控制釋放方面具有廣闊的應(yīng)用前景。
文檔編號C08G63/91GK102241825SQ20101017611
公開日2011年11月16日 申請日期2010年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月14日
發(fā)明者徐夢, 時(shí)東陸, 李永勇, 董海青, 趙志磊 申請人:同濟(jì)大學(xué)