專利名稱：制備交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物的新型一步法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用式(IV)的新型交聯(lián)劑制備交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物或其鹽的新
<formula>formula see original document page 6</formula>(IV) 本發(fā)明還涉及式(IV)的化合物以及獲得它的方法。 本發(fā)明的交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物顯示受控顆粒尺寸并且可在醫(yī)藥中用作底物結(jié)
合聚合物。
背景技術(shù)：
近年來，生理學(xué)活性分子，例如藥物分子、酶分子等在聚合物載體上的固定受到廣 泛地研究。 交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物作為底物結(jié)合聚合物發(fā)現(xiàn)許多治療應(yīng)用
a)在高磷酸鹽血癥中，通過口服提供磷酸鹽粘結(jié)聚合物以從胃腸道除去磷酸鹽；
b)在高膽固醇血癥中，使用膽汁酸粘結(jié)聚合物作為有效處理劑以從受試者除去膽 汁鹽并從而降低受試者的膽固醇含量。因?yàn)槟懼}的唯一生物學(xué)前體是膽固醇，所以膽固 醇的代謝產(chǎn)生膽汁鹽伴隨有受試者中膽固醇的同時(shí)減少。 高磷酸鹽血癥是血液透析受試者的主要并發(fā)癥之一并且在心血管鈣化和第二型 甲狀旁腺功能亢進(jìn)的發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。高磷酸鹽血癥，特別是如果長期存在，導(dǎo)致鈣和 磷代謝的嚴(yán)重異常，通常由關(guān)節(jié)、肺和眼睛的異常鈣化表現(xiàn)。減少血漿磷酸鹽的治療工作包 括透滲析，減少飲食性磷酸鹽和口服不溶性磷酸鹽粘結(jié)劑以減少胃腸吸收。透滲析和減少 的飲食性磷酸鹽通常不足以充分地逆轉(zhuǎn)高磷酸鹽血癥，所以通常要求使用磷酸鹽粘結(jié)劑治 療這些受試者。磷酸鹽粘結(jié)劑包括鈣或鋁鹽，或充當(dāng)離子交換樹脂的有機(jī)聚合物。鈣鹽已 經(jīng)廣泛地用來粘結(jié)腸內(nèi)磷酸鹽并防止吸收。不同類型的鈣鹽已經(jīng)用于磷酸鹽粘結(jié)。所有這 些治療遇到的主要問題是高血鈣癥，該高血鈣癥引起嚴(yán)重的副作用例如心臟心律不齊、腎 衰竭和皮膚和內(nèi)臟鈣化。在用鈣基磷酸鹽粘結(jié)劑治療期間要求血鈣水平的頻繁監(jiān)測。鋁基 磷酸鹽粘結(jié)劑也已用于治療高磷酸鹽血癥，但是延長的使用鋁凝膠導(dǎo)致鋁的積聚，并通常 導(dǎo)致鋁毒性，伴有癥狀如腦病、軟骨病和肌病。在最廣泛使用的磷酸鹽粘結(jié)劑當(dāng)中，司維拉 姆鹽酸鹽(充當(dāng)離子交換樹脂的有機(jī)聚合物)顯示低毒和粘結(jié)效率的最佳特性。
司維拉姆鹽酸鹽是以下式(III)的化合物
型一步法。
<formula>formula see original document page 7</formula> 用表氯醇交聯(lián)的聚(烯丙胺)，它公開在EP 716 606 Bi中并以商品名Renage 1
銷售。司維拉姆鹽酸鹽是聚陽離子聚合物并在胃腸道中粘結(jié)磷以促進(jìn)磷在糞便中的排泄，從而抑制磷被內(nèi)臟吸收，并從而降低等離子磷濃度。 高磷酸鹽血癥和代謝性酸中毒常常伴隨與不充分腎功能有關(guān)的疾病。當(dāng)前對高磷酸鹽血癥的治療不會(huì)解決代謝性酸中毒問題；其后果可能是嚴(yán)重的。人體不斷地從糖、脂肪、蛋白質(zhì)和乳酸(在缺氧代謝下產(chǎn)生)的代謝中獲得^離子。為了維持恒定pH值，身體必須排泄H+離子。H+離子的減少的排泄發(fā)生在遭受腎病或腎衰竭的病人中，這導(dǎo)致代謝性酸中毒并因此由于過量H+離子引起的低血液pH值。為了治療代謝性酸中毒，司維拉姆碳酸鹽代表一個(gè)良好的備選方案。司維拉姆碳酸鹽是用表氯醇交聯(lián)的聚(烯丙胺)聚合物，
公開在EP 716 606Bi中并以商品名Renvela⑧銷售。 專利申請W0 2007035313公開了包含藥物可接受的陰離子穩(wěn)定劑和與所述陰離子穩(wěn)定劑混合的交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物或其藥物可接受的鹽，例如司維拉姆碳酸鹽的粉末制劑。該粉末制劑含有少于5wt^顆粒尺寸超過300 ii m的顆粒并含有少于5wt^顆粒尺寸小于10iim的顆粒。 膽汁酸從腸管的重吸收保持脂蛋白膽固醇在血流中。相反地，可以通過減少膽汁酸的重吸收減小血液膽固醇含量。減少再吸收的膽汁酸的量并因此減少血清膽固醇的一種方法是口服隔絕膽汁酸并且本身不能被吸收的化合物。被隔絕的膽汁酸因此通過細(xì)菌作用分解或被排泄。已經(jīng)提出用于膽汁酸隔絕的化合物包括各種離子交換聚合物。 一種這樣的聚合物是考來維侖鹽酸鹽，一種用表氯醇交聯(lián)并用1-溴代癸烷和(6-溴代己基)-三甲基溴化銨烷基化的聚(烯丙胺)鹽酸鹽，它公開在EP 764. 174B1中并以商品名We 1Cho 1⑧銷售。考來維侖鹽酸鹽是不被吸收的、降低類脂的聚合物，它粘結(jié)腸管中的膽汁酸，從而妨礙它們的重吸收。 如上面所述，磷酸鹽粘結(jié)聚合物，例如司維拉姆鹽酸鹽、司維拉姆碳酸鹽，和膽汁酸粘結(jié)聚合物，例如考來維侖鹽酸鹽是以作為重復(fù)單元的烯丙胺為特征的交聯(lián)聚合物、〃聚(烯丙胺)聚合物〃 或其鹽。
已經(jīng)使用數(shù)種方法制備交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物。EP 716.606 Bl中公開用來獲得交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物，例如司維拉姆鹽酸鹽的方法包括二步方法，該方法由以下步驟構(gòu)成 a)由烯丙胺制備聚(烯丙胺)鹽酸鹽； b)用NaOH中和并通過烷基化反應(yīng)使聚(烯丙胺)與表氯醇交聯(lián)。 美國專利6， 362， 266公開了由用表面活性劑處理過的經(jīng)洗滌交聯(lián)聚(烯丙胺)聚
合物的水溶液制備具有降低粘聚性的交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物的方法。 美國專利4，605，701公開了經(jīng)由交聯(lián)劑與單烯丙胺均聚物在反相乳液中的后聚
合反應(yīng)制備單烯丙胺的小球狀交聯(lián)聚合物的方法。 所有這些方法包括非經(jīng)濟(jì)的二步過程并且所獲得的聚(烯丙胺)聚合物通常是凝膠狀物質(zhì)。當(dāng)獲得凝膠狀物質(zhì)時(shí)，進(jìn)一步需要機(jī)械或化學(xué)過程(例如研磨、制漿、冷凍干燥等)來轉(zhuǎn)換呈固態(tài)的凝膠狀物質(zhì)。 現(xiàn)有技術(shù)中所選的交聯(lián)劑是表氯醇，一種有害且懷疑致癌的物質(zhì)。另外，聚(烯丙胺)與表氯醇或與任何其它適合的雙官能化分子的交聯(lián)可能導(dǎo)致最終交聯(lián)聚合物的差的組成均勻性。如果雙官能化交聯(lián)分子不可溶于是為烯丙胺的聚合所選的溶劑的水溶劑，并且如果所述分子的兩個(gè)官能團(tuán)具有不同反應(yīng)性，則情況尤其如此。另外，交聯(lián)產(chǎn)物從任何未反應(yīng)的交聯(lián)劑的純化是昂貴且可能有效差的程序。 因此，制備交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物的新方法，即適用于通過由在間歇、半連續(xù)或甚至更優(yōu)選，連續(xù)反應(yīng)器中的自由基聚合構(gòu)成的單個(gè)步驟制備各種超支化聚合物的方法將是高度希望的。 本發(fā)明的目的是提供制備交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物或其鹽的避免上述缺點(diǎn)的新
型、有效、經(jīng)濟(jì)且商業(yè)上有用的一步法。 發(fā)明概述 本發(fā)明涉及包含式(I)和/或式(II)的重復(fù)單元的交聯(lián)聚合物或其鹽的新型一
步制備法，
(I)<formula>formula see original document page 8</formula>H(") 其中n是整數(shù)，X—是無機(jī)或有機(jī)藥物可接受的陰離子，例如鹵離子、磷酸根、亞磷酸根、碳酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫酸氫根、氫氧根、硝酸根、過硫酸根、亞硫酸根、硫根、乙酸根、抗壞血酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、檸檬酸二氫根、檸檬酸氫根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、牛磺膽酸根、甘氨膽酸根、膽酸根。 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如下制備包含如上面所限定的式(I)和/或式(II)的重復(fù)單元的交聯(lián)聚合物或其鹽的方法，使烯丙胺在酸存在下與式(IV)的交聯(lián)劑或其鹽和適合的自由基引發(fā)劑在至少適合的溶劑中反應(yīng)。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如下制備包含如上面所限定的式(I)和/或式
(II)的重復(fù)單元的交聯(lián)聚合物或其鹽的方法，使烯丙胺在酸存在下與式(IV)的交聯(lián)劑或
其鹽、適合的自由基引發(fā)劑和適合的表面活性劑在適合的溶劑混合物中反應(yīng)。 本發(fā)明方法允許在聚合和純化步驟期間用為攪拌所需要的較低能量合成交聯(lián)聚
(烯丙胺)聚合物或其鹽。然后達(dá)到最終產(chǎn)物的改進(jìn)的化學(xué)均勻性、未反應(yīng)單體的更容易和
更有效除去。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物的碳酸鹽的制備方法。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過根據(jù)本發(fā)明的方法制備的交聯(lián)聚合物或其
^! . o 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過根據(jù)本發(fā)明的方法制備的交聯(lián)聚合物或其鹽，其中可以通過用堿例如NaOH、Na2C03、NaHC03、KOH、K2C03、KHC03處理交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物達(dá)到期望的鹽含量。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過根據(jù)本發(fā)明的方法制備的交聯(lián)聚合物的
碳酸鹽。本發(fā)明公開的方法提供直接提供具有限定尺度的顆粒尺寸分布的固體交聯(lián)聚合
物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用本發(fā)明方法獲得的顆粒狀交聯(lián)聚合物或其
鹽群體，任選地連同至少一種藥物可接受的賦形劑，其中所述顆粒的至少90wt^具有小于
350iim，優(yōu)選小于300iim，更優(yōu)選小于260 y m，非常優(yōu)選小于200iim的尺寸。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明方法獲得的交聯(lián)聚合物的顆粒狀碳
酸鹽的群體，其中氯離子的含量小于0. 1%并具有16-18mEq/g的磷酸鹽結(jié)合力。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過根據(jù)本發(fā)明的方法制備的交聯(lián)聚合物或其
鹽用于制造從受試者除去磷酸鹽和/或用于治療代謝性酸中毒的藥劑的用途。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過根據(jù)本發(fā)明的方法制備的交聯(lián)聚合物的碳
酸鹽用于制造除去磷酸鹽和/或治療代謝性酸中毒的藥劑的用途。
9
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過根據(jù)本發(fā)明的方法制備的交聯(lián)聚合物或其鹽作為考來維侖合成中的中間體的用途。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過本發(fā)明的方法制備的交聯(lián)聚合物或其鹽作為中間體的用途，該中間體用于制造從受試者中除去膽汁鹽的藥劑。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含用本發(fā)明方法獲得的交聯(lián)聚合物或其鹽，任選地連同至少一種藥物可接受的賦形劑的藥物制劑，所述交聯(lián)聚合物或其鹽的顆粒的至少90wt %具有小于350 ii m，優(yōu)選小于300 y m，更優(yōu)選小于260 y m，非常優(yōu)選小于200 y m的尺寸。 本發(fā)明還涉及可用作共聚單體和
物、溶劑化物或鹽，
或交聯(lián)劑的式(IV)的新型化合物，或其水合
(IV) 其中所述鹽是無機(jī)或有機(jī)鹽，或其組合，例如卣化物、磷酸鹽、亞磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫氧化物、硝酸鹽、過硫酸鹽、亞硫酸鹽、硫化物、乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、擰檬酸鹽、擰檬酸二氫鹽、擰檬酸氫鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、牛磺膽酸鹽、甘氨膽酸鹽、膽酸鹽。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(IV)的化合物或其水合物、溶劑化物或鹽的
制備方法，包括使式(V)的化合物
(V)
其中R是甲基、對甲苯基、萘基；或使式(VI)的化合物
(VI) 其中X是氯、溴、碘；與烯丙胺在至少適合的溶劑中在適合的溫度下反應(yīng)。
發(fā)明詳述 除非另有說明，本申請中使用的所有術(shù)語應(yīng)當(dāng)以它們在本領(lǐng)域中已知的普通意義理解。本申請中使用的某些術(shù)語的其它更特定的定義如下面所列并且旨在一致地應(yīng)用于整
個(gè)說明書和權(quán)利要求書，除非另外明確給出的定義提供更寬的定義。 術(shù)語〃 聚合〃 在意義方面不但用來暗示均聚而且暗示共聚，并且也存在術(shù)語〃 聚合物〃 在意義方面不但用來暗示均聚物而且暗示共聚物的情況。
術(shù)語〃 重復(fù)單元〃 是指聚合物鏈的衍生自單體的單個(gè)分子的部分。
術(shù)語〃 交聯(lián)或交聯(lián)的〃 是指聚合物鏈間的相互連接。
術(shù)語〃 交聯(lián)劑〃 是指引起交聯(lián)，支化或其組合發(fā)生的試劑。 術(shù)語〃 聚(烯丙胺) 〃 是指包含式(i)和/或式(ii)的重復(fù)單元的聚合物的一部
分，
<formula>formula see original document page 11</formula>
(") 其中n是整數(shù)，X—是無機(jī)或有機(jī)藥物可接受的陰離子，例如鹵離子、磷酸根、亞磷酸根、碳酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫酸氫根、氫氧根、硝酸根、過硫酸根、亞硫酸根、硫根、乙酸根、抗壞血酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、檸檬酸二氫根、檸檬酸氫根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、?；悄懰岣?、甘氨膽酸根、膽酸根。 術(shù)語〃 無機(jī)或有機(jī)過氧化物〃 分別是指過氧化氫、過硫酸鉀或銨和類似物，和芳
族或脂族過氧化物，例如二枯基、二芐基、二叔丁基、乙酰丙酮、甲乙酮過氧化物和類似物。 術(shù)語〃 偶氮化合物〃 是指含氮雜基的有機(jī)分子，例如偶氮雙異丁腈、2，2'-偶氮
雙(2-脒基丙烷)二鹽酸化物、2，2'-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基]丙烷二鹽酸化物、2，
2' _偶氮雙[2_(5甲基-2-咪唑啉-2-基]丙烷二鹽酸化物和類似物。 術(shù)語〃 鹵化物〃 是指溴化物、氯化物、氟化物和碘化物陰離子，優(yōu)選溴化物、氯化物。 術(shù)語〃 低級醇〃 是指含1-4個(gè)碳原子與一個(gè)羥基的直鏈或支化烷基殘基，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、1- 丁醇、2- 丁醇、叔丁醇和類似物。 術(shù)語〃 水合物〃 是指包含所公開或所要求的化合物和化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的水的溶劑化物。 術(shù)語〃 溶劑化物〃 是指包含所公開或所要求的化合物和化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量
11的一種或多種溶劑分子(例如，EtOH)的分子絡(luò)合物。 術(shù)語〃 乳液〃 和〃 乳液聚合〃 在后面使用，但是它們是非排他的并且也涉及其它 可能的實(shí)施方案，例如懸浮液和懸浮聚合，或微乳液和微乳液聚合。 術(shù)語〃 乳液〃 是指兩者不易混合的相的混合物，其中油相細(xì)分散在連續(xù)水相中。
術(shù)語〃 乳液聚合〃 是指其中可以在連續(xù)水相內(nèi)的分散油相中制備類脂可溶性聚 合物的方法。 形成的聚合物保留在分散的小油滴中。 術(shù)語〃 反相乳液〃 、 〃 反相懸浮液〃 和〃 反相微乳液〃 是指乳液(分別是懸浮 液、微乳液)，其中連續(xù)相是油水不易混合的性介質(zhì))，分散相是水溶液，與其中油相細(xì)分散 在連續(xù)水相中的常規(guī)乳液相反。 術(shù)語〃 反相乳液聚合〃 是指其中可以在連續(xù)水不易混合的性有機(jī)相內(nèi)的分散水 相中制備水溶性聚合物的方法。形成的聚合物保留在分散的小水滴中并且不顯著地影響乳 液的粘度。 術(shù)語〃 表面活性劑〃 是指改變液體表面張力并降低兩種液體間的界面張力的濕
潤劑，從而提高乳液的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。 術(shù)語〃 交聯(lián)〃 是指聚合物鏈間的相互連接。 術(shù)語〃 交聯(lián)劑〃 是指引起交聯(lián)，支化或其組合發(fā)生的試劑。 術(shù)語〃 賦形劑〃 在這里是指本身不是治療劑的任何物質(zhì)，它用作向受試者遞送治 療劑的載體或媒介物或被添加到藥物組合物中到改進(jìn)其處理或存儲(chǔ)性能或允許或促進(jìn)組 合物的劑量單元形成離散制品例如片劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、粒料、糖錠、錠劑、酏劑、糖 漿、溶液、懸浮液、乳液、滴劑、洗劑、噴劑、酊劑、霜?jiǎng)⒏鄤?、凝膠、軟膏、栓劑和經(jīng)皮器械用 于口頭、腸內(nèi)、非腸道或局部施用。 術(shù)語〃 單元?jiǎng)┬汀?是指適合作為用于人受試者和其它哺乳動(dòng)物的整體式劑量的 離散單元，每一單元含有預(yù)定量的活性材料，該活性材料適于與適合的藥物賦形劑結(jié)合產(chǎn) 生所需治療效果。 本文所使用的顆粒尺寸是指通過為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)顆粒尺寸測量技
術(shù)，例如篩析和Malvern粒度測定實(shí)驗(yàn)測得的數(shù)均顆粒尺寸。 術(shù)語〃 大約〃 涵蓋測量中通?？赡馨l(fā)生的實(shí)驗(yàn)誤差的范圍。 本發(fā)明提供包含上面所限定的式(I)和/或式(II)的重復(fù)單元的交聯(lián)聚合物或 其鹽的新型制備方法。本發(fā)明的方法是尤其適合于大規(guī)模制備的一步法。它可以通過均相 (溶液)聚合(方法A)或通過反相乳液聚合、反相懸浮液或反相微乳液聚合(方法B)進(jìn) 行，其中需要至少表面活性劑。 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含上面所限定的式(I)和/或式(II)的重復(fù)單 元的交聯(lián)聚合物或其鹽的制備方法，該方法包括使可商購的烯丙胺在酸存在下與上面所限 定的式(IV)的新型交聯(lián)劑或其鹽，和適合的自由基引發(fā)劑在至少適合的溶劑中反應(yīng)(方法 A)。 對于本發(fā)明的方法，式(IV)的化合物的優(yōu)選的鹽是二鹽酸化物。 式(IV)的交聯(lián)劑/烯丙胺之比為大約5wt^-大約50wt^，優(yōu)選大約10wt^-大
約30wt^。所述酸是無機(jī)酸、例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、亞磷酸或類似物。優(yōu)選
12地，所述酸是鹽酸。優(yōu)選地，所述酸/烯丙胺之比是至少i : l摩爾/摩爾。 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何自由基引發(fā)劑或自由基引發(fā)劑的組合適合于本發(fā)明 的方法?？梢允褂门嫉衔?、無機(jī)或有機(jī)過氧化物或可以熱激活或通過氧化還原反應(yīng)激 活的其它體系。優(yōu)選地，自由基引發(fā)劑是偶氮化合物，例如偶氮二異丁腈、2，2'-偶氮雙 (2-脒基丙烷)二鹽酸化物、2，2'-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基]丙烷二鹽酸化物、2， 2'-偶氮雙[2-(5-甲基-2-咪唑啉-2-基]丙烷二鹽酸化物；更優(yōu)選，氮雜化合物是2， 2'-偶氮雙(2-脒基丙烷)二鹽酸化物和/或2，2'-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙 烷]二鹽酸化物；更加優(yōu)選，氮雜化合物是2，2'-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二 鹽酸化物。 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適合的溶劑可以用于本發(fā)明方法。 對于方法A，適合的溶劑是水或有機(jī)溶劑和/或它們的混合物。適合的有機(jī)溶劑是
可與水易混合的的溶劑(例如，低級醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇；醚，例如四
氫呋喃、二噁烷；酮，例如丙酮；極性質(zhì)子惰性溶劑，例如乙腈、妣啶等)。優(yōu)選地，水或水和
乙腈的混合物是適合的溶劑。更優(yōu)選，在水和乙腈的混合物中進(jìn)行聚合。 優(yōu)選地，烯丙胺和式(IV)的化合物在水和乙腈中的溶液按期望的比例制備，其
中烯丙胺的總濃度為大約20-大約30wt^。優(yōu)選地，水/乙腈之比是大約l : 2.5-大約
1 : 3.5體積/體積。 優(yōu)選地，添加作為37%鹽酸水溶液的水。 適合的溫度優(yōu)選在所使用的自由基引發(fā)劑的十小時(shí)半衰期分解溫度和體系的回 流溫度之間。 當(dāng)使用水和乙腈的混合物時(shí)，獲得呈固體狀態(tài)為顆粒的交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物 或其鹽。當(dāng)由反應(yīng)混合物獲得固體時(shí)，其離析、回收、純化、過濾、干燥等比獲得凝膠狀物質(zhì) 時(shí)容易。用來將固態(tài)的凝膠狀物質(zhì)轉(zhuǎn)化的機(jī)械或化學(xué)方法是不需要的。 —般使用從母液分離固體的已知程序，例如通過過濾，有或者沒有壓力和/或真 空輔助，或通過離心分離，或通過潷析進(jìn)行后處理。 采用本發(fā)明的方法，獲得呈離散固體顆粒形式的交聯(lián)聚合物或其鹽，其中顆粒的 至少90wt^具有小于350iim，優(yōu)選小于300iim，更優(yōu)選小于260 y m，非常優(yōu)選小于200 y m 的尺寸。例如，在不同的實(shí)驗(yàn)程序中，獲得這樣的固體顆粒，其中顆粒的至少90wt^具有 300、254、245、192或191iim的尺寸。 藥物粉末顆粒尺寸是藥物技術(shù)中的一個(gè)重要因素。如果顆粒尺寸分布不均勻，則 可能根據(jù)不同的顆粒尺寸隔離粉末，這可能導(dǎo)致不精確的配料或不一致的性能。均勻的顆 粒尺寸分布確保更好的流動(dòng)性、溶解、壓縮質(zhì)量等。均勻的顆粒尺寸分布確保如果待溶解粉 末時(shí)的均勻溶解速率，如果在懸浮液中使用粉末時(shí)的均勻沉降速率，和當(dāng)儲(chǔ)存或輸送粉末 時(shí)使分層最小化。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含上面所限定的式(I)和/或式(II)的重復(fù) 單元的交聯(lián)聚合物或其鹽的制備方法，該方法包括使烯丙胺在酸存在下與上面所限定的式 (IV)的交聯(lián)劑或其鹽、適合的自由基引發(fā)劑和至少適合的表面活性劑在至少適合的溶劑中 (方法B)，在多相體系中或在反相懸浮液或反相微乳液中反應(yīng)，所述多相體系由反相乳液， 亦稱油包水型(w/o)型乳液(以下簡稱反相乳液)構(gòu)成。
在聚合之前，在適合的有機(jī)溶劑中用適合的表面活性劑或表面活性劑混合物使所 述烯丙胺的水溶液乳化。所得的反相乳液可以通過表面活性劑或表面活性劑混合物的合適 選擇加以穩(wěn)定化和改性。 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何表面活性劑可以用于本發(fā)明方法。適合的表面活性劑 包括但不限于非離子型不飽和或飽和脂肪酸酯衍生物，例如脫水山梨糖醇的脂肪酸單或多 酯，示例是可商購的Span家族的表面活性劑，或多乙氧基化脫水山梨糖醇的脂肪酸單或多 酯，示例是可商購的Tween家族的表面活性劑，或甘油的脂肪酸單或多酯；脂肪醇的非離子 型多乙氧基化醚衍生物，示例是可商購的Brij家族的表面活性劑，或烷基酚的多乙氧基化 醚衍生物，示例是可商購的Triton家族的表面活性劑；陽離子表面活性劑例如長烴鏈多烷 基銨鹽；或它們的混合物。優(yōu)選地，表面活性劑是非離子型脂肪酸酯衍生物，例如Span 85、 Span 65、Span 60、Tween 60和類似物，和/或脂肪醇的多乙氧基化醚，例如Bri j_58。更優(yōu) 選，表面活性劑是Span 85和/或Brij_58。 對于方法B，適合的溶劑是溶劑的混合物，優(yōu)選水和與水相不易混合的的有機(jī)溶劑 的混合物，只要它們與烯丙胺不存在任何反應(yīng)性并且它們的沸點(diǎn)在常壓下高于聚合溫度。 比重不太異于水溶液的比重的有機(jī)溶劑是優(yōu)選的。適合的溶劑包括，但不限于低粘度烴，例 如己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲苯和類似物；氯化烴例如四氯化碳、三氯乙烯、二氯甲烷、氯仿、氯 苯和類似物或它們的混合物。優(yōu)選的溶劑包括環(huán)己烷、甲苯和氯苯。更優(yōu)選的溶劑包括環(huán) 己烷、氯苯。在反相微乳液聚合方法的情況下，可以使用為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的適合的溶 劑作為備選方案或作為產(chǎn)生反相微乳液的第三溶劑。適合的溶劑是醇，例如甲醇或乙醇或 類似物。反相微乳液是熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體體系并且它自發(fā)地產(chǎn)生或僅在少許攪拌下加速過 程，這與常規(guī)反相乳液或反相懸浮液相反。 乳液的總體組成和在乳化過程中轉(zhuǎn)移至該體系的能量影響分散在有機(jī)介質(zhì)中的 水溶液的小液滴的形態(tài)、平均尺寸和尺寸分布，和乳液的穩(wěn)定性。 為了提高聚合的轉(zhuǎn)化率，可以連續(xù)或半連續(xù)添加自由基引發(fā)劑，以保持活性自由 基的穩(wěn)態(tài)濃度在整個(gè)長的聚合時(shí)間期間處于相同水平。 優(yōu)選地，用適合的有機(jī)溶劑使烯丙胺和式(IV)的化合物按所需摩爾比的水溶液
乳化，其中烯丙胺的總濃度為大約20wt% -大約80wt% ，優(yōu)選50-70wt% 。水性相與有機(jī)不
易混合的性相的相對量可以在寬的范圍中變化，優(yōu)選水相為30-50volX。 在用本發(fā)明方法獲得的交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物中，可以使堿性基成鹽?？梢酝?br> 過用適合的堿，如本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的堿，處理交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物獲得具有所需鹽
含量的交聯(lián)聚合物。適合的堿是例如NaOH、Na2C03、NaHC03、KOH、K2C03、KHC03。優(yōu)選地，適合
的堿是NaOH或Na2C03。 根據(jù)另一種一般性方法，可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的適合的離子互變技術(shù)將
式(I)和/或式(II)的化合物的鹽轉(zhuǎn)變成式(I)和/或式(II)的替代鹽。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物的碳酸鹽的制備方法，
包括 a)在30-4(TC的溫度下將碳酸鈉溶解在水中； b)將交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物的鹽酸鹽逐滴添加到該溶液中； c)攪拌b)中獲得的混合物；
14d)通過過濾回收固體并使它再懸浮在水中； e)過濾，洗滌和干燥交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物的碳酸鹽。 在大約30-40°C的溫度下將碳酸鈉溶于水。優(yōu)選地，碳酸鈉/水之比為大約50-85 重量/體積，優(yōu)選62. 5重量/體積。 將交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物的鹽酸鹽逐滴添加到這一溶液中。優(yōu)選地，交聯(lián)聚(烯 丙胺)聚合物/碳酸鈉之比為大約1. 5-1. 6重量/重量。攪拌步驟b)中獲得的混合物一 小時(shí)，然后通過過濾并再懸浮在水中至少20分鐘回收固體。最后，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟 知的用于從母液分離固體的方法，例如通過過濾，有或者沒有壓力和/或真空輔助，或通過 離心分離，或通過潷析回收交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物的碳酸鹽。用水洗滌收集的固體并通 過為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法進(jìn)行干燥，例如在減壓下，任選地通過在減壓下加熱 進(jìn)行干燥。當(dāng)使用司維拉姆鹽酸鹽時(shí)，獲得司維拉姆碳酸鹽。 用本發(fā)明方法獲得的司維拉姆碳酸鹽的顆粒具有低的氯離子含量，優(yōu)選氯離子的 含量小于O. 1%，并且以非吸濕性粉末形式獲得，具有受控顆粒尺寸。所獲得的顆粒的至少 90wt^具有小于350iim，優(yōu)選小于300iim，更優(yōu)選小于260 y m，非常優(yōu)選小于200 y m的尺 寸。進(jìn)一步優(yōu)選地，用本發(fā)明方法獲得的顆粒的10wt^具有小于20.8i!m的尺寸。例如， 在不同的實(shí)驗(yàn)程序中，獲得這樣的固體顆粒，其中顆粒的至少90wt^具有258、246、197或 185iim的尺寸。 用本發(fā)明方法獲得的司維拉姆碳酸鹽也顯示大約16-18mEq/g的磷酸鹽結(jié)合力。
采用本發(fā)明方法，烯丙胺單體與式(IV)的新型化合物或其鹽的聚合得到具有與 用現(xiàn)有技術(shù)獲得的相同一般化學(xué)結(jié)構(gòu)的交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物，但是無需表氯醇作為交 聯(lián)劑。 本發(fā)明的其它有利方面可以概括如下 a)它是一步法，所以它是有利、有效、經(jīng)濟(jì)的商業(yè)上有用的方法； b)在聚合和純化步驟期間使用低的攪拌能量則獲得最終產(chǎn)物的改進(jìn)的化學(xué)均
勻性，從聚合物顆粒更容易和更有效除去未反應(yīng)的單體； c)在乳化過程中轉(zhuǎn)移至該體系的能量影響分散在有機(jī)介質(zhì)中的水溶液的小液滴 的形態(tài)、平均尺寸和尺寸分布，和乳液的穩(wěn)定性； d)獲得呈離散、固體顆粒形式的交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物，具有限定尺度的顆粒尺 寸分布。 采用這種方法獲得顆粒狀交聯(lián)聚合物或其鹽的群體，其中顆粒的至少90wt^具有 小于350 ii m，優(yōu)選小于300 y m，更優(yōu)選小于260 y m，非常優(yōu)選小于200 y m的尺寸，而無需附 加的碾磨、研磨或用于減小顆粒尺寸的其它步驟。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明方法制得的顆粒狀交聯(lián)聚合物或其
鹽，任選地連同至少一種藥物可接受的賦形劑的群體，其中所述顆粒的至少90wt^具有小
于350iim，優(yōu)選小于300iim，更優(yōu)選小于260 y m，非常優(yōu)選小于200iim的尺寸。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過本發(fā)明的方法制備的交聯(lián)聚合物或其鹽。
優(yōu)選地，本發(fā)明涉及可根據(jù)本發(fā)明獲得的司維拉姆或其鹽。 本發(fā)明還涉及可根據(jù)本發(fā)明獲得的交聯(lián)聚合物的碳酸鹽，本發(fā)明優(yōu)選涉及司維拉 姆碳酸鹽。
15
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明方法制得的交聯(lián)聚合物或其鹽，優(yōu) 選碳酸鹽用于制造用于從受試者除去磷酸鹽和/或用于治療代謝性酸中毒的藥劑的用途。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含根據(jù)本發(fā)明方法制得的交聯(lián)聚合物或其 鹽，優(yōu)選碳酸鹽，任選地連同至少一種藥物可接受的賦形劑的藥物制劑，所述交聯(lián)聚合物或 其鹽的顆粒的至少90wt^具有小于350 ii m，優(yōu)選小于300 y m，更優(yōu)選小于260 y m，非常優(yōu) 選小于200iim的尺寸。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及包含根據(jù)本發(fā)明方法制得的司維拉姆或其 鹽，優(yōu)選碳酸鹽，任選地連同至少一種藥物可接受的賦形劑的藥物制劑，所述司維拉姆或其 鹽的顆粒的至少90wt %具有小于350 ii m，優(yōu)選小于300 y m，更優(yōu)選小于260 y m，非常優(yōu)選 小于200iim的尺寸。 應(yīng)用領(lǐng)域，待施用的劑量和劑量的合適形式從例如，美國專利5，496，545 ;美國專 利6， 083， 495 ;美國專利6， 509， 013 ;美國專利6， 733， 780 ;美國專利6， 858， 203 ;美國專利 7， 014， 846 ;US2006/171916 ;EP 1， 379， 258B1中獲知并在這些文獻(xiàn)中進(jìn)行了描述。
適合的藥物可接受的賦形劑是為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。賦形劑包括，為了說明 并非限制，稀釋劑、填料、促凝劑、崩解劑、崩解抑制劑、吸收加速劑、粘結(jié)劑、載體、懸浮/分
散劑、成膜劑/涂料、粘合劑、抗粘附劑、濕潤劑、潤滑劑、助流劑、防腐劑、吸附劑、表面活性 齊U、抗氧化齊U、添加用來屏蔽或中和不良味道或氣味的物質(zhì)、調(diào)味料、著色齊U、香料、調(diào)香齊U、 增甜劑和添加用來改善組合物外觀的物質(zhì)。 本領(lǐng)域技術(shù)人員了解適合于配制藥物組合物的此類賦形劑化合物的全部種類。賦 形劑的選擇將在很大程度上取決于諸如施用的具體模式、賦形劑對溶解性和穩(wěn)定性的作用 和劑型的性質(zhì)之類的因素。 此外，本發(fā)明還提供中間體的制備方法，該中間體可用于制備可用于醫(yī)藥，例如考 來維侖的底物結(jié)合聚合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過根據(jù)本發(fā)明的方法制備 的交聯(lián)聚合物或其鹽作為考來維侖合成中的中間體的用途。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過本發(fā)明的方法制備的交聯(lián)聚合物或其鹽作 為中間體的用途，該中間體用于制造從受試者中除去膽汁鹽的藥劑。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供可用作共聚單體和/或交聯(lián)劑的式(IV)的化合
物或水合物、溶劑化物、其鹽。
(IV) 化合物(IV)的鹽如上面所限定。式(IV)的化合物的優(yōu)選的鹽是二鹽酸化物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(IV)的化合物或其水合物、溶劑化物、鹽的制備方法，包括使式(V)的化合物
<formula>formula see original document page 17</formula> 其中R是甲基、對甲苯基、萘基
;或使式(VI)的化合物
<formula>formula see original document page 17</formula> 其中X是氯、溴、碘；與烯丙胺在至少適合的溶劑中在適合的溫度下反應(yīng)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適合的溶劑可以用于制備式(IV)的化合物。適合的 溶劑包括，但不限于，烴，例如甲苯或類似物；醇，例如甲醇或乙醇或類似物；氯化烴，例如 二氯甲烷或氯仿或類似物；酯，例如乙酸乙酯或類似物；醚，例如THF或二噁烷或類似物； 酮，例如丙酮或類似物；腈，例如乙腈或類似物；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺或類似物；亞 砜，例如二甲亞砜或類似物；水或它們的混合物。優(yōu)選的溶劑包括醚，優(yōu)選四氫呋喃，或水和 四氫呋喃的混合物。根據(jù)Sharpless K. B.等人的J. Org. Chem. ， 1989， 54， 1295-1304制備式(V)的化合物。 式(VI)的化合物是可商購的化合物。 制備式(IV)的化合物的方法尤其適合于大規(guī)模制備。 式(V)的優(yōu)選的化合物是甲苯磺酸縮水甘油酯(Va) (R =對甲苯基)。<formula>formula see original document page 17</formula> 在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，在適合的溫度下將式(Va)的甲苯磺酸縮水甘油酯在 四氫呋喃中的溶液添加到水和烯丙胺的混合物中。適合的溫度是為了使反應(yīng)完成的溫度。 優(yōu)選的溫度為大約55t:-大約65t:。優(yōu)選地，式(Va)的甲苯磺酸縮水甘油酯/烯丙胺之
比為大約i : 2-大約i : 3重量/重量。將所得的混合物濃縮至殘?jiān)?。添加適合的溶劑
和適合的酸以回收式(IV)的化合物的鹽。適合的溶劑是醇，優(yōu)選低級醇。醇屬溶劑的實(shí)例
包括，但不限于，異丙醇、l-丁醇、2-丁醇、叔丁醇；優(yōu)選，醇屬溶劑是異丙醇。
適合的酸是無機(jī)或有機(jī)酸，例如氫鹵酸、磷酸、亞磷酸、碳酸、hydrogen carbonate acid、硫酸、hydrogen sulfuric acid、石宵酸、過硫酸、亞硫酸、hydrogen sulfide acid、乙 酸、抗壞血酸、苯甲酸、擰檬酸、dihydrogen citric acid、 hydrogen citric acid、草酸、琥 珀酸、酒石酸、?；悄懰?、甘氨膽酸、膽酸。優(yōu)選的酸是37%鹽酸水溶液。
使式(IV)的化合物沉淀的優(yōu)選溫度在大約5°C -10°C的范圍內(nèi)。通過本領(lǐng)域技術(shù)
人員熟知的用于從母液分離固體的方法，例如通過過濾，有或者沒有壓力和/或真空輔助，
或通過離心分離，或通過潷析回收式(IV)的化合物。用至少適合的溶劑洗滌收集的固體并
通過為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法干燥。 式(IV)的化合物可在沒有進(jìn)一步純化下用于下一步。 本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，通過調(diào)節(jié)濃度、溫度和時(shí)間，可以優(yōu)化式(IV)的化合物
的產(chǎn)率。 根據(jù)另一個(gè)一般性方法，可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的適合的離子互變技術(shù)將 式(IV)的化合物的鹽轉(zhuǎn)變成式(IV)的備選鹽。如本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的那樣，通過用適 合的堿，例如NaOH處理可以將式(IV)的化合物的鹽轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的堿。 雖然已經(jīng)依據(jù)本發(fā)明的特定實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是某些變型和等效物對本 領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的并包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。下面將通過一些實(shí)施例說明本發(fā) 明，這些實(shí)施例不應(yīng)看作限制本發(fā)明范圍。
實(shí)施例 下面的簡稱分別是指以下定義 THF(四氫呋喃)、TLC(薄層色譜)、VA-044(2，2'-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基) 丙烷]二鹽酸化物)和V-50 (2， 2 '-偶氮雙(2-脒基丙烷)二鹽酸化物)，都得自Wako Chemicals。 表面活性劑Brij-58是含20個(gè)氧化乙烯重復(fù)單元的低聚氧乙烯十六烷基醚，由 Sigma-Aldrich供應(yīng)。 表面活性劑Span-85是去水山梨糖醇三油酸酯，由Sigma-Aldrich供應(yīng)。
提供于下述實(shí)施例中的TLC和NMR數(shù)據(jù)如下獲得在具有熒光指示劑(254nm， 5-17 y m，中孔直徑60 A—)的硅膠上進(jìn)行TLC。
在Jeol Eclipse 300上使用D20作為溶劑進(jìn)行^ NMR譜。
化學(xué)位移以相對于TMS的S卯m報(bào)道。 根據(jù)J. R. Mazzeo等人的Journal of Pharmaceutical andBiomedical Assay, 19(1999)911-915進(jìn)行磷酸鹽粘結(jié)試驗(yàn)。為此開發(fā)的試驗(yàn)包括將聚合物與已知磷酸鹽濃度 的溶液混合，濾出聚合物_磷酸鹽加合物，并通過離子色譜量化未粘結(jié)的磷酸鹽濃度。結(jié)合 力表示為mEq/g。
實(shí)施例1 1， 3-雙-烯丙基氨基-2-丙醇(IV) ， 二鹽酸鹽的制備 向配備有機(jī)械攪拌器、探溫針、滴液漏斗和頂部有氮?dú)馊肟诘睦淠鞯?L四頸燒 瓶加入烯丙胺(321g，5.62mo1)和水(46mL)。將所得的混合物加熱到57°C ，并在維持強(qiáng)烈 攪拌的同時(shí)逐滴添加甲苯磺酸縮水甘油酯(Va) (128g，0. 561mol)在THF(128mL)中的溶液。 當(dāng)(Va)的添加完成時(shí)，允許在62t:下允許反應(yīng)物45分鐘。通過TLC根據(jù)(Va)的消失監(jiān) 測反應(yīng)進(jìn)程和/或完成(洗脫液正己烷/乙酸乙酯7 : 3體積/體積)。在減壓下將反 應(yīng)混合物濃縮至殘?jiān)?，添加異丙?700mL)并通過添加鹽酸水溶液(37%，148mL)將溶液的 pH值調(diào)節(jié)到l-1.5。在攪拌的同時(shí)，將混合物冷卻至5t:，過濾固體并用異丙醇(lOOmL)洗
18滌三次。在減壓下在6(TC下進(jìn)一步干燥產(chǎn)物而獲得為白色固體的化合物(IV)(65.4g)，在 沒有進(jìn)一步純化下將它用于下一步。
總產(chǎn)率48%。
熔點(diǎn)323-325°C。 元素分析C，44. 4% ;H，8. 36% ;N， 11. 4% ;C1，27. 7% ;0，7. 96%。 4 NMR(D20) : S 5. 93-5. 84 (m， 2H) ， 5. 53-5. 47 (t ， 4H) ， 4. 27-4. 22 (m， 1H)，
3. 71-3. 69 (d， 4H) ， 3. 24-3. 02 (m， 4H)。 實(shí)施例2司維柃姆鹽酸鹽(III)的制備
方法A 向配備有機(jī)械攪拌器、探溫針、滴液漏斗和頂部有氮?dú)馊肟诘睦淠鞯?50mL夾 套反應(yīng)容器加入37%鹽酸(27.6g，0. 280mol)，并將溶液冷卻至0t:。在攪拌的同時(shí)逐滴添 加烯丙胺(16g，0. 280mol)，同時(shí)維持溫度在5-10。C。在添加完成之后，添加乙月青(52. 2mL) 和1，3-雙-烯丙基氨基-2-丙醇二鹽酸化物(IV) (8. 3g，0.034mo1)。將溶液加熱到50°C 并添加偶氮-引發(fā)劑VA-044(1. 15g)。允許在5(TC下攪拌反應(yīng)物24小時(shí)。再次添加 VA-044(1. 15g)并再繼續(xù)加熱和攪拌18小時(shí)。然后濾出固體，用甲醇(150mL)洗滌并在減 壓下在4(TC下干燥而獲得粒狀淺黃色固體(27g)，它具有13. 6mEq/g的磷酸鹽結(jié)合力。
實(shí)施例3司維柃姆鹽酸鹽(III)的制備
方法A 向配備有機(jī)械攪拌器、探溫針、滴液漏斗和頂部有氮?dú)馊肟诘睦淠鞯?50mL夾 套反應(yīng)容器加入37%鹽酸(55. 3g，0. 561mol)，并將溶液冷卻至0t:。在攪拌的同時(shí)逐滴添 加烯丙胺(32g，0. 561mol)，同時(shí)維持溫度在5-l(TC。在完成添加之后，通過在60-7(rC下在 減壓下蒸餾除去液體(12mL)。將溶液冷卻至50°C ，添加1， 3-雙-烯丙基氨基_2_丙醇二 鹽酸化物(IV) (16g，0. 067mol)和懸浮在水(2. 5mL)中的偶氮_引發(fā)劑VA-044 (1. 15g)。允 許在5(TC下攪拌反應(yīng)物24小時(shí)。再次添加懸浮在水(2. 5mL)中的VA-044 (1. 15g)并再繼 續(xù)加熱和攪拌18小時(shí)。將甲醇(1L)添加到反應(yīng)混合物中，過濾固體并將它與NaOH(3g) — 同懸浮在水中。再次過濾固體并通過使它懸浮在異丙醇(1L)中進(jìn)行漂洗。攪拌混合物一 小時(shí)，最后通過過濾收集固體。在減壓下在4(TC下干燥產(chǎn)物而獲得粒狀淺黃色固體(26g)， 它具有14. 7mEq/g的磷酸鹽結(jié)合力。
實(shí)施例4 司維拉姆鹽酸鹽(III)的制備
方法B 向配備有磁力攪拌器、探溫針、滴液漏斗和頂部有氮?dú)馊肟诘睦淠鞯?0mL燒 瓶加入37%鹽酸(4. 22g，0.043mol)，并將溶液冷卻至0t:。在攪拌的同時(shí)逐滴添加烯丙 胺(2.44g，0.043mo1)，同時(shí)維持溫度在5-l(TC。在完成添加之后，通過在60_70°C下在 減壓下蒸餾除去液體(12mL)。然后將1，3-雙-烯丙基氨基-2-丙醇二鹽酸化物(IV) (0. 82g，0. 0034mol)、表面活性劑Brij-58(0. 064g)和偶氮-引發(fā)劑VA-044和V_50(總共 0. 12g，按1/1重量比)溶于HPLC-級水(3. 5mL)中。在一個(gè)獨(dú)立的批次中，將表面活性劑Span-85(0. 312g)溶于環(huán)己烷(4. 8mL)。將所得的油相與水相混合，用Ultra Turrax均化 (在22000rpm下15分鐘)，然后裝入作為聚合反應(yīng)器的施倫克管。隨后，通過吹氮?dú)?0min
將乳液除氧，然后為反應(yīng)管裝備機(jī)械攪拌器，浸于恒溫油浴中并通過升高溫度至44t:起動(dòng)
聚合，同時(shí)在200rpm下攪拌。在該溫度下攪拌24小時(shí)之后，將油浴加熱到56"C并再繼續(xù)
聚合24小時(shí)。乳液的粘度在聚合期間提高，在第二階段起動(dòng)之后發(fā)生顯著提高，這導(dǎo)致
聚合混合物的快速凝膠化。在聚合結(jié)束時(shí)，可以通過添加大量過剩的水容易地將所得的半
透明和表面上均勻且整塊式的凝膠狀材料再分散，這導(dǎo)致乳液反轉(zhuǎn)和溶脹微凝膠顆粒的
乳狀分散體的形成，根據(jù)通過光學(xué)顯微鏡的簡單觀察，該溶脹微凝膠顆粒具有球形外觀和
5-100 ym的直徑。通過在大量過剩的甲醇中從濃縮水性分散體的凝聚，接著用異丙醇洗滌
數(shù)次從交聯(lián)聚合物中除去未反應(yīng)的單體和引發(fā)劑和其它雜質(zhì)。通過過濾收集凝膠并在減壓
下在4(TC下干燥而獲得白色粉末(1. 92g)，它具有13. 2mEq/g的磷酸鹽結(jié)合力。 實(shí)施例5 趣浦石體雄燃 向配備有機(jī)械攪拌器、探溫針、滴液漏斗和頂部有氮?dú)馊肟诘睦淠鞯?L反應(yīng)器
加入水(4L)、碳酸鈉(250g)并使溶液達(dá)到35t:。在攪拌，同時(shí)維持溫度在30-35t:的同時(shí)，
逐滴添加司維拉姆鹽酸鹽(400g) lh，每次添加20g。然后過濾固體并在30-35t:下將它懸浮
在水(3L)中。允許攪拌該混合物20分鐘。再次過濾固體并用水漂洗直到氯離子消失。在
減壓下在7(TC下干燥產(chǎn)物而獲得司維拉姆碳酸鹽(290g)，它具有17. 2-17. 6mEq/g的磷酸
鹽結(jié)合力。 元素分析C，49. 3% ;H，9. 5% ;N， 13. 7% ;0，27. 5% ;C1， < 0. 1%。
權(quán)利要求
包含式(I)和/或式(II)的重復(fù)單元的交聯(lián)聚合物或其鹽的制備方法，其中n是整數(shù)，X-是無機(jī)或有機(jī)藥物可接受的陰離子，例如鹵離子、磷酸根、亞磷酸根、碳酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫酸氫根、氫氧根、硝酸根、過硫酸根、亞硫酸根、硫根、乙酸根、抗壞血酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、檸檬酸二氫根、檸檬酸氫根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、?；悄懰岣⒏拾蹦懰岣?、膽酸根；該方法包括使烯丙胺在酸存在下與式(IV)的交聯(lián)劑或其鹽，和適合的自由基引發(fā)劑在至少適合的溶劑中反應(yīng)F2008800248423C00011.tif,F2008800248423C00012.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中式(IV)的化合物的鹽是無機(jī)或有機(jī)鹽，或其組合，例如鹵化物、磷酸鹽、亞磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫氧化物、硝酸鹽、過硫酸鹽、亞硫酸鹽、硫化物、乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、擰檬酸鹽、擰檬酸二氫鹽、擰檬酸氫鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、?；悄懰猁}、甘氨膽酸鹽、膽酸鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述鹽是二鹽酸化物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中式(IV)的交聯(lián)劑/烯丙胺之比為大約5%-大約50%wt % ，優(yōu)選大約10 % -大約30 % wt % ，更優(yōu)選大約20 % -大約30 % wt % 。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述酸是無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、亞磷酸或類似物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述無機(jī)酸是鹽酸。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述酸/烯丙胺之比是至少1 : 1摩爾/摩爾。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述自由基引發(fā)劑是偶氮化合物或無機(jī)或有機(jī)過氧化物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述自由基引發(fā)劑是偶氮化合物，例如偶氮二異丁腈、`2，2'-偶氮雙(2-脒基丙烷)二氫氯化物、2，2'-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基]丙烷二鹽酸化物、2，2'-偶氮雙[2-(5-甲基-2-咪唑啉-2-基]丙烷二鹽酸化物；優(yōu)選2，2'-偶氮雙(2-脒基丙烷)二鹽酸化物和/或2，2'-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基]丙烷二鹽酸化物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述偶氮化合物是2，2' _偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二鹽酸化物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑是水或有機(jī)溶劑和/或它們的混合物。
12. 根據(jù)權(quán)利要求ll的方法，其中所述溶劑是水。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述溶劑是水/乙腈的混合物。
14. 根據(jù)權(quán)利要求11-13的方法，其中添加為37%鹽酸水溶液的水。
15. 根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中水/乙腈之比是大約1 : 2.5-大約1 : 3.5體積/體積。
16. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，還包括將至少適合的表面活性劑添加到反應(yīng)混合物中。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述表面活性劑是非離子型不飽和或飽和脂肪酸酯衍生物，例如脫水山梨糖醇的脂肪酸單或多酯，或多乙氧基化脫水山梨糖醇的脂肪酸單或多酯，或甘油的脂肪酸單或多酯；脂肪醇的非離子型多乙氧基化醚衍生物，或烷基酚的多乙氧基化醚衍生物；陽離子型表面活性劑，例如長烴鏈多烷基銨鹽；或它們的混合物。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述表面活性劑是非離子型脂肪酸酯衍生物，例如Span 85、 Span 65、 Span 60、 Tween 60和類似物，和/或脂肪醇的多乙氧基化醚，例如Brij-58。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述表面活性劑是Span-85和/或Brij_58。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1和16的方法，其中適合的溶劑是溶劑，優(yōu)選水和有機(jī)溶劑的混合物。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述有機(jī)溶劑是烴；氯化烴，醇；或它們的混合物。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述烴是環(huán)己烷、甲苯；優(yōu)選環(huán)己烷。
23. 根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述氯化烴是氯苯。
24. 根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述烯丙胺比例的總濃度為大約20% -大約80%wt^，優(yōu)選大約50% -大約70% wt%。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1或16中任一項(xiàng)的方法，還包括用堿，例如Na0H、Na2C03、NaHC03、K0H、K2C03、 KHC03，優(yōu)選NaOH或Na2C03處理最終交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中用堿處理所述最終交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物包括a) 在30-4(TC的溫度下將Na2C03溶解在水中；b) 將交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物逐滴添加到該溶液中；C)攪拌b)中獲得的混合物；d) 通過過濾回收固體并使它再懸浮在水中；e) 過濾，洗滌和干燥交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物的碳酸鹽。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的方法，其中所述交聯(lián)聚合物是司維拉姆。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所獲得的顆粒的至少90wt^具有小于350 y m，優(yōu)選小于300 ii m，更優(yōu)選小于260 y m，非常優(yōu)選小于200 y m的尺寸。
29. 根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的方法制備的交聯(lián)聚合物或其鹽。
30. 根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的方法制備的交聯(lián)聚合物，其中所需含量的權(quán)利要求 中1所限定的鹽可以通過用堿，例如NaOH、 Na2C03、 NaHC03、 KOH、 K2C03、腿0)3，優(yōu)選NaOH或化20)3處理交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物獲得。
31. 根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的方法制備的顆粒狀交聯(lián)聚合物或其鹽，任選地連同至少一種藥物可接受的賦形劑的群體，其中所述顆粒的至少90wt^具有小于350iim，優(yōu)選小于300 ii m，更優(yōu)選小于260 y m，非常優(yōu)選小于200 y m的尺寸。
32. 根據(jù)權(quán)利要求1-26的方法制備的交聯(lián)聚合物，其中氯離子的含量小于0. 1%。
33. 根據(jù)權(quán)利要求1-26的方法制備的交聯(lián)聚合物，具有16-18mEq/g的磷酸鹽結(jié)合力。
34. 根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的方法制備的交聯(lián)聚合物或其鹽，用于從受試者除去磷酸鹽。
35. 根據(jù)權(quán)利要求1-26的方法制備的交聯(lián)聚合物的碳酸鹽，用于從受試者除去磷酸鹽和/或治療代謝性酸中毒。
36. 根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的方法制備的交聯(lián)聚合物或其鹽用于制造從受試者除去磷酸鹽和/或用于治療代謝性酸中毒的藥劑的用途。
37. 根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的方法制備的交聯(lián)聚合物或其鹽作為考來維侖合成中的中間體的用途。
38. 根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的方法制備的交聯(lián)聚合物或其鹽作為中間體用于制造從受試者除去膽汁鹽的藥劑的用途。
39. 包含根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的方法制備的交聯(lián)聚合物或其鹽，任選地連同至少一種藥物可接受的賦形劑的藥物制劑，所述交聯(lián)聚合物或其鹽的顆粒的至少90wt^具有小于350iim，優(yōu)選小于300iim，更優(yōu)選小于260 y m，非常優(yōu)選小于200iim的尺寸。
40. 根據(jù)權(quán)利要求39的藥物制劑，其中所述交聯(lián)聚合物是司維拉姆。
41. 式(IV)的化合物或其水合物、溶劑化物、鹽
42. 根據(jù)權(quán)利要求41的化合物，其中所述鹽如權(quán)利要求2-3中所限定。
43. 根據(jù)權(quán)利要求41的化合物作為共聚單體和/或交聯(lián)劑的用途。
44. 根據(jù)權(quán)利要求41的化合物的制備方法，該方法包括使式(V)的化合物，<formula>formula see original document page 5</formula>其中R是甲基、對甲苯基、萘基；或使式(VI)的化合物，<formula>formula see original document page 5</formula>其中X是氯、溴、碘；與烯丙胺在至少適合的溶劑中在適合的溫度下反應(yīng)。
45. 根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中R是對甲苯基。
46. 根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中所述溶劑是烴；醇；氯化烴；酯；醚；酮；腈；酰胺；亞砜；水或它們的混合物。
47. 根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其中所述溶劑是四氫呋喃或水和四氫呋喃的混合物。
48. 根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中式(V)的化合物/烯丙胺之比為大約1 : 2-大約i : 3重量/重量。
49. 根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中適合的溫度是為了使反應(yīng)完成的溫度，優(yōu)選在大約55°C -大約65°〇的范圍內(nèi)。
50. 根據(jù)權(quán)利要求44的方法，還包括以下步驟通過添加適合的溶劑和適合的酸從反應(yīng)混合物回收式(IV)的化合物的鹽。
51. 根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中所述溶劑是醇，優(yōu)選低級醇，例如異丙醇、l-丁醇、2- 丁醇、叔丁醇，更優(yōu)選異丙醇。
52. 根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中所述酸是無機(jī)或有機(jī)酸，例如氫鹵酸、磷酸、亞磷酸、碳酸、hydrogen carbonate acid、硫酸、hydrogen sulfuric acid、石宵酸、過硫酸、亞硫酸、hydrogen sulf ideacid、乙酸、抗壞血酸、苯甲酸、擰檬酸、dihydrogen citric acid、hydrogen citric acid、草酸、琥珀酸、酒石酸、牛磺膽酸、甘氨膽酸、膽酸。
53. 根據(jù)權(quán)利要求52的方法，其中所述酸是鹽酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用式(IV)的新型交聯(lián)劑制備交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物或其鹽的新型一步法。本發(fā)明還涉及式(IV)的化合物以及獲得它的方法。本發(fā)明的交聯(lián)聚(烯丙胺)聚合物可在醫(yī)藥中用作底物結(jié)合聚合物。
文檔編號(hào)C08F226/06GK101743012SQ200880024842
公開日2010年6月16日 申請日期2008年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月17日
發(fā)明者G·卡斯托蒂, G·范迪米格麗亞, G·馬拉斯, S·彼安琪, S·比洛米, V·卡斯托維妥 申請人:奇莫埃博利卡股份有限公司