專利名稱：非線型結(jié)構(gòu)聚己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化工技術(shù)領(lǐng)域的方法，具體地說，涉及的是一種非線型結(jié)構(gòu) 聚己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇的合成方法。
技術(shù)背景生物降解高分子聚己內(nèi)酯及其共聚物，近年來在藥物控制釋放體系、組織工 程、生物納米技術(shù)等領(lǐng)域受到廣泛的研究。然而，由于強疏水性、細胞粘附性差、 不易控制的材料降解和藥物控釋速率、以及缺乏誘導(dǎo)細胞、組織或器官再生的生 物活性，阻礙了生物降解高分子在臨床中的進一步應(yīng)用。因此，設(shè)計具有可控降 解和藥物釋放速率、生物活性功能、以及智能性的生物降解高分子必將為解決這 一問題提供有效的途徑，具有重要的理論意義和廣闊的應(yīng)用前景。點擊化學(xué) (Click Chemistry)是近年來發(fā)展起來的一個高效的合成方法，其己在有機合 成、藥物合成、碳納米管與無機納米晶體的表面修飾、特別在高分子合成及其材 料化學(xué)中受到廣泛關(guān)注。但是，利用點擊化學(xué)和開環(huán)聚合的方法，關(guān)于非線性結(jié) 構(gòu)的(線型-扇型、扇型-線型-扇型)雙親性生物降解高分子的設(shè)計、控制合成 研究尚未見文獻報道。經(jīng)對現(xiàn)有技術(shù)的文獻檢索發(fā)現(xiàn)，J6r6me等在2007年《Macromolecules》(大 分子)第40巻796-803頁上發(fā)表的"Combination of Ring-Opening Polymerization and "Click" Chemistry Towards Functionalization and Grafting of Poly( e-caprolactone)，'("開環(huán)聚合"與"點擊化學(xué)，'聯(lián)合 法用于聚己內(nèi)酯的功能化與接枝反應(yīng))，該文提出由a-氯代己內(nèi)酯的開環(huán)聚合 和疊氮化反應(yīng)，線型主鏈疊氮化聚己內(nèi)酯，再經(jīng)過"點擊化學(xué)"，可以制備線型 結(jié)構(gòu)的聚己內(nèi)酯-接枝-聚乙二醇。其不足之處在于1.該文獻沒有提供非線型 拓撲結(jié)構(gòu)(扇型-線型和扇型-線型-扇型)的聚己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇的制備方 法。2.該文獻僅用于線型結(jié)構(gòu)的聚己內(nèi)酯-接枝-聚乙二醇的合成，不能進行材料的再功能化，并且，難于調(diào)節(jié)共聚物的降解和藥物控釋性能。3.該文獻制備 ct-氯代己內(nèi)酯時，需要使用過氧酸試劑，使其在實驗室和工業(yè)生產(chǎn)中受到限制。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種非線型結(jié)構(gòu)聚己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇的合成方法，本發(fā)明為制備非線型結(jié)構(gòu)的可降解雙親性生物醫(yī)學(xué) 高分子提供了一種簡單而有效的途徑，為獲得降解和藥物釋放速率可控的新型高 分子藥物載體提供理論依據(jù)，設(shè)計合理，操作方便。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的，本發(fā)明由一步"點擊化學(xué)"反 應(yīng)完成，即由端炔基化扇形結(jié)構(gòu)的聚己內(nèi)酯(Dm-PCL)與端疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的 聚乙二醇(PE0-N3)，通過點擊化學(xué)反應(yīng)完成，以溴化亞銅(CuBr)和五甲基二 乙烯基三胺(PMDETA)為共催化劑，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中進行。所述非線型結(jié)構(gòu)的聚己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇，包括扇型-線型聚己內(nèi)酯-嵌段 -聚乙二醇和扇型-線型-扇型聚己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇。所述點擊化學(xué)反應(yīng)，是在35。C下溫和條件下進行的。所述端疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇含單個端疊氮基時，所制得是扇型-線 型結(jié)構(gòu)的聚己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇。此時，點擊化學(xué)反應(yīng)時間為24小時。單個 端疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇與端炔基化扇形結(jié)構(gòu)的聚己內(nèi)酯的摩爾用量比 為1.1: 1。所述端疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇、端炔基化扇形結(jié)構(gòu)的聚己內(nèi)酯、溴化亞銅、五甲基二乙烯基三胺的摩爾用量比為1.1: 1: 1.1: 1.1。所述端疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇含兩個端疊氮基時，所制得是扇型-線型-扇型結(jié)構(gòu)的聚己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇。此時，點擊化學(xué)反應(yīng)時間為36小時，兩個端疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇與端炔基化扇形結(jié)構(gòu)的聚己內(nèi)酯的摩爾用量比為1: 2.2。所述端疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇、端炔基化扇形結(jié)構(gòu)的聚 己內(nèi)酯、溴化亞銅、五甲基二乙烯基三胺的摩爾用量比為1: 2.2: 2.2: 2.2。本發(fā)明上述方法的合成路線如下dendron-like PCL-b-PEO國b-dendron-like PCL本發(fā)明具有如下優(yōu)點1)非線型(扇型-線型和扇型-線型-扇型)結(jié)構(gòu)的聚 己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇的合成方法，由一步"點擊化學(xué)"反應(yīng)完成，步驟簡單； 2)非線型(扇型-線型和扇型-線型-扇型)的拓撲結(jié)構(gòu)由端炔基化扇形結(jié)構(gòu)的聚 己內(nèi)酯(Dm-PCL)與端疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇(PE0-N3)共同控制，操作 方便；3)為制備非線型結(jié)構(gòu)的可降解雙親性生物醫(yī)學(xué)高分子提供了一種簡單而 有效的途徑，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施方式
下面結(jié)合附圖
對本發(fā)明的實施例作詳細說明本實施例在以本發(fā)明技術(shù)方案 為前提下進行實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護 范圍不限于下述的實施例。實施例1扇型-線型結(jié)構(gòu)的聚己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇的合成方法端疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇(PE0-N3)與線型結(jié)構(gòu)的炔基化聚己內(nèi)酯 (Dm-PCL)的一歩"點擊化學(xué)"反應(yīng)稱取端疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇PE0-N3 (110.0 mg， 0.219 mmol)及線型結(jié)構(gòu)的炔基化聚己內(nèi)酯Dm-PCL (118.1 mg， 0. 199 mmol炔基)加入25mL茄形反應(yīng)瓶，完全溶解在2mL DMF中，在氮氣下加 入溴化亞銅(CuBr， 3. lmg， 0.0219mmo1)與五甲基二乙烯基三胺(PMDETA， 5 UL， 0.0219mmo1) ， 35。C反應(yīng)24小時。反應(yīng)后聚合物溶液在大量乙醚中沉降， 并用10mL冷甲醇(約10。C)溶劑萃取法提純，以完全除去過量的PEO-N:,。將產(chǎn)物于40。C真空干燥，得到158.5 mg扇型-線型結(jié)構(gòu)的聚己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇 (產(chǎn)率為69. 5 %)。實施例2扇型-線型-扇型結(jié)構(gòu)的聚己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇的合成方法 雙端疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇(N3-PEO-N3)與線型結(jié)構(gòu)的炔基化聚己內(nèi) 酯(Dm-PCL)的一步"點擊化學(xué)"反應(yīng)稱取雙端疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇 N3-PEO_N3 (50. 0 mg, 0. 0123畫l)及線型結(jié)構(gòu)的炔基化聚己內(nèi)酯Dm-PCL (131. 6 mg， 0.0272腿ol炔基)加入25mL茄形反應(yīng)瓶，完全溶解在1. 5mL DMF中，在氮 氣下加入溴化亞銅(CuBr， 3. 9 mg， 0. 0272 mmol)與五甲基二乙烯基三胺(PMDETA， 6nL， 0.0272mmo1) ， 35。C反應(yīng)36小時。反應(yīng)后聚合物溶液在大量乙醚中沉降。 采用溶劑萃取法，用苯和正己烷的混合溶液(10mL，苯正己垸=0.7:1，體積比) 以完全除去過量的Dm-PCL。將產(chǎn)物于40'C真空干燥，得到135. 8mg扇型-線型-扇型結(jié)構(gòu)的聚己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇(產(chǎn)率為74.8 %)。
權(quán)利要求
1.一種非線型結(jié)構(gòu)聚己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇的合成方法，其特征在于，由一步點擊化學(xué)反應(yīng)完成，即由端炔基化扇形結(jié)構(gòu)的聚己內(nèi)酯與端疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇，通過點擊化學(xué)反應(yīng)完成，以溴化亞銅和五甲基二乙烯基三胺為共催化劑，在N，N-二甲基甲酰胺溶液中進行。
2. 按照權(quán)利要求1所述的非線型結(jié)構(gòu)聚己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇的合成方 法，其特征是，所述點擊化學(xué)反應(yīng)在35"C下進行。
3. 按照權(quán)利要求1所述的非線型結(jié)構(gòu)聚己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇的合成方 法，其特征是，所述端疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇含單個端疊氮基時，所制得是扇型-線型結(jié)構(gòu)的聚己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇。
4. 按照權(quán)利要求1或3所述的非線型結(jié)構(gòu)聚己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇的合成方法，其特征是，所述端疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇含單個端疊氮基時，點擊 化學(xué)反應(yīng)時間為24小時。
5. 按照權(quán)利要求1或3所述的非線型結(jié)構(gòu)聚己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇的合成 方法，其特征是，所述端疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇含單個端疊氮基時，單個 端疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇與端炔基化扇形結(jié)構(gòu)的聚己內(nèi)酯的摩爾用量比為1.1: 1。
6. 按照權(quán)利要求1或3所述的非線型結(jié)構(gòu)聚己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇的合成 方法，其特征是，所述端疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇含單個端疊氮基時，端疊 氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇、端炔基化扇形結(jié)構(gòu)的聚己內(nèi)酯、溴化亞銅、五甲基二乙烯基三胺的摩爾用量比為1.1: 1: 1.1: 1.1。
7. 按照權(quán)利要求1所述的非線型結(jié)構(gòu)聚己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇的合成方法， 其特征是，所述端疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇含兩個端疊氮基時，所制得是扇 型-線型-扇型結(jié)構(gòu)的聚己內(nèi)酯_嵌段-聚乙二醇。
8. 按照權(quán)利要求1或7所述的非線型結(jié)構(gòu)聚己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇的合成方法，其特征是，所述端疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇含兩個端疊氮基時，點擊化學(xué)反應(yīng)時間為36小時。
9. 按照權(quán)利要求1或7所述的非線型結(jié)構(gòu)聚己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇的合成方法，其特征是，所述端疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇含兩個端疊氮基時，兩個 端疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇與端炔基化扇形結(jié)構(gòu)的聚己內(nèi)酯的摩爾用量比 為1: 2.2。
10.按照權(quán)利要求1或7所述的非線型結(jié)構(gòu)聚己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇的合 成方法，其特征是，所述端疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇含兩個端疊氮基時，端 疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇、端炔基化扇形結(jié)構(gòu)的聚己內(nèi)酯、溴化亞銅、五甲基二乙烯基三胺的摩爾用量比為1: 2.2: 2.2: 2.2。
全文摘要
本發(fā)明公開一種化工技術(shù)領(lǐng)域的非線型結(jié)構(gòu)聚己內(nèi)酯-嵌段-聚乙二醇的合成方法，由一步點擊化學(xué)反應(yīng)完成，即由端炔基化扇形結(jié)構(gòu)的聚己內(nèi)酯與端疊氮基化線型結(jié)構(gòu)的聚乙二醇，通過點擊化學(xué)反應(yīng)完成，以溴化亞銅和五甲基二乙烯基三胺為共催化劑，在N，N-二甲基甲酰胺溶液中進行。本發(fā)明為制備非線型結(jié)構(gòu)的可降解雙親性生物醫(yī)學(xué)高分子提供了一種簡單而有效的途徑，為獲得降解和藥物釋放速率可控的新型高分子藥物載體提供理論依據(jù)。
文檔編號C08G81/00GK101328270SQ200810041208
公開日2008年12月24日 申請日期2008年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月31日
發(fā)明者崇 華, 陽 楊, 董常明 申請人:上海交通大學(xué)