專利名稱：一種溫敏性聚合物凝膠微球的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬功能高分子材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種溫敏性聚合物凝膠微球的制備方法。
背景技術(shù)：
溫敏性水凝膠是一種能顯著地溶脹于水但在水中并不能溶解的親水性聚合物凝膠。這 類凝膠當(dāng)溫度升高到某一值以上時(shí)會(huì)發(fā)生從溶脹的、軟的透明狀態(tài)到消溶脹的、不透明狀 態(tài)的變化，如果將溶脹溫度降到這一溫度以下，凝膠狀態(tài)能發(fā)生可逆變化，這一溫度稱為 該水凝膠最低臨界共溶溫度(LCST)，即相變溫度，有這種性質(zhì)的水凝膠被稱為溫度敏感性 水凝膠。由于溫敏性水凝膠隨溫度的變化能快速吸收和釋放水而體現(xiàn)其開關(guān)性能，因此在 生物化學(xué)、機(jī)械、醫(yī)學(xué)等許多領(lǐng)域中具有廣泛的應(yīng)用前景。
聚(N-異丙基丙烯酰胺)(以下簡(jiǎn)稱PNIPAm)水凝膠作為一種典型的溫度敏感性水凝 膠，其相轉(zhuǎn)變溫度為32"左右，與人體的正常溫度37'C左右很接近，因此可用于藥物的 控制釋放、生物上固定化酶、化工分離、記憶元件開關(guān)、傳感器等，其應(yīng)用范圍極為廣闊。 PNIPAm通常都是以N-異丙基丙烯酰胺為主要單體制備均聚物或共聚物水凝膠，它主要有 線型和交聯(lián)型兩種化學(xué)形態(tài)。目前文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)中的PNIPAm水凝膠大多數(shù)還是屬于大尺寸或 大塊凝膠(厘米級(jí)以上)。
考慮到PNIPAm的響應(yīng)速率是一個(gè)極為重要的參數(shù)，在很多情況下都要求其對(duì)外界溫 度刺激具有較快的響應(yīng)速率，但由于水凝膠的響應(yīng)時(shí)間與水凝膠的線形尺寸的平方成正 比，因此，普通方法合成的PNIPAm水凝膠都有響應(yīng)速率慢的缺點(diǎn)，這大大限制了溫敏性 PNIPAm水凝膠的應(yīng)用范圍。因此為了提高響應(yīng)速度，降低凝膠尺寸是唯一有效的途徑。 而且，凝膠制成微粒(球)以后在一些場(chǎng)合比大塊凝膠更便于使用。例如，近二三十年來(lái) 微球技術(shù)在藥劑學(xué)領(lǐng)域就得到飛速發(fā)展。目前已有30多類藥物已經(jīng)釆用了微球化技術(shù)， 其中包括解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素、多肽、維生素、以及抗癌藥等。由于許多藥物本身在體內(nèi) 很不穩(wěn)定，對(duì)于如蛋白質(zhì)、酶、激素、肽類等敏感性生物分子而言，微球技術(shù)不失為一種 良好的藥物控釋方法，近年來(lái)得到越來(lái)越多的關(guān)注。
PNIPAAm接枝PAN/PSt熱敏性聚合物微球的制備，(袁燕華等，高分子材料科學(xué)與工 程，2005， 21(5)， 71-74)用聚N-異丙基丙烯酰胺大分子單體與丙烯腈/苯乙烯單體進(jìn)行三
元共聚， 一步法制備得到了分散穩(wěn)定、粒徑均一的新型聚合物微球，該微球具有一定的熱
敏性能，但是此方法的主要問(wèn)題在于微球?qū)儆诮又簿畚?，其中熱敏性成分PNIPAm只占
50% 80%，非熱敏性成分占20% 50%，共聚物微球的尺寸在300nm左右，PNIPAm水
凝膠的響應(yīng)速率仍然不高。中國(guó)專利CN 1160388C (劉曉華和王曉工等，2004年)公開報(bào)
道了一種多孔溫敏性聚(N-異丙基丙烯酰胺)水凝膠的制備方法，該方法聚合土M裔單，
水凝膠的孔徑可以在很大的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，所合成的水凝膠具有快速的膨脹和收縮速率。但
是該水凝膠屬于多孔薄膜，非微球范圍。中國(guó)專利CN 1446833A， (丁建東等，2003年)
發(fā)明了一種溫敏性可降解微凝膠及其制備方法，該凝膠微粒完全由合成高分子組成，降解
速率與孔徑大小等參數(shù)獨(dú)立可控，且具有反相的溫度敏感性。但是凝膠微粒處于本體聚合
物狀態(tài)或者與溶劑混合的狀態(tài)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種響應(yīng)速率高、反應(yīng)條件可控的溫敏性聚合物凝膠徼球及其 制備方法。
本發(fā)明提出的溫敏性聚合物凝膠微球，由下述方法制備獲得首先選用丙烯酰氯和異 丙胺作為反應(yīng)原材料，以乙酸乙酯為溶劑，合成N —異丙基丙烯酰胺單體；再以二甲基甲
酰胺(DMF)為溶劑，P-巰基丙酸作為鏈轉(zhuǎn)移試劑，少量偶氮二異丁腈(AIBN)作為引發(fā)劑，
進(jìn)行自由基聚合，得到端活性聚異丙基丙烯酰胺；接著用化學(xué)交聯(lián)法在W/0體系中制成了
聚(N—異丙基丙烯酰胺)微球。所制備的聚合物凝膠微球粒徑約為10 150nm，聚合物
微球凝膠分布均勻，該聚合物微球具有良好的溫敏性，結(jié)果表明聚合物結(jié)構(gòu)及性能符合試
驗(yàn)設(shè)計(jì)要求，可以應(yīng)用于藥物釋放、溫敏控制等領(lǐng)域。
本發(fā)明提出的溫敏性聚合物凝膠微球的制備方法如下
(1) 將50 150ml甲基丙烯酰氯和50 100ml乙酸乙酯混合均勻，備用。將80 150ml 異丙胺、120 200ml三乙胺和200 400ml乙酸乙酯，混合均勻，置于1000ml反應(yīng)瓶中。 然后在冰一水浴下將甲基丙烯酰氯和乙酸乙酯的混合溶液緩慢滴入上述盛有混合溶液的 反應(yīng)瓶中(保持瓶?jī)?nèi)溫度低于5'C，如保持為0-5'C)，滴加完畢后繼續(xù)攪拌2 12小時(shí)， 然后升高溫度到5 20°C，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 24小時(shí)。過(guò)濾得到濾液，減壓濃縮至干，得 紅棕色粘稠液體，即N-異丙基甲基丙烯酰胺粗品。再將該N-異丙基甲基丙烯酰胺粗品加 入大量乙酸乙酯中溶解，過(guò)濾得到濾液，再減壓蒸發(fā)濃縮反應(yīng)液至5 10%，待其開始自 然結(jié)晶，冰箱放置6 24小時(shí)，過(guò)濾得到的濾餅再用正己垸重結(jié)晶2 4次，得白色針狀 晶體N-異丙基丙烯酰胺單體；
(2) 將50 80g N-異丙基丙烯酰胺單體、50 100mL有機(jī)溶劑、1 6g鏈轉(zhuǎn)移試劑和0.05 2g引發(fā)劑，混合均勻，反應(yīng)溫度升高到60 100°C，進(jìn)行自由基聚合反應(yīng)，—反應(yīng)時(shí) 間4 24小時(shí)，然后停止反應(yīng)，減壓蒸發(fā)濃縮反應(yīng)液至5 20%，將其倒入大量無(wú)水乙醚中, 得白色絮狀沉淀，沉淀再經(jīng)多次乙醚溶解一沉淀后，55-65'C真空干燥后得到聚(N-異丙基 甲基丙烯酰胺)；
(3)先將上述聚合產(chǎn)物于室溫下在水中浸泡3 14天后溶解于水中。再以戊二醛為交 聯(lián)劑，二氯乙烷為分散介質(zhì)，它們與聚合物水溶液以1: 0.8-1:1.2的體積比例相混，形成 W/0體系，連續(xù)高速攪拌下室溫反應(yīng)6 36小時(shí)，然后升溫至55-65 'C反應(yīng)1 12小時(shí)， 過(guò)濾并多次用乙醇、去離子水洗滌，最后冷凍干燥得到聚(N-異丙基甲基丙烯酰胺)微球。 所制備的聚合物微球粒徑約為10 150nm。
本發(fā)明中，所用的丙烯酰氯是丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯等。
本發(fā)明中，所用的有機(jī)溶劑是丙酮、丁酮、環(huán)己酮、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、
二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺等。
本發(fā)明中，所用的鏈轉(zhuǎn)移試劑是P-巰基丙酸、巰基乙醇、巰基丙醇或異丙醇等。 本發(fā)明中，所用的引發(fā)劑是偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈、過(guò)氧化苯甲酰、叔丁基過(guò)
氧化氫、異丙苯過(guò)氧化氫、過(guò)氧化甲乙酮或過(guò)氧化二異丙苯等。
聚(N—異丙基丙烯酰胺)合成的關(guān)鍵在于N —異丙基丙烯酰胺單體的合成和精制。
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，常用于合成異丙基取代丙烯酰胺單體的方法大體有以下3種(1)不飽和
酸與胺反應(yīng)或不飽和酰氯與胺反應(yīng)；(2)不飽和酰胺基烷基化；(3)烯腈或烯胺垸基化
再部分水解。其中(1)類方法合成往往需要較高的反應(yīng)溫度。(2)類合成方法對(duì)N-異丙
基丙烯酰胺單體來(lái)講，合成的成功率極低。而(3)類方法簡(jiǎn)便易行，釆用該方法的報(bào)道
較多，但該方法中加腈與醇的同時(shí)加入濃硫酸，反應(yīng)熱難控制，易炭化，且分離方法較復(fù)
雜。本發(fā)明對(duì)(1)類方法進(jìn)行了改進(jìn)，得到了較滿意的結(jié)果，不僅方法簡(jiǎn)便易行，而且
與市售的、進(jìn)口的N-異丙基丙烯酰胺(如日本KOHJIN公司和Aldrich公司的聚合級(jí)單體)
的價(jià)格25S/10g相比，其成本要大幅降低(大約(2 3$) /10g)。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是①該方法直接從丙烯酰氯和異丙胺等原材料出發(fā)，利用有機(jī)合成、
自由基聚合和化學(xué)交聯(lián)等技術(shù)可制備一種溫敏性聚合物凝膠微球，該微球成型均勻，成球 狀態(tài)良好，它克服了傳統(tǒng)的溫敏性聚合物凝膠微球的尺寸較大、共聚成分較多、制備成本 較高和響應(yīng)速度慢等難題；②本發(fā)明的制備方法具有工藝簡(jiǎn)單方便、原材料來(lái)源豐富、成 本低廉、投入產(chǎn)出比高和應(yīng)用前景廣泛等優(yōu)點(diǎn);③該聚合物凝膠微球尺寸大約為30 50nm，
聚合物微球凝膠分布均勻，該聚合物微球具有優(yōu)良的溫敏性和響應(yīng)速度，可以應(yīng)用于藥物 釋放、溫敏控制等領(lǐng)域。


圖1是N-異丙基甲基丙烯酰胺單體的'H-NMR圖。 圖2是溫敏性聚合物凝膠微球的掃描電鏡圖(放大6000倍)。 圖3是溫敏性聚合物凝膠微球的透射電鏡圖(放大30000倍)。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
將甲基丙烯酰氯83ml (92.3g， 0.996mol)和100ml乙酸乙酯置于250ml恒壓漏斗中， 混勻。量取異丙胺105ml (72.9g， 1.24mol)、三乙胺167ml (121g， U9mo1)和300ml 乙酸乙酯置于1000ml三頸瓶中，攪拌均勻后，在冰一水浴下通過(guò)漏斗將甲基丙烯酰氯和 乙酸乙酯的混合溶液緩慢滴入三頸瓶中(保持瓶?jī)?nèi)溫度低于5'C)，滴加完畢后繼續(xù)攪拌 反應(yīng)6小時(shí)(溫度升到5 10'C)。過(guò)濾得到濾液后，減壓濃縮至干，得紅棕色粘稠液體， 即N-異丙基甲基丙烯酰胺粗品。再將制得的N-異丙基甲基丙烯酰胺粗品加入大量乙酸乙 酯中溶解，過(guò)濾得到濾液，再通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀器旋蒸濃縮至5%，待其開始自然結(jié)晶，冰 箱放置過(guò)夜，次日過(guò)濾得到濾餅，用正己垸重結(jié)晶3次，得白色針狀晶體N-異丙基丙烯酰 胺18.0g，質(zhì)量產(chǎn)率按甲基丙烯酰氯計(jì)為19.9%。圖1是N-異丙基甲基丙烯酰胺單體的 !H-NMR圖。
在250mL三口圓底燒瓶中加入50mL 二甲基甲酰胺,通氮?dú)?0分鐘后，加入56.5 (0.5mol)克精制的N-異丙基甲基丙烯酰胺，3克(0.03mol) P-巰基丙酸,0.1g (0.006mol) AIBN。升溫至70 。C,反應(yīng)12小時(shí)后停止反應(yīng)，減壓蒸發(fā)濃縮反應(yīng)液至80%以上，將其倒 入大量無(wú)水乙醚中，得白色絮狀沉淀，沉淀再經(jīng)多次溶解一沉淀后，室溫下真空干燥后得 到聚(N-異丙基甲基丙烯酰胺)。再將上述聚合產(chǎn)物于室溫下在水中浸泡7天(期間經(jīng)多次 加熱一冷卻循環(huán))后溶解。以戊二醛為交聯(lián)劑，二氯乙烷為分散介質(zhì)，它們與聚合物水溶 液以1:1比例相混，形成W/0體系，不斷恒速攪拌下室溫反應(yīng)12小時(shí)，然后升溫至60 °C 反應(yīng)3小時(shí)，過(guò)濾并多次用乙醇洗滌，最后以水洗并冷凍干燥得到聚(N-異丙基甲基丙烯 酰胺)微球。圖2和圖3分別是溫敏性聚合物凝膠微球的掃描電鏡圖(放大6000倍)和 透射電鏡圖(放大30000倍)。該聚合物凝膠微球的相轉(zhuǎn)變溫度為33'C。 實(shí)施例2
與實(shí)施例l相同，但是甲基丙烯酰氯變?yōu)楸Ｂ龋枖?shù)不變。 實(shí)施例3
與實(shí)施例l相同，但是N-異丙基甲基丙烯酰胺的精制時(shí)，濾液是通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀器旋 蒸濃縮至10%。
實(shí)施例4
與實(shí)施例l相同，但是N-異丙基甲基丙烯酰胺的精制時(shí)，濾液是通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀器旋 蒸濃縮至2%。 實(shí)施例5
與實(shí)施例l相同，但是化學(xué)交聯(lián)法中，戊二醛變?yōu)橐叶帷?實(shí)施例6
與實(shí)施例l相同，但是化學(xué)交聯(lián)法中，戊二醛變?yōu)楸?。?實(shí)施例7
與實(shí)施例l相同，但是分散介質(zhì)二氯乙垸變?yōu)槿燃淄椤?實(shí)施例8
與實(shí)施例l相同，但是分散介質(zhì)二氯乙烷變?yōu)榧妆健?實(shí)施例2-8中獲得的聚合物微球水凝膠與實(shí)施例1的材料具有類似的性能。
權(quán)利要求
1、一種溫敏性聚合物凝膠微球，其特征在于由下述方法制備獲得首先選用丙烯酰氯和異丙胺作為反應(yīng)原材料，以乙酸乙酯為溶劑，合成N-異丙基丙烯酰胺單體；再以二甲基甲酰胺為溶劑，β-巰基丙酸作為鏈轉(zhuǎn)移試劑，偶氮二異丁腈作為引發(fā)劑，進(jìn)行自由基聚合，得到端活性聚異丙基丙烯酰胺；接著用化學(xué)交聯(lián)法在W/O體系中制成了聚(N-異丙基丙烯酰胺)微球。
2、 一種如權(quán)利要求1所述的溫敏性聚合物凝膠微球的制備方法，其特征在于具體步 驟為1) 將50 150ml甲基丙烯酰氯和50 100ml乙酸乙酯混合均勻，備用；將80 150ml 異丙胺、120 200ml三乙胺和200 400ml乙酸乙酯，混合均勻，置于1000ml反應(yīng)瓶中； 然后在冰一水浴下將甲基丙烯酰氯和乙酸乙酯的混合溶液緩慢滴入上述反應(yīng)瓶中，滴加完 畢后繼續(xù)攪拌2 12小時(shí)，然后升高溫度到5 20'C，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 24小時(shí)；過(guò)濾得 到濾液，減壓濃縮至干，得紅棕色粘稠液體，即N-異丙基甲基丙烯酰胺粗品；再將該N-異丙基甲基丙烯酰胺粗品加入大量乙酸乙酯中溶解，過(guò)濾得到濾液，再減壓蒸發(fā)濃縮反應(yīng) 液至5 10%，待其開始自然結(jié)晶，冰箱放置6 24小時(shí)，過(guò)濾得到的濾餅再用正己烷重 結(jié)晶2 4次，得白色針狀晶體N-異丙基丙烯酰胺單體；(2) 將50 80g N-異丙基丙烯酰胺單體、50 100mL有機(jī)溶劑、1 6g鏈轉(zhuǎn)移試劑和 0.05 2g引發(fā)劑，混合均勻，反應(yīng)溫度升高到60 100°C，進(jìn)行自由基聚合反應(yīng)，反應(yīng)時(shí) 間4 24小時(shí)，然后停止反應(yīng)，減壓蒸發(fā)濃縮反應(yīng)液至5 20%，將其倒入大量無(wú)水乙醚 中，得白色絮狀沉淀，沉淀再經(jīng)多次乙醚溶解一沉淀后，55-60'C真空干燥后得到聚(N-異 丙基甲基丙烯酰胺)；(3) 先將上述聚合產(chǎn)物于室溫下在水中浸泡3 14天后溶解于水中；再以戊二醛為交聯(lián) 齊U， 二氯乙烷為分散介質(zhì)，它們與聚合物水溶液以1: 0.8-1:1.2的體積比例相混，形成W/0 體系，連續(xù)高速攪拌下室溫反應(yīng)6 36小時(shí)，然后升溫至60 'C反應(yīng)1 12小時(shí)，過(guò)濾并 多次用乙醇、去離子水洗滌，最后冷凍干燥得到聚(N-異丙基甲基丙烯酰胺)微球；該聚 合物微球粒徑約為10 150nm。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的丙烯酰氯是丙烯酰氯或甲基 丙烯酰氯。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所說(shuō)的有機(jī)溶劑是丙酮、丁酮、環(huán) 己酮、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所說(shuō)的鏈轉(zhuǎn)移試劑是(3-巰基丙酸、 巰基乙醇、巰基丙醇或異丙醇。
6、根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所說(shuō)的引發(fā)劑是偶氮二異丁腈、偶 氮二異庚腈、過(guò)氧化苯甲酰、叔丁基過(guò)氧化氫、異丙苯過(guò)氧化氫、過(guò)氧化甲乙酮或過(guò)氧化 二異丙苯。
全文摘要
本發(fā)明屬功能高分子材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種溫敏性聚合物凝膠微球及其制備方法。本發(fā)明直接從甲基丙烯酰氯和異丙胺等原材料出發(fā)，利用有機(jī)合成、自由基聚合和化學(xué)交聯(lián)等技術(shù)可制備一種溫敏性聚合物凝膠微球，該微球成型均勻，成球狀態(tài)良好，它克服了傳統(tǒng)的溫敏性聚合物凝膠微球的尺寸較大、共聚成分較多、制備成本較高和響應(yīng)速度慢等難題。本發(fā)明的制備方法工藝簡(jiǎn)單方便、原材料來(lái)源豐富、成本低廉、投入產(chǎn)出比高。該聚合物凝膠微球尺寸大約為10～150nm，聚合物微球凝膠分布均勻，具有優(yōu)良的溫敏性和響應(yīng)速度，可以應(yīng)用于藥物釋放、溫敏控制等領(lǐng)域。
文檔編號(hào)C08F120/00GK101173020SQ20071004690
公開日2008年5月7日 申請(qǐng)日期2007年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月11日
發(fā)明者侃 周, 楊正龍, 浦鴻汀 申請(qǐng)人:同濟(jì)大學(xué)