一種聚乙二醇與藥物分子結(jié)合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種聚乙二醇-藥物分子結(jié)合物及其制備方法，以及其在制備聚乙二醇雙納洛醇中的應(yīng)用，包括：(1)以HO-CH2-(CH2OCH2)n-CH2-OH為反應(yīng)物制備得到式I的化合物(2)將藥物分子或經(jīng)保護(hù)基團(tuán)修飾的藥物分子與式I所示的化合物在堿性條件下經(jīng)親核取代反應(yīng)得到通式Ⅱ的化合物其中，n是0-20的整數(shù)；所述的L為離去基團(tuán)，選自由-OTs、-OMs、-OBs、-OTf、-F、-I、-Br和-Cl組成的組；所述的X1為第一藥物分子或經(jīng)保護(hù)基團(tuán)修飾的藥物分子基團(tuán)。該方法能夠減少副反應(yīng)，提高聚乙二醇-藥物分子結(jié)合物的總收率，使反應(yīng)條件更容易控制，具有很強(qiáng)的工業(yè)實(shí)用性。
【專利說明】
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及聚乙二醇與藥物分子結(jié)合物及其制備方法，特別是涉及聚乙二醇與納 洛醇活性結(jié)合物及其制備方法，以及其在制備聚乙二醇雙納洛醇中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 聚乙二醇（PEG)修飾技術(shù)是近年來迅速發(fā)展起來的一項(xiàng)新型給藥技術(shù)，主要應(yīng)用 于注射給藥系統(tǒng)。它是一種將聚乙二醇活化后鏈接到藥物分子或表面的技術(shù)。藥物小分子 經(jīng)過聚乙二醇修飾后，具有藥物的水溶性增加、毒性降低等優(yōu)點(diǎn)。然而，目前制備聚乙二醇 與藥物分子的結(jié)合物時(shí)，往往存在產(chǎn)率過低，后續(xù)分離困難的問題，造成制備成本偏高。
[0003] 納洛酮為純粹的阿片受體拈抗藥，本身無內(nèi)在活性，但能競爭性拈抗各類阿片受 體，對y受體有很強(qiáng)的親和力。納洛酮生效迅速，拈抗作用強(qiáng)，易透過血腦屏障，解除中樞 抑制作用，迅速恢復(fù)腦、心、肺等臟器的正常功能，而且不產(chǎn)生嗎啡樣物質(zhì)的依賴性、戒斷癥 狀和呼吸抑制作用。
[0004] 口服納洛酮可阻抑小腸受體，從而減輕阿片引起的便秘副作用，但非專利文獻(xiàn) Oralnaloxonereversesopioid-associatedconstipation(MeissnerWetal，Pain， 2000,84(1) :105-109)報(bào)道了 口服納洛酮后由于顯著的首過作用，生物利用度低。通過聚 乙二醇化修飾納洛酮藥物分子可以顯著提高其生物利用度，尼克塔治療公司研宄的聚乙二 醇化納洛酮產(chǎn)品NKTR-118已于2011年3月進(jìn)入三期臨床研宄。
[0005] W02005058367A1中公開了每個(gè)聚乙二醇結(jié)合一個(gè)納洛酮分子的化合物，其制備過 程中包括將NaH加到MEM-納洛酮（Cl或C2結(jié)構(gòu)化合物）的二甲基甲酰胺（DMF)溶液中， 在室溫下N2氣氛中攪拌15分鐘，然后加入端基鹵素取代的聚乙二醇DMF溶液，在N2下油浴 加熱，得到PEG-MEM-納洛酮的a和0立體異構(gòu)體混合物。然而上述方法產(chǎn)率不高，而且 僅能制備得到每個(gè)聚乙二醇結(jié)合一個(gè)納洛酮分子的化合物，無法獲得更高載藥量的結(jié)合物 分子。
[0006] CN103289075A中公開了每個(gè)聚乙二醇結(jié)構(gòu)與兩個(gè)或多個(gè)納洛醇連接的衍生物，其 制備方法包括將2個(gè)MEM-納洛醇（Cl或C2結(jié)構(gòu)化合物）直接與Ms- (OCH2CH2)f-0Ms在NaH 堿性條件下連接獲得化合物Da或D0。然而上述方法中，制備收率以MEM-納洛醇計(jì)僅為 20%左右，從而導(dǎo)致價(jià)格昂貴的鹽酸納洛酮利用率過低，而且后續(xù)的柱分離純化非常困難。
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 一種聚乙二醇-藥物分子結(jié)合物的制備方法，其特征在于，包括：（1)以 H〇-CH2- (CH2OCH2)n-CH2-〇H為反應(yīng)物制備得到式I的化合物
（2)將藥物分子或 經(jīng)保護(hù)基團(tuán)修飾的藥物分子與式I所示的化合物在堿性條件下經(jīng)親核取代反應(yīng)得到通式II的化合物

其中，n是0-20的整數(shù)； 所述的L為離去基團(tuán)，選自由 和-C1組成的組； 所述的&為第一藥物分子基團(tuán)或經(jīng)保護(hù)基團(tuán)修飾的第一藥物分子基團(tuán)。
2. 權(quán)利要求1所述的聚乙二醇-藥物分子結(jié)合物的制備方法，其特征在于，n是1-15 的整數(shù)；更優(yōu)選地，n是2-10的整數(shù)；更加優(yōu)選地，n是4-9的整數(shù)。
3. 權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的聚乙二醇-藥物分子結(jié)合物的制備方法，其特征在于，所 述的第一藥物分子或經(jīng)保護(hù)基團(tuán)修飾的第一藥物分子中含有-OH基團(tuán)。
4. 權(quán)利要求3所述的聚乙二醇-藥物分子結(jié)合物的制備方法，其特征在于，所述的第 一藥物分子選自阿片類拮抗劑、羥嗎啡酮、可待因、奧施康定、嗎啡、鹽酸乙基嗎啡、二乙酰 嗎啡、氫嗎啡酮、二氫可待因、二氫嗎啡及甲二氫嗎啡；所述的阿片類拮抗劑選自納洛酮、 N-甲基納洛酮、6-氨基-14-羥基-17-烯丙基諾地索嗎啡、納曲恩哚、環(huán)丙甲羥二羥嗎啡 酮、N-甲基納曲酮、納布芬、布托啡諾、環(huán)唑辛、戊唑辛、納洛芬、納曲恩噪、納曲吲噪、諾丙納 托非敏、奧昔啡烷、6-氨基-6-脫氧-納洛酮、戊唑辛、左洛啡烷甲基納曲酮、丁丙諾啡、塞克 洛凡、左洛啡烷和納洛芬。
5. 權(quán)利要求4所述的聚乙二醇-藥物分子結(jié)合物的制備方法，其特征在于，所述的藥物 分子或經(jīng)保護(hù)基團(tuán)修飾的藥物分子為：
6. 權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的聚乙二醇-藥物分子結(jié)合物的制備方法，其特征在于，所 述的步驟（2)在極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-20°C?100°C。
7. 權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的聚乙二醇-藥物分子結(jié)合物的制備方法，其特征在于， 所述反應(yīng)的反應(yīng)溶劑選自由N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲亞砜、六甲基磷 酰胺、N-甲基啦咯烷酮、四氫呋喃、丙酮、二氧六環(huán)、乙腈、二氯甲烷、氯仿組成的組；更優(yōu)選 地，所述反應(yīng)的反應(yīng)溶劑選自由N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋 喃組成的組；所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為_20°C?80°C。
8. 權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的聚乙二醇-藥物分子結(jié)合物的制備方法，其特征在于， 所述的步驟（2)中藥物分子或經(jīng)保護(hù)基團(tuán)修飾的藥物分子與式I化合物加入量按摩爾比為 1:1-4,優(yōu)選的，所述的步驟（2)中藥物分子或經(jīng)保護(hù)基團(tuán)修飾的藥物分子與式I化合物加 入量按摩爾比為1:1-3,更為優(yōu)選的所述的藥物分子或經(jīng)保護(hù)基團(tuán)修飾的藥物分子與式II 化合物加入量按摩爾比為1:1-2。
9. 一種聚乙二醇與納洛醇的活性結(jié)合物及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽，其特征在 于，所述的活性結(jié)合物具有通式II結(jié)構(gòu)：
和-C1組成的組； 所述的&為第一藥物分子基團(tuán)或經(jīng)保護(hù)基團(tuán)修飾的藥物分子基團(tuán)。
10. 權(quán)利要求9所述的聚乙二醇-藥物分子結(jié)合物及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽，其 特征在于，n是1-15的整數(shù)；更優(yōu)選地，n是2-10的整數(shù)；更加優(yōu)選地，n是4-9的整數(shù)。
11. 權(quán)利要求9-10任一項(xiàng)所述的聚乙二醇-藥物分子結(jié)合物及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸形 成的鹽，其特征在于，所述的藥物分子選自阿片類拮抗劑、羥嗎啡酮、可待因、奧施康定、嗎 啡、鹽酸乙基嗎啡、二乙酰嗎啡、氫嗎啡酮、二氫可待因、二氫嗎啡及甲二氫嗎啡；所述的阿 片類拮抗劑選自納洛酮、N-甲基納洛酮、6-氨基-14-羥基-17-烯丙基諾地索嗎啡、納曲恩 哚、環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮、N-甲基納曲酮、納布芬、布托啡諾、環(huán)唑辛、戊唑辛、納洛芬、納曲 恩哚、納曲吲哚、諾丙納托非敏、奧昔啡烷、6-氨基-6-脫氧-納洛酮、戊唑辛、左洛啡烷甲基 納曲酮、丁丙諾啡、塞克洛凡、左洛啡烷和納洛芬。
12. 權(quán)利要求11所述的聚乙二醇-藥物分子結(jié)合物及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽，
機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽，其中，Y為H或保護(hù)基團(tuán)。
13. 權(quán)利要求12所述的聚乙二醇-藥物分子結(jié)合物及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽， 其特征在于，所述Y中的保護(hù)基團(tuán)為甲氧基乙氧基甲基。
14. 權(quán)利要求9-13任一項(xiàng)所述的聚乙二醇-藥物分子結(jié)合物及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸形 成的鹽，其特征在于，所述的與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸 鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽或抗壞血 酸鹽。
15. -種聚乙二醇-多藥物分子結(jié)合物的制備方法，其特征在于，包括：
(3)將第二藥物分子或經(jīng)保護(hù)基團(tuán)修飾的藥物分子與通式II的化合物在堿性條件下經(jīng)
和-C1組成的組； 所述的Xi為第一藥物分子基團(tuán)或經(jīng)保護(hù)基團(tuán)修飾的第一藥物分子基團(tuán)；x2為第二藥物 分子或經(jīng)保護(hù)基團(tuán)修飾的第二藥物分子基團(tuán)。
16.權(quán)利要求15所述的一種聚乙二醇-多藥物分子結(jié)合物的制備方法，其特征在于，第 一藥物分子或經(jīng)保護(hù)基團(tuán)修飾的藥物分子基團(tuán)和第二藥物分子或經(jīng)保護(hù)基團(tuán)修飾的藥物 分子選自具有通式結(jié)構(gòu)C1或C2的化合物：
【文檔編號】A61K47/48GK104473927SQ201410737474
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月5日
【發(fā)明者】馮澤旺, 王怡, 王振國, 趙宣 申請人:北京鍵凱科技有限公司