專利名稱：預(yù)防/治療感覺毛細(xì)胞和耳蝸神經(jīng)元損傷的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了預(yù)防和/或治療聽覺損失和平衡感覺損失的方法。更具體地講，本發(fā)明提供了通過施用有效量的式I和/或式II所示的化合物在個(gè)體中保護(hù)感覺毛細(xì)胞和耳蝸神經(jīng)元的方法。交叉相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求1998年9月25日申請(qǐng)的美國臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)601101,763的優(yōu)先權(quán)，其公開的內(nèi)容全文引入本文作為參考。發(fā)明背景哺乳動(dòng)物耳朵的功能是將聲波或空傳振動(dòng)轉(zhuǎn)變成電脈沖。然后大腦將這些電脈沖識(shí)別為聲音。耳有三個(gè)主要部分，外耳、中耳和內(nèi)耳。聲波進(jìn)入到外耳并引起耳鼓的振動(dòng)。耳鼓的振動(dòng)依次通過中耳內(nèi)的三個(gè)聽小骨-錘骨、砧骨和鐙骨，也稱為錘、砧和鐙進(jìn)行傳播。鐙骨將振動(dòng)傳遞到內(nèi)耳。內(nèi)耳含有耳蝸并與中耳通過橢圓形和圓形的窗連接。內(nèi)耳充滿了液體，傳遞到內(nèi)耳的振動(dòng)引起內(nèi)耳耳蝸內(nèi)液體的運(yùn)動(dòng)。耳蝸內(nèi)液體的運(yùn)動(dòng)引起感覺毛細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)并由此引發(fā)神經(jīng)沖動(dòng)。這些神經(jīng)沖動(dòng)在大腦內(nèi)被識(shí)別為聲音。
感覺毛細(xì)胞被包含在柯替氏器內(nèi)，所述柯替氏器在耳蝸內(nèi)部形成螺旋。在柯替氏器內(nèi)有內(nèi)感覺毛細(xì)胞和外感覺毛細(xì)胞。外感覺毛細(xì)胞排成三排，稱為OHC1、OHC2和OHC3；內(nèi)感覺毛細(xì)胞排成一排。感覺毛細(xì)胞與基底層相連并與頂蓋層相接觸。內(nèi)耳中液體的運(yùn)動(dòng)造成基底層相對(duì)于頂蓋層的運(yùn)動(dòng)。該相對(duì)運(yùn)動(dòng)造成感覺毛細(xì)胞上的纖毛彎曲并產(chǎn)生電活動(dòng)。感覺毛細(xì)胞下方的耳蝸神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元將該電活動(dòng)通過聽覺神經(jīng)傳遞到大腦的聽覺區(qū)域。
填充內(nèi)耳的液體(也稱為膜迷路)還含有兩個(gè)哺乳動(dòng)物平衡器官，這兩個(gè)器官構(gòu)成了前庭系統(tǒng)。第一個(gè)平衡器官由球囊和橢圓囊組成，其探測并傳遞身體位置相對(duì)于重力的信息。球囊和橢圓囊均含有感覺毛細(xì)胞。在球囊和橢圓囊內(nèi)的感覺毛細(xì)胞上存在微小的碳酸鈣顆粒并使纖毛彎曲以刺激感覺毛細(xì)胞向大腦傳送適當(dāng)?shù)男盘?hào)，包括在特定方向上的“上”、“下”、“傾斜”和“加速”。橢圓囊內(nèi)的感覺毛細(xì)胞探測在水平面上的直線運(yùn)動(dòng)，而球囊內(nèi)的感覺毛細(xì)胞探測垂直平面內(nèi)的運(yùn)動(dòng)。
第二個(gè)平衡器官由三個(gè)半圓形的管組成，其探測并向大腦傳遞以液體加速形式探測到的運(yùn)動(dòng)信息。半圓形管上也排列有感覺毛細(xì)胞，這些感覺毛細(xì)胞相互呈接近90度角排列并且可以探測三維運(yùn)動(dòng)。當(dāng)頭部在這些平面之一加速時(shí)，與運(yùn)動(dòng)平面相對(duì)應(yīng)的管內(nèi)液體運(yùn)動(dòng)刺激感覺毛細(xì)胞的纖毛的運(yùn)動(dòng)。
前庭器官-球囊、橢圓囊和半圓形管-刺激前庭神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的神經(jīng)末梢，然后由這些神經(jīng)元將信息傳遞到大量不同目的的位點(diǎn)。例如，信息從前庭系統(tǒng)傳遞到眼，以使身體在運(yùn)動(dòng)的同時(shí)仍使眼睛注視在目標(biāo)物體上。神經(jīng)元還使前庭系統(tǒng)和小腦互相聯(lián)系，以產(chǎn)生平穩(wěn)、協(xié)調(diào)的身體運(yùn)動(dòng)。前庭信息還沿著脊髓向下傳遞到肌肉，以保持正確的姿勢(shì)和平衡。
約10％的人群患有引起溝通障礙的明顯聽覺損失，并且超過三分之一的人群會(huì)隨著衰老而出現(xiàn)聽覺的明顯下降。據(jù)估計(jì)，在2800萬患有聽覺損失的美國人中，約三分之一的聽覺損失是由噪音引起的(NIH公布號(hào)97-4233，1997年4月)。在大部分情況下，聽覺損傷是由于柯替氏器內(nèi)的感覺毛細(xì)胞死亡造成的。感覺毛細(xì)胞是一種柔弱的細(xì)胞，因此易于受到各種原因的損害，包括但不僅限于，噪音、感染、藥物、血管機(jī)能不全和自發(fā)的影響。自發(fā)的影響是那些自發(fā)出現(xiàn)的或由未知或難以解釋的原因所造成的影響。
老年性耳聾是與衰老有關(guān)的聽覺損失。在聽覺圖和病理學(xué)分析的基礎(chǔ)上，共有四種不同類型的老年性耳聾1)感覺的--感覺毛細(xì)胞的損失和繼發(fā)的耳蝸神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的退化，2)神經(jīng)的--耳蝸神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和/或神經(jīng)的損失，3)代謝的--血管紋的萎縮和4)機(jī)械的--基底層的硬化(Schuknecht，Arch.Otol.，80369-382，1964)。老年性耳聾的神經(jīng)和代謝的原因還會(huì)導(dǎo)致毛細(xì)胞的徹底損失。
雖然沒有與老年性耳聾的類型有關(guān)的發(fā)病率數(shù)據(jù)，但感覺性的老年性耳聾是最常見的(語言理解和衰老工作組，語言理解和衰老，《美國聽覺學(xué)會(huì)雜志》(J.Acoust.Soc.Am.)83859-895，1988)。Johnsson等人描述了年齡范圍從新生兒到97歲的150名患者的血管紋退化以及毛細(xì)胞損失。二者均是進(jìn)行性的，并且在年齡較大的個(gè)體中最為顯著。此外還注意到了與衰老有關(guān)的前庭器官(球囊和橢圓囊)毛細(xì)胞的損失可能是老年人出現(xiàn)前庭失調(diào)的原因(Johnsson等，Ann.Otol.Rhinol.Laryngol.81179-193，1972；Johnsson等，Ann.Otol.Rhinol.Laryngol.81364-376，1972)。
我們?cè)诔錾鷷r(shí)，在每個(gè)耳中各有約16,000個(gè)感覺毛細(xì)胞和30,000個(gè)聽覺神經(jīng)元。在出生后的生命過程中，這些細(xì)胞不會(huì)再生。因此，由于例如噪音、感染、毒性藥物(例如含鉑的細(xì)胞毒性劑和氨基糖甙類)或自發(fā)性影響所引起的各個(gè)細(xì)胞的損失均是不可逆并且是累積性的。如果失去了足夠多的感覺細(xì)胞，其最終的結(jié)果就是完全失聰。
噪音創(chuàng)傷是聽覺損失的常見原因。已證實(shí)對(duì)聲音的過度接觸會(huì)導(dǎo)致鳥類內(nèi)耳中感覺毛細(xì)胞的細(xì)胞編程性死亡(Nakagawa等，ORL，59303-310，1997)。有越來越多的證據(jù)表明由藥物例如含鉑的細(xì)胞毒性劑和氨基糖甙類所引起的感覺毛細(xì)胞的死亡有部分是(如果不是主要的話)細(xì)胞編程性死亡。噪音引起的耳蝸內(nèi)的感覺毛細(xì)胞損失似乎具有類似的機(jī)制。
氨基糖甙類是在革蘭氏陰性菌感染的患者中廣泛使用的抗生素(Paparella等，《耳鼻喉科學(xué)》(Otolaryngology)，1817，Saunders-Philadelphia，1980)。已知氨基糖甙類會(huì)造成感覺毛細(xì)胞的損傷并由此影響聽覺。氨基糖甙類包括但不僅限于，新霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、鏈霉素和慶大霉素。丁胺卡那霉素可以引起大鼠耳蝸感覺毛細(xì)胞的細(xì)胞編程性死亡(Vago等，《神經(jīng)報(bào)道》(NeuroReport)9431-436，1998)。用慶大霉素處理會(huì)導(dǎo)致豚鼠感覺毛細(xì)胞的變性(Li等，《比較神經(jīng)學(xué)雜志》(J.Comparative Neur.)，355405-417，1995；Lang等，《聽覺研究》(Hearing Res.)，111177-184，1997)。
耳蝸內(nèi)感覺毛細(xì)胞的損失歸因于氨基糖甙的耳毒性。在用氨基糖甙慢性治療后可以觀察到豚鼠感覺毛細(xì)胞的細(xì)胞編程性死亡(Nakagawa等、Eur.Arch.Otor.，2549-14，1997；Nakagawa等，Acta Otol.，255(3)127-13l，1998)。有研究評(píng)估了各種多肽對(duì)耳蝸內(nèi)感覺毛細(xì)胞的保護(hù)作用(參見，例如Malgrange等，Abstr.Assoc.Res.Otol.，17138，1994；Low等，《細(xì)胞生理學(xué)雜志》(J.Cell.Physiol.)167443-450，1996；和Ernfors等，《天然藥物》(Nature Medicine)，2463-467，1996)。Emfors等人指出，雖然肽NT-3是一種有效的預(yù)防螺旋狀神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元變性的因子，但NT-3“并不足以保護(hù)毛細(xì)胞”(Ernfors等，《天然藥物》(NatureMedicine)，2463-467，1996)。
含鉑的細(xì)胞毒性劑包括但不僅限于，順鉑和碳鉑。順鉑是一種廣泛使用的抗腫瘤藥物，它可引起內(nèi)耳內(nèi)的結(jié)構(gòu)改變和外周感覺神經(jīng)病。由順鉑所引起的聽覺損失通常是永久性和累積性的。
快速發(fā)作的聽覺損失，也稱為突發(fā)性感覺神經(jīng)聽覺損失，可以在沒有任何明顯原因的情況下發(fā)生。這些情形下的聽覺損失可以立即出現(xiàn)，也可以在數(shù)小時(shí)后出現(xiàn)。損傷的位置在耳蝸內(nèi)，一部分是由于感覺毛細(xì)胞損傷所引起的。這些聽覺損失可能是由自發(fā)的原因所引起的或是其它原因的結(jié)果，包括血管疾病、高血壓和甲狀腺疾病以及由病毒所引起的病毒感染，包括流行性腮腺炎、麻疹、單核細(xì)胞增多癥、腺病毒(Thurmond等，J.La.State Med.Soc.，150201-203，1998)。
感覺毛細(xì)胞和耳蝸神經(jīng)元的損傷還可以是由感染所引起的。例如，腦膜炎的發(fā)作會(huì)由于感覺毛細(xì)胞的損傷而引起聽覺損失。(Blank等，Arch.Otol.Head Neck Surg.，1201342-1346，1994)。由大腸桿菌感染所引起的腦膜炎也可以損傷感覺毛細(xì)胞(Marwick等，Acta Otol.(Stockholm)，116(3)401-407，1996)。肺炎鏈球菌的毒素也與感覺毛細(xì)胞的損傷有關(guān)(Comis等，Acta Otol.(Stockholm)113(2)152-159，1993)。
耳蝸的輔助上皮結(jié)構(gòu)和受神經(jīng)支配的耳蝸神經(jīng)元在創(chuàng)傷后能保持相當(dāng)長時(shí)間的完整，但在損失了ICH后會(huì)發(fā)生繼發(fā)性的退行性變性(Ylikoski等，1974；Hawkins，1976)。
許多作者最近證實(shí)了可以用各種化合物在一定程度上防止耳蝸感覺毛細(xì)胞受到耳毒性損傷和噪音損傷。這在使用毛細(xì)胞計(jì)數(shù)和聽覺閾值測定(例如，通過聽覺腦干反應(yīng)進(jìn)行測定)的動(dòng)物模型系統(tǒng)中進(jìn)行了證實(shí)。最常用的治療性化合物是抗氧化劑或自由基清除劑。
除了直接的機(jī)械損傷外，與自由基形成(參見討論)和興奮性毒性(Basile等，《天然藥物》(Nature Med.)21338-1343，1996)有關(guān)的氧化應(yīng)激還與聽覺損失的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。在各種細(xì)胞系和體內(nèi)神經(jīng)元和非神經(jīng)元模型系統(tǒng)中的證據(jù)表明，氧化應(yīng)激和興奮性毒性均可引起細(xì)胞編程性死亡(Pettinami和Henderson的評(píng)論文，《神經(jīng)元》(Neuron)20633-647，1998)。已證實(shí)在聽覺創(chuàng)傷后在內(nèi)耳中會(huì)發(fā)生以細(xì)胞腫脹為特征的壞死性毛細(xì)胞死亡(Kellerhals，Adv.Oto-Rhino.Laryng.1891-168，1972)。根據(jù)對(duì)核碎裂的觀察結(jié)果，最近在耳毒性藥物損傷的內(nèi)耳中獲得的數(shù)據(jù)表明了毛細(xì)胞也通過細(xì)胞編程性死亡而死亡(Forge，《聽覺研究》(Hear.Res.)19171-182，1985；Lee等，《比較神經(jīng)學(xué)雜志》(J.Comp.Neur.)，355卷，405-417，1995；Liu等，《神經(jīng)報(bào)道》(Neuroreport)92609-2614，1998；Nakagawa等，Eur.Arch.Otorhinolaryngol.255127-131，1998；Vago等，《神經(jīng)報(bào)道》(NeuroReport)943l-436，1998)。但是，細(xì)胞編程性死亡性的毛細(xì)胞死亡造成聽覺功能損失的原理尚不清楚。此外，毛細(xì)胞死亡所涉及的分子機(jī)制也不清楚。
對(duì)抗氧化劑和自由基清除劑進(jìn)行測試是因?yàn)閾?jù)推測耳毒性藥物和噪音損傷均可以在內(nèi)耳產(chǎn)生過量的活性氧(ROS)。據(jù)稱ROS的過度產(chǎn)生是通過壓倒耳蝸的抗氧化劑防御系統(tǒng)而造成感覺毛細(xì)胞的損傷(Ravi等，《藥理學(xué)和毒理學(xué)》(Pharmacology and Toxicology)76386-394，1995)。
已經(jīng)證實(shí)的介導(dǎo)由各種應(yīng)激性刺激所引起的細(xì)胞編程性死亡的信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)之一是c-Jun-N-末端激酶(JNK)途徑，也稱為應(yīng)激活化的蛋白激酶(SAPK)途徑(Derijard等，《細(xì)胞》(Cell)761025-1037，1994；Kyriakis等，《自然》(Nature)369156-160，1994)。已證實(shí)，通過磷酸化作用而激活的JNK對(duì)于體外去除營養(yǎng)因子后和體內(nèi)損傷后的神經(jīng)元細(xì)胞死亡是非常重要的(Xia等，《科學(xué)》(Science)2701326-133l，1995；Dickens等，《科學(xué)》(Science)277693-696，1997；Yang等，《自然》(Nature)389865-870，1997)。JNK隨后又磷酸化c-Jun，轉(zhuǎn)錄因子AP-l的組分之一。已證實(shí)在體外對(duì)c-Jun活化和轉(zhuǎn)錄活性的阻斷可以預(yù)防神經(jīng)元細(xì)胞的死亡(Estus等，《細(xì)胞生物學(xué)雜志》(J.Cell Biol.)1271717-1727，1994；Ham等，《神經(jīng)元》(Neuron)14927-939，1995；Watson等，《神經(jīng)科學(xué)雜志》(J.Neurosci.)l5751-762，1998)。最近來自c-Jun磷酸化缺陷型小鼠(Behrens等，Nature Gen.21326-329，1999)和JNK已被剔除的小鼠(Yang等，1997)的數(shù)據(jù)表明c-Jun磷酸化對(duì)于損傷引起的神經(jīng)元死亡是必需的。
神經(jīng)營養(yǎng)因子，包括NT-3、BDNF和GDNF也被證實(shí)對(duì)于保護(hù)內(nèi)耳內(nèi)的神經(jīng)元是非常重要的，并且還在耳蝸損傷后起保護(hù)毛細(xì)胞的作用(Gabaizadeh等，Acta otol.(Stockholm)，117232-235，1997；Ernfors等，《耳毒性基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用》(OtotoxicityBasic Research andclinical applications)，Savelletri di Fasano，意大利，1998年6月18-20日，摘要號(hào)12；Keithley等，《神經(jīng)報(bào)道》(Neuroreport)，9(10)，2183-2187，1988；Shoji等，ARO會(huì)議，圣彼得堡海灘，佛羅里達(dá)州，摘要號(hào)539，1998；Tay等，ARO會(huì)議，圣彼得堡海灘，佛羅里達(dá)州，摘要號(hào)538，1998；Ylikoski等，《聽覺研究》(Hear Res)12417-26，1998)。順鉑引起的神經(jīng)病后的機(jī)械感受損失已經(jīng)通過給藥NT-3得到了逆轉(zhuǎn)(Gao等，《神經(jīng)病學(xué)年報(bào)》(Ann.Neurol.)，3830-37，1995)。
下表1總結(jié)了所測試的用于在體內(nèi)防止耳蝸感覺毛細(xì)胞受到損傷的一些化合物。


表1表1注釋的參考文獻(xiàn)(以前未引用過)。
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耳蝸損傷藥物療法的一個(gè)問題是外源性給藥的多肽的生物學(xué)活性有限。已證實(shí)許多神經(jīng)營養(yǎng)因子的生物學(xué)半衰期都非常短。另一方面，感覺毛細(xì)胞的變性不是立即發(fā)生的；大量感覺毛細(xì)胞在開始時(shí)似乎是被可逆性的損傷，如果立即治療的話可以恢復(fù)。在接觸噪音后，柯替氏器內(nèi)細(xì)胞損傷的典型模式需要2-3周才能完成。在接觸后3-4周、當(dāng)噪音已經(jīng)破壞了感覺毛細(xì)胞和神經(jīng)末梢后，受影響的耳蝸神經(jīng)元才開始變性。
目前對(duì)于聽覺感覺毛細(xì)胞損失還沒有有效的藥物治療。此外，對(duì)感覺毛細(xì)胞變性的預(yù)防也不明朗，因?yàn)閷?duì)聽覺器官損傷的確切分子機(jī)制還不清楚。因此，目前還沒有開發(fā)出有效的方案來預(yù)防或治療感覺毛細(xì)胞的損傷。因此，需要預(yù)防和/或治療感覺毛細(xì)胞損傷的組合物和方法。
此外，對(duì)于耳蝸神經(jīng)元損失目前也沒有有效的藥物治療。因此，需要預(yù)防和/或治療耳蝸神經(jīng)元損傷或損失的組合物和方法。
從上述討論可以看出，感覺毛細(xì)胞或耳蝸神經(jīng)元的損傷還會(huì)影響前庭系統(tǒng)并可以導(dǎo)致例如眩暈。每年在每10萬人中有約40至60人受到良性發(fā)作性位置性眩暈(BPPV)的影響。此外，每年在每10萬人中有約40人受到梅尼埃爾氏病的影響。在這些和其它疾病的病程中，前庭系統(tǒng)的感覺毛細(xì)胞有變性的傾向。目前還沒有有效地預(yù)防或治療前庭系統(tǒng)感覺毛細(xì)胞損傷的方法。因此，需要預(yù)防和/或治療前庭系統(tǒng)內(nèi)感覺毛細(xì)胞和神經(jīng)元損傷的組合物和方法。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了預(yù)防個(gè)體聽覺損失的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量式I所示的稠合的吡咯并咔唑 式I或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中環(huán)D選自苯基和帶有雙鍵a-b的環(huán)己烯；
環(huán)B和環(huán)F獨(dú)立地選自(a)其中有1-3個(gè)碳原子可以被雜原子代替的6元碳環(huán)；(b)5元碳環(huán)；和(c)5元碳環(huán)，其中(1)有一個(gè)碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者(2)有兩個(gè)碳原子被一個(gè)硫和一個(gè)氮原子、一個(gè)氧和一個(gè)氮原子或被兩個(gè)氮原子所代替；或者(3)有三個(gè)碳原子被三個(gè)氮原子、一個(gè)氧和兩個(gè)氮原子或一個(gè)硫和兩個(gè)氮原子所代替；G-X-W選自(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；Z1和Z2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成選自＝O、＝S和＝NR結(jié)構(gòu)部分的基團(tuán)；條件是至少有一對(duì)Z1和Z2形成＝O；R獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、選擇性取代的芳基烷基和選擇性取代的雜芳基烷基；R1獨(dú)立地選自(a)H、選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基和選擇性取代的雜芳基烷基；(b)C(＝O)R1a；(c)OR1b；(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；R1a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基和選擇性取代的雜芳基；R1b獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基；R1c和R1d彼此獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；X1獨(dú)立地選自O(shè)、S和CH2；Q選自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4選自O(shè)、S、CH2、NR22和NR2；R2選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R2a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)、選擇性取代的雜環(huán)、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；R2b選自H和選擇性取代的烷基；R2c和R2d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R3和R4彼此獨(dú)立地選自(a)H、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；(b)CH2OR14；(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；(e)選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R9選自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R10選自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R11和R12獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R5選自芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氫吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、O2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和單糖，其中所述單糖的各羥基彼此獨(dú)立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；X2是O、S或NR10；Y選自(a)直接鍵；(b)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R19基團(tuán)；和(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z選自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；R18獨(dú)立地選自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R18a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)和選擇性取代的雜環(huán)；R18c和R18d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R19獨(dú)立地選自R20、硫代烷基、鹵素、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R20獨(dú)立地選自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜環(huán)烷基和選擇性取代的碳環(huán)；R21獨(dú)立地選自H和烷基；
Q′選自(a)直接鍵；(b)NR6；(c)選擇性取代的CH2、CH2CH2或H2CH2CH2；(d)CR22R24；和(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；Z′選自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；R6選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；或者當(dāng)Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2時(shí)，R2和R6或一個(gè)R10連接在一起形成 其中R7和R8彼此獨(dú)立地選自H、OH、烷基、烷氧基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2的連接基團(tuán)；X3是化學(xué)鍵、O、S或NR10；J選自化學(xué)鍵、O、CH＝CH、S、 C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；J′選自O(shè)、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；R13選自烷基、芳基和芳基烷基；
R14是羧基上的羥基被脫除了的氨基酸殘基；R15和R16獨(dú)立地選自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；R17選自H、烷基、芳基和雜芳基；R22是 X5和X6獨(dú)立地選自O(shè)、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X7和X8獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X9和X10獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、C(＝O)和CHR26；X11是化學(xué)鍵或被NR11R12或OR30選擇性取代的亞烷基；R23選自H、OR27、SR27、R22和R28；R24選自R、硫代烷基和鹵素；R25選自R1和OC(＝O)NR1cR1d；R26選自H、選擇性取代的烷基和選擇性取代的烷氧基，其中(1)環(huán)G含有0至約3個(gè)環(huán)雜原子；(2)環(huán)G上任意兩個(gè)相鄰的羥基可以連接在一起形成二氧戊環(huán)；(3)環(huán)G中任意兩個(gè)相鄰的環(huán)碳原子可以連接在一起形成稠合的芳基或雜芳基環(huán)；條件是(a)當(dāng)X11是化學(xué)鍵時(shí)，環(huán)G可以是雜芳基；和(b)環(huán)G(i)含有至少一個(gè)飽和的碳原子；(ii)不含兩個(gè)相鄰的環(huán)O原子；(iii)最多含有兩個(gè)C(＝O)基團(tuán)；R27選自H和烷基；
R28選自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R29選自烷基、芳基和雜芳基；R30選自H、烷基、酰基和C(＝O)NR11R12；m獨(dú)立地選自0、1和2；p獨(dú)立地選自1、2、3和4；r獨(dú)立地選自0、1和2；y獨(dú)立地選自0、1和2；z選自0、1、2、3和4；條件是Y和Q′中至少有一個(gè)是直接鍵，當(dāng)Y是直接鍵時(shí)，Q′不是直接鍵，當(dāng)Q′是直接鍵時(shí)，Y不是直接鍵，并且當(dāng)環(huán)B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接鍵，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6與R2連接形成 時(shí)，則R3不是CH2SCH2CH3。
另一方面，本發(fā)明提供了預(yù)防個(gè)體平衡感損失的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量以上定義的式I所示的稠合的吡咯并咔唑。
另一方面，本發(fā)明提供了預(yù)防個(gè)體的感覺毛細(xì)胞死亡的方法，該方法包括施用有效量的以上定義的式I所示的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了在個(gè)體中預(yù)防由于感覺毛細(xì)胞損失所引起的突發(fā)性感覺神經(jīng)性聽覺損失的方法，該方法包括施用有效量的以上定義的式I所示的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了在創(chuàng)傷前或創(chuàng)傷后保持個(gè)體中的感覺毛細(xì)胞功能的方法，該方法包括施用有效量的以上定義的式I所示的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了治療損傷的感覺毛細(xì)胞的方法，該方法包括施用有效量的以上定義的式I所示的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了預(yù)防個(gè)體的耳蝸神經(jīng)元死亡的方法，該方法包括施用有效量的以上定義的式I所示的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了預(yù)防個(gè)體聽覺損失的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的式II所示的化合物 式II另一方面，本發(fā)明提供了預(yù)防個(gè)體平衡感損失的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的以上定義的式II所示的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了預(yù)防個(gè)體的感覺毛細(xì)胞死亡的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的以上定義的式II所示的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了在個(gè)體中預(yù)防由于感覺毛細(xì)胞死亡所引起的突發(fā)性感覺神經(jīng)性聽覺損失的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的以上定義的式II所示的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了在創(chuàng)傷前或創(chuàng)傷后保持個(gè)體中的感覺毛細(xì)胞功能的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的以上定義的式II所示的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了預(yù)防個(gè)體的耳蝸神經(jīng)元死亡的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的以上定義的式II所示的化合物。附圖概述

圖1描述了ABR(聽覺腦干反應(yīng))測量并證實(shí)了式I所示的化合物可以預(yù)防噪音引起的感覺毛細(xì)胞損失。在噪音引起損傷前在2、4、8、16和32kHz下進(jìn)行ABR測量(實(shí)心菱形)。對(duì)4只動(dòng)物給藥式II所示的化合物(1mg/kg，皮下)，24小時(shí)后進(jìn)行噪音創(chuàng)傷。將動(dòng)物飼養(yǎng)21天；治療的動(dòng)物每天用式II所示的化合物以1mg/kg的劑量給藥一次。在21天結(jié)束時(shí)再次進(jìn)行ABR測量。損傷對(duì)照用實(shí)心三角形表示，用式II所示的化合物處理的動(dòng)物用實(shí)心方塊表示。
圖2a和2b描述了用式II所示的化合物進(jìn)行治療。用式II所示的化合物進(jìn)行治療保護(hù)了整個(gè)柯替氏器的外感覺毛細(xì)胞。從器官的一端開始在數(shù)毫米長度內(nèi)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)(X-軸)并將治療后剩余的細(xì)胞數(shù)用最初存在的總數(shù)(細(xì)胞加代特氏斑的總和)的百分?jǐn)?shù)在Y軸上表示。圖2a顯示了用式II所示的化合物處理的動(dòng)物的OHC數(shù)量，個(gè)體識(shí)別號(hào)(SIN)13、14、19和20。圖2b顯示了對(duì)照動(dòng)物(SIN 15、17和18)中的OHC數(shù)量。在用式II所示的化合物處理的4只動(dòng)物中，有3只(SIN 13、14和19)顯示僅有1-3％的較少的感覺毛細(xì)胞損失(表2)。第4只動(dòng)物(SIN 20)損失了19％。在3只幾乎完全保留了感覺毛細(xì)胞的動(dòng)物中，損失的少量細(xì)胞似乎是不位于柯替氏器的特定部位(圖2a)。
圖3a-f描述了在接觸噪音(120dB、4kHz，6小時(shí))1天后豚鼠耳蝸內(nèi)的毛細(xì)胞死亡。將柯替氏器在第二耳蝸轉(zhuǎn)彎處的橫向(中蝸軸)石蠟切片用DAPI核染料(圖3a)和TUNEL-法(圖3b)進(jìn)行雙重染色。有3個(gè)外毛細(xì)胞(箭頭)顯示扭曲的核并且是TUNEL-陽性的。毛細(xì)胞下的支持細(xì)胞未被TUNEL-標(biāo)記。圖3c顯示了TUNEL-標(biāo)記的石蠟切片并且顯示了高放大率下帶有DNA碎片的外毛細(xì)胞核。圖3d描述了柯替氏器在橫向平面內(nèi)的甲苯胺藍(lán)染色的、樹脂包埋的半薄切片并顯示了內(nèi)毛細(xì)胞(大箭頭)和3排外毛細(xì)胞(OHC，小箭頭)。僅OHC1顯示碎裂的核(粗箭頭)。切片所示來自分散的毛細(xì)胞損失區(qū)域(De＝代特氏細(xì)胞)。圖3e顯示了在水平面內(nèi)、在毛細(xì)胞核水平的甲苯胺藍(lán)染色的、樹脂包埋的半薄切片。該切片來自最大創(chuàng)傷區(qū)域。除了一個(gè)顯示碎裂的核的外毛細(xì)胞之外(粗箭頭)，大部分毛細(xì)胞均已損失。圖3f描述了按照?qǐng)D3e制備的來自無創(chuàng)傷的柯替氏器區(qū)域的切片。存在3排外毛細(xì)胞并且它們的核未碎裂。比例條在圖3a和3b中代表80mm，在圖3c中代表10mm，在圖3d中代表18mm，在圖3e和3f中代表15mm。
圖4a-c描述了通過ABR測定的在用式II所示的化合物治療后防止永久性聽覺損失的保護(hù)作用。圖4a顯示了噪音創(chuàng)傷2天后ABR閾值的變化。圖4b顯示了噪音創(chuàng)傷6天后ABR閾值的變化。圖4c顯示了噪音創(chuàng)傷14天后ABR閾值的變化。結(jié)果用平均值±SE表示。接觸噪音6和14天后，對(duì)照動(dòng)物的平均閾值變化明顯大于用式II所示的化合物處理的動(dòng)物(***P＜0.001；**P＜0.05；Student氏t試驗(yàn))。
圖5a和5b描述了在用式II所示的化合物處理的動(dòng)物中，在接觸創(chuàng)傷性噪音2周后對(duì)感覺毛細(xì)胞損失的預(yù)防作用。對(duì)照(圖5a，n＝13)和用式II所示的化合物處理的動(dòng)物(圖5b，n＝12)的耳蝸圖表明治療動(dòng)物的感覺毛細(xì)胞損失百分比顯著低于對(duì)照動(dòng)物。結(jié)果用平均值±SEM表示。
圖6a和6b描述了在用新霉素處理后，用式II所示的化合物治療對(duì)感覺毛細(xì)胞的保護(hù)作用。將新生大鼠的柯替氏器外植體切割用于表面制備物，用100μM新霉素單獨(dú)處理或與式II所示的化合物(500nM)共同處理48小時(shí)，用毒傘素染色，然后通過激光同焦顯微鏡成像(圖6a)。新霉素造成大量毛細(xì)胞的變性(圖6b)。式II所示的化合物可以保護(hù)毛細(xì)胞防止新霉素引起的細(xì)胞死亡。
圖7a-c描述了防止接觸新霉素48小時(shí)的新生大鼠耳蝸外植體內(nèi)毛細(xì)胞的損失。如毒傘素標(biāo)記的同焦圖象所示，圖7a顯示了由新霉素引起的毛細(xì)胞損失。圖7b顯示了式II所示的化合物防止耳蝸底部轉(zhuǎn)彎處毛細(xì)胞損失的保護(hù)作用(i＝內(nèi)毛細(xì)胞；1，2，3＝外毛細(xì)胞的排)，圖7c顯示了在底部和中部轉(zhuǎn)彎處被保護(hù)的外毛細(xì)胞的數(shù)量。直方圖和棒形圖表示3次實(shí)驗(yàn)的平均值±SEM，每次實(shí)驗(yàn)包括對(duì)照組和式II所示的化合物處理組的各4個(gè)外植體。在圖7a和7b中，比例條表示50mm。
圖8顯示了通過施用式II所示的化合物對(duì)慶大霉素引起的聽覺損失的緩解。式II所示的化合物處理的耳蝸在所有測試頻率下均顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的小于對(duì)照耳蝸的閾值變化。
圖9顯示了式II所示的化合物(500nM)、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3(2ng/ml)和神經(jīng)生長因子(2ng/ml)在體外對(duì)新生耳蝸神經(jīng)元存活率的影響。加有化合物的培養(yǎng)液中神經(jīng)元的數(shù)量用相對(duì)于對(duì)照培養(yǎng)液中神經(jīng)元數(shù)量的百分比表示。在培養(yǎng)48小時(shí)后對(duì)神經(jīng)元計(jì)數(shù)。數(shù)值表示3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值±SEM。式II所示的化合物在促進(jìn)耳蝸神經(jīng)元存活上與NT-3同樣有效。NGF作為陰性對(duì)照。
圖10描述了在噪音引起聽覺損失后延遲給藥式II所示的化合物的影響。盡管在噪音損傷前給藥式II所示的化合物對(duì)緩解聽覺損失是最有效的，但與對(duì)照相比，在噪音損傷1和4天后給藥式II所示的化合物仍可緩解聽覺損失。
圖11a-d描述了在噪音引起聽覺損失后延遲給藥式II所示的化合物的影響。用式II所示的化合物處理的動(dòng)物(圖11a-c，n＝12)和對(duì)照(圖11d，n＝13)的耳蝸圖表明在治療動(dòng)物中損失的感覺毛細(xì)胞的百分比明顯低于對(duì)照動(dòng)物。結(jié)果用平均值±SEM表示。
圖12a-f描述了在接觸新霉素(100mM)的新生大鼠耳蝸外植體中的毛細(xì)胞死亡以及JNK和c-Jun磷酸化。將樣品包埋在石蠟中并在橫向(中蝸軸)平面內(nèi)切割。圖12a顯示在未接觸新霉素的外植體中可以看到一排鈣結(jié)合蛋白免疫反應(yīng)性的內(nèi)毛細(xì)胞和3排外毛細(xì)胞(箭頭)。圖12b顯示在接觸新霉素12小時(shí)的培養(yǎng)物中可以看到TUNEL-染色的外毛細(xì)胞核(箭頭)。圖12c顯示更高放大率的外毛細(xì)胞核，可以看到TUNEL-陽性的DNA碎裂。圖12d和12e分別顯示在接觸新霉素6小時(shí)的毛細(xì)胞核內(nèi)可以發(fā)現(xiàn)磷-JNK和磷-c-Jun免疫標(biāo)記(箭頭)。圖12f顯示在與新霉素和式II所示的化合物(500nM)一起保溫6小時(shí)的培養(yǎng)物中未觀察到磷-c-Jun免疫反應(yīng)性的毛細(xì)胞。箭頭指向毛細(xì)胞。比例條在圖12a、12b、12d、12e和12f中表示27mm；在圖12c中表示10mm。發(fā)明詳述在以上以及整個(gè)公開的內(nèi)容中，若無另外說明，以下術(shù)語應(yīng)理解為具有如下含義。
本文所用的術(shù)語“烷基”是指含有1-8個(gè)碳原子的直鏈、環(huán)狀或支鏈的烷基基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、辛基、環(huán)丙基和環(huán)戊基。含有烷基的基團(tuán)例如烷氧基、烷氧羰基和烷基氨基羰基的烷基部分具有與以上定義的烷基相同的含義。優(yōu)選的低級(jí)烷基是含有1-4個(gè)碳的以上定義的烷基。
烷基基團(tuán)和取代基例如芳烷基、烷氧基、芳基烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基-烷硫基、烷氧基-烷硫基、烷基羰基氧基、羥基烷基和酰氧基中所含的烷基部分可以是取代或未取代的。取代的烷基基團(tuán)含有1-3個(gè)取代基，所述取代基優(yōu)選彼此獨(dú)立地選自羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基-烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基-低級(jí)烷氧基、取代或未取代的雜芳基烷氧基-低級(jí)烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的雜環(huán)烷氧基、鹵素、羧基、低級(jí)烷氧羰基、硝基、氨基、單或二-低級(jí)烷基氨基、二氧戊環(huán)、二氧六環(huán)、二硫雜環(huán)戊烷、dithione、呋喃、內(nèi)酯或內(nèi)酰胺。
本文所用的術(shù)語“烯基”包括含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈、環(huán)狀或支鏈的烴基鏈。烯基基團(tuán)的例子包括乙烯基、丙烯基、3-甲基丁烯基和環(huán)己烯基。本文所用的術(shù)語“炔基”包括含有至少一個(gè)碳-碳叁鍵的直鏈、環(huán)狀或支鏈的烴基鏈。炔基基團(tuán)的實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、3-甲基丁炔基和環(huán)己炔基。
文中所用的含酰基基團(tuán)例如酰氧基的“?；辈糠职ê?-6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷?；鶊F(tuán)，例如甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁?；?、戊酰基、新戊?；蚣乎；?br> 本文所用的術(shù)語“碳環(huán)”是指其中環(huán)的部分僅由碳原子組成的環(huán)狀基團(tuán)。其包括但不僅限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基。術(shù)語“碳環(huán)芳環(huán)”包括同時(shí)還是芳環(huán)的碳環(huán)。術(shù)語“雜環(huán)”是指其中環(huán)的部分含有至少一個(gè)雜原子例如O、N或S的環(huán)狀基團(tuán)。雜環(huán)基團(tuán)包括雜芳基和雜烷基基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“芳基”是指含有6-12個(gè)碳原子的芳香族環(huán)，例如苯基、聯(lián)苯基和萘基。優(yōu)選的芳基基團(tuán)包括未取代或取代的苯基和萘基。本文所用的術(shù)語“雜芳基”是指其中有一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子被雜原子(即非碳原子)例如O、N或S所代替了的芳基基團(tuán)。優(yōu)選的雜芳基基團(tuán)包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻唑基、吡唑基和苯并噻唑基。術(shù)語“雜烷基”是指其中有一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子被雜原子例如O、N或S所代替了的環(huán)烷基基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“芳烷基”(或“芳基烷基”)是指含有7-15個(gè)碳原子、由帶有芳基基團(tuán)的烷基組成的基團(tuán)。芳烷基基團(tuán)的例子包括但不僅限于，芐基、苯乙基、二苯甲基和萘基甲基基團(tuán)。取代的芳基、取代的雜環(huán)和取代的芳烷基基團(tuán)均含有1-3個(gè)彼此獨(dú)立地優(yōu)選選自低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、硝基、氨基、單或二-低級(jí)烷基氨基和鹵素的取代基。
優(yōu)選的由氮原子形成的雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、嗎啉基、嗎啉代、硫代嗎啉代、N-甲基哌嗪基、吲哚基、異吲哚基、咪唑、咪唑啉、噁唑啉、噁唑、三唑、噻唑啉、噻唑、異噻唑、噻二唑、三嗪、異噁唑、羥吲哚、3-吲哚氧基、吡唑、吡唑啉酮、嘧啶、吡嗪、喹啉、異喹啉和四唑基團(tuán)。優(yōu)選的由氧原子形成的雜環(huán)基團(tuán)包括呋喃、四氫呋喃、吡喃、苯并呋喃、異苯并呋喃和四氫吡喃基團(tuán)。優(yōu)選的由硫原子形成的雜環(huán)基團(tuán)包括噻吩、硫茚、四氫噻吩、四氫噻喃和苯并噻吩。
本文所用的術(shù)語“羥基烷基”基團(tuán)是指帶有羥基的烷基基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“羥基烷氧基”基團(tuán)是指帶有羥基的烷氧基基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用的術(shù)語“雜芳基烷基”是指在芳基部分含有雜原子的芳基烷基基團(tuán)。術(shù)語“氧基”是指存在氧原子。因此，“烷氧基”是通過氧原子連接的烷基基團(tuán)，“羰基氧基”是通過氧原子連接的羰基。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”和“雜環(huán)烷氧基”是指含有與其烷基部分相連的雜環(huán)基團(tuán)的烷基或烷氧基基團(tuán)，術(shù)語“芳基烷氧基”是指含有與其烷基部分相連的芳基的烷氧基基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“烷基羰基氧基”是指式-O-C(＝O)-烷基的基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“烷氧基-烷氧基”是指含有與其烷基部分相連的烷氧基取代基的烷氧基基團(tuán)。術(shù)語“烷氧基烷硫基”是指含有與其烷基部分相連的烷氧基取代基的烷硫基基團(tuán)(即，式-S-烷基表示的基團(tuán))。術(shù)語“羥基-烷硫基”是指含有與其烷基部分相連的羥基取代基的烷硫基基團(tuán)(即，式-S-烷基表示的基團(tuán))。
本文所用的術(shù)語“單糖”具有單糖的常規(guī)含義。本文所用的術(shù)語“氨基酸”是指同時(shí)含有氨基和羧基的分子。氨基酸的例子包括α-氨基酸；即，通式HOOC-CH(NH2)-(側(cè)鏈)表示的羧酸。氨基酸的側(cè)鏈包括天然的和非天然的部分。非天然的氨基酸側(cè)鏈?zhǔn)怯脕碓诶绨被犷愃莆镏写嫣烊话被醾?cè)鏈的部分。參見，例如，Lehninger，《生物化學(xué)》(Biochemistry)，第2版，Worth Publishers，Inc，1975，73-75頁，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。在某些實(shí)施方案中，本文所述的化合物的取代基包括從氨基酸的羧基上除去羥基部分后的氨基酸殘基，即，式-C(＝O)CH(NH2)-(側(cè)鏈)表示的基團(tuán)。
本文所用的“可藥用鹽”是指通過形成其酸鹽或堿鹽對(duì)母體化合物進(jìn)行修飾的本文所公開的化合物的衍生物。可藥用鹽的例子包括但不僅限于，堿性殘基例如胺的無機(jī)或有機(jī)酸鹽；酸性殘基例如羧酸的堿或有機(jī)鹽等?？伤幱名}包括母體化合物從例如無毒的無機(jī)或有機(jī)酸形成的常規(guī)的無毒鹽或季銨鹽。例如，所述的常規(guī)無毒鹽包括從無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生得到的鹽；以及從有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等制備的鹽。本發(fā)明是基于式I所示的化合物可以預(yù)防并且治療感覺毛細(xì)胞損傷這一驚奇的發(fā)現(xiàn)。如文中所示，施用式I所示的化合物可以預(yù)防對(duì)感覺毛細(xì)胞的損傷。此外，式I所示的化合物還顯示出可以有效地治療感覺毛細(xì)胞或耳蝸神經(jīng)元的損傷。
本發(fā)明提供了通過施用有效量的式I所示的化合物在個(gè)體中預(yù)防感覺毛細(xì)胞或耳蝸神經(jīng)元損傷的方法。本發(fā)明還提供了通過施用治療有效量的式I所示的化合物在個(gè)體中治療感覺毛細(xì)胞損傷的方法。
本發(fā)明提供了預(yù)防個(gè)體聽覺損失的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量式I所示的稠合的吡咯并咔唑 式I或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中環(huán)D選自苯基和帶有雙鍵a-b的環(huán)己烯；環(huán)B和環(huán)F獨(dú)立地選自(a)其中有1-3個(gè)碳原子可以被雜原子代替的6元碳環(huán)；(b)5元碳環(huán)；和(c)5元碳環(huán)，其中(1)有一個(gè)碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者(2)有兩個(gè)碳原子被一個(gè)硫和一個(gè)氮原子、一個(gè)氧和一個(gè)氮原子或被兩個(gè)氮原子所代替；或者(3)有三個(gè)碳原子被三個(gè)氮原子、一個(gè)氧和兩個(gè)氮原子或一個(gè)硫和兩個(gè)氮原子所代替；G-X-W選自(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；Z1和Z2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成選自＝O、＝S和＝NR結(jié)構(gòu)部分的基團(tuán)；條件是至少有一對(duì)Z1和Z2形成＝O；R獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、選擇性取代的芳基烷基和選擇性取代的雜芳基烷基；
R1獨(dú)立地選目(a)H、選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基和選擇性取代的雜芳基烷基；(b)C(＝O)R1a；(c)OR1b；(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；R1a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基和選擇性取代的雜芳基；R1b獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基；R1c和R1d彼此獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；X1獨(dú)立地選自O(shè)、S和CH2；Q選自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4選自O(shè)、S、CH2、NR22和NR2；R2選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R2a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)、選擇性取代的雜環(huán)、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；R2b選自H和選擇性取代的烷基；R2c和R2d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R3和R4彼此獨(dú)立地選自(a)H、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；(b)CH2OR14；(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；(e)選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R9選自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R10選自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R11和R12獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R5選自芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氫吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和單糖，其中所述單糖的各羥基彼此獨(dú)立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；X2是O、S或NR10；Y選自(a)直接鍵；(b)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R19基團(tuán)；和(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z選自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；R18獨(dú)立地選自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R18a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)和選擇性取代的雜環(huán)；R18c和R18d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R19獨(dú)立地選自R20、硫代烷基、鹵素、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R20獨(dú)立地選自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜環(huán)烷基和選擇性取代的碳環(huán)；R21獨(dú)立地選自H和烷基；Q′選自(a)直接鍵；(b)NR6；(c)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；(d)CR22R24；和(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；Z′選自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；R6選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；或者當(dāng)Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2時(shí)，R2和R6或一個(gè)R10連接在一起形成 其中R7和R8彼此獨(dú)立地選自H、OH、烷基、烷氧基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2的連接基團(tuán)；X3是化學(xué)鍵、O、S或NR10；J選自化學(xué)鍵、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；J′選自O(shè)、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；R13選自烷基、芳基和芳基烷基；R14是羧基上的羥基被脫除了的氨基酸殘基；R15和R16獨(dú)立地選自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；R17選自H、烷基、芳基和雜芳基；R22是 X5和X6獨(dú)立地選自O(shè)、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X7和X8獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X9和X10獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、C(＝O)和CHR26；X11是化學(xué)鍵或被NR11R12或OR30選擇性取代的亞烷基；R23選自H、OR27、SR27、R22和R28；R24選自R、硫代烷基和鹵素；R25選自R1和OC(＝O)NR1cR1d；R26選自H、選擇性取代的烷基和選擇性取代的烷氧基，其中(1)環(huán)G含有0至約3個(gè)環(huán)雜原子；(2)環(huán)G上任意兩個(gè)相鄰的羥基可以連接在一起形成二氧戊環(huán)；(3)環(huán)G中任意兩個(gè)相鄰的環(huán)碳原子可以連接在一起形成稠合的芳基或雜芳基環(huán)；條件是(a)當(dāng)X11是化學(xué)鍵時(shí)，環(huán)G可以是雜芳基；和(b)環(huán)G(i)含有至少一個(gè)飽和的碳原子；(ii)不含兩個(gè)相鄰的環(huán)O原子；(iii)最多含有兩個(gè)C(＝O)基團(tuán)；R27選自H和烷基；R28選自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R29選自烷基、芳基和雜芳基；R30選自H、烷基、酰基和C(＝O)NR11R12；m獨(dú)立地選自0、1和2；p獨(dú)立地選自1、2、3和4；r獨(dú)立地選自0、1和2；y獨(dú)立地選自0、1和2；z選自0、1、2、3和4；條件是Y和Q′中至少有一個(gè)是直接鍵，當(dāng)Y是直接鍵時(shí)，Q′不是直接鍵，當(dāng)Q′是直接鍵時(shí)，Y不是直接鍵，并且當(dāng)環(huán)B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接鍵，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6與R2連接形成 時(shí)，則R3不是CH2SCH2CH3(換句話說，后一條件涉及式II所示的化合物)。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是直接鍵并且Q是NR2。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，稠合的吡咯并咔唑的環(huán)B和環(huán)F是苯基，G-X-W選自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2和C(＝O)NR1C(＝O)，Q′是NR6。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式 在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4選自H、烷基、Cl、Br、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7選自H和烷基；R15和R16獨(dú)立地選自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Q′是CH2、CH2CH2、S或CH(CH(CH3)(OH))。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，稠合的吡咯并咔唑的環(huán)B和環(huán)F是苯基，G-X-W選自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式 在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2是H、CH2CH2OH、CH2CH2NHC(＝O)-C6H5-OH、CH2CH2CH2OH，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4選自H、烷基、Cl、Br、烷氧基、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7選自H和烷基；R15和R16獨(dú)立地選自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式 本文中，在預(yù)防聽覺損失、平衡感損失、感覺毛細(xì)胞或耳蝸神經(jīng)元死亡、感覺神經(jīng)性聽覺損失或?qū)Ω杏X毛細(xì)胞或耳蝸神經(jīng)元的損傷等的上下文中所用的術(shù)語“預(yù)防”是指使所述損失或損傷減少、最小化或完全消除。本文所用的“預(yù)防”可以包括，例如減少至少約15％的損失或損傷，更優(yōu)選至少約25％，更優(yōu)選至少約50％，仍更優(yōu)選至少約75％，仍更優(yōu)選至少約80％，仍更優(yōu)選至少約85％，仍更優(yōu)選至少約90％，仍更優(yōu)選至少約95％，首選約100％。本文所用的術(shù)語“感覺毛細(xì)胞”是指存在于脊椎動(dòng)物中的毛細(xì)胞，包括存在于柯替氏器中的聽覺感覺毛細(xì)胞和存在于內(nèi)耳半環(huán)形管和斑中的前庭感覺毛細(xì)胞。
本文所用的術(shù)語“個(gè)體”是指哺乳動(dòng)物，包括但不僅限于人和靈長目；鳥類；家養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)或農(nóng)場的動(dòng)物，包括狗、貓、綿羊、山羊、牛、馬和豬；實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，包括大鼠、小鼠、兔子和豚鼠；魚；爬行動(dòng)物；動(dòng)物園和野生的動(dòng)物。
本文所用的術(shù)語“聽覺損失”是指無法感覺功能正常的個(gè)體所能感覺到的聽覺刺激。
本文所用的術(shù)語“平衡感損失”是指與功能正常的個(gè)體的前庭系統(tǒng)相比，動(dòng)物前庭系統(tǒng)的缺陷。
本文所用的術(shù)語“感覺毛細(xì)胞死亡”是指一個(gè)或多個(gè)感覺毛細(xì)胞失去感覺和/或傳導(dǎo)感覺刺激的能力。
術(shù)語“給藥”包括但不僅限于口服、頰下、經(jīng)皮、胃腸外、皮下和局部給藥。這些給藥途徑的共同要求是有效且方便地向靶點(diǎn)傳遞式I所示的化合物。
本發(fā)明的一種給藥方式是局部給藥?？蓪⑹絀所示的化合物以多種方式進(jìn)行局部給藥，包括霜?jiǎng)?、洗劑、軟膏、氣霧劑或滴劑，包括但不僅限于滴耳劑和滴鼻劑。
另一種向個(gè)體施用式I所示的化合物的方式是通過使用片劑進(jìn)行頰下給藥。
又一種向個(gè)體施用式I所示的化合物的方式是皮下給藥。
另一種向個(gè)體施用式I所示的化合物的方式是口服?？蓪⑹絀所示的化合物通過各種方式向個(gè)體口服給藥，包括但不僅限于片劑、膠囊和膠囊形片劑。
一種優(yōu)選的局部給藥方式是使用滴耳劑。滴耳劑的配制和給藥是本領(lǐng)域熟知的。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，滴耳劑可以在適宜的載體中含有0.1％至20％(重量)的式I所示的化合物?？梢悦?-8小時(shí)向患者給藥2-4滴。
一種更優(yōu)選的給藥方式是通過導(dǎo)管直接向圓窗就地給藥式I所示的化合物。這種給藥方式允許使用更低的劑量(Korver等，21屆ARO仲冬研究會(huì)議，St.Petersburg Beach，F(xiàn)L.，1998年2月15-19日，摘要號(hào)536，135頁)。
用于給藥的藥物組合物的性質(zhì)取決于給藥的方式，并且很容易由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員進(jìn)行確定。例如，對(duì)于口服給藥，藥物組合物除式I所示的化合物外還可以含有可藥用載體、溶媒、緩沖劑和賦形劑。
本文所用的術(shù)語“有效量”是指達(dá)到預(yù)期的預(yù)防或治療目的而不產(chǎn)生不利的副作用例如毒性、刺激或過敏反應(yīng)所需的式I和式II所示的化合物的量。雖然個(gè)體需要可能不同，但制劑的最佳有效量范圍的確定是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。人類的劑量很容易從動(dòng)物研究外推得到(Katocs等，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第27章，18版，Gennaro編，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1990)。通常，提供有效量的制劑所需的劑量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行調(diào)整，并且根據(jù)多種因素，包括使用者的年齡、健康情況、身體狀況、體重、疾病或病癥的類型和程度、治療的頻率、共同治療的性質(zhì)以及所需效果的性質(zhì)和范圍而改變(Nies等Goodman&Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第3章，第9版，Hardman等編，McGraw-Hill，New York，NY，1996)。
根據(jù)本發(fā)明，式I所示的化合物以約0.1μg/kg/天至約100mg/kg/天的劑量、優(yōu)選以約1μg/kg/天至約25mg/kg/天的劑量，更優(yōu)選以約5mg/kg/天的劑量向個(gè)體給藥。通常，在開始時(shí)以較低的式I所示的化合物的劑量向患者給藥。劑量可以逐漸增加直至達(dá)到所需的水平?？蓪⑹絀所示的化合物用滴耳劑向耳鼓局部給藥。此外，還可用導(dǎo)管將式I所示的化合物直接向圓窗給藥(Leary，New York Times，Health，1998年9月1日)。
本發(fā)明還提供了預(yù)防個(gè)體平衡感損失的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量式I所示的稠合的吡咯并咔唑 式I或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中環(huán)D選自苯基和帶有雙鍵a-b的環(huán)己烯；環(huán)B和環(huán)F獨(dú)立地選自(a)其中有1-3個(gè)碳原子可以被雜原子代替的6元碳環(huán)；(b)5元碳環(huán)；和(c)5元碳環(huán)，其中(1)有一個(gè)碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者(2)有兩個(gè)碳原子被一個(gè)硫和一個(gè)氮原子、一個(gè)氧和一個(gè)氮原子或被兩個(gè)氮原子所代替；或者(3)有三個(gè)碳原子被三個(gè)氮原子、一個(gè)氧和兩個(gè)氮原子或一個(gè)硫和兩個(gè)氮原子所代替；G-X-W選自(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；Z1和Z2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成選自＝O、＝S和＝NR結(jié)構(gòu)部分的基團(tuán)；條件是至少有一對(duì)Z1和Z2形成＝O；R獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、選擇性取代的芳基烷基和選擇性取代的雜芳基烷基；R1獨(dú)立地選自(a)H、選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基和選擇性取代的雜芳基烷基；(b)C(＝O)R1a；(c)OR1b；(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；R1a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基和選擇性取代的雜芳基；R1b獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基；R1c和R1d彼此獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；X1獨(dú)立地選自O(shè)、S和CH2；Q選自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4選自O(shè)、S、CH2、NR22和NR2；R2選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R2a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)、選擇性取代的雜環(huán)、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；R2b選自H和選擇性取代的烷基；R2c和R2d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R3和R4彼此獨(dú)立地選自
(a)H、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；(b)CH2OR14；(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；(e)選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R9選自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R10選自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R11和R12獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R5選自芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氫吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和單糖，其中所述單糖的各羥基彼此獨(dú)立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；X2是O、S或NR10；Y選自(a)直接鍵；(b)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R19基團(tuán)；和(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z選自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；R18獨(dú)立地選自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R18a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)和選擇性取代的雜環(huán)；R18c和R18d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R19獨(dú)立地選自R20、硫代烷基、鹵素、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R20獨(dú)立地選自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜環(huán)烷基和選擇性取代的碳環(huán)；R21獨(dú)立地選自H和烷基；Q′選自(a)直接鍵；(b)NR6；(c)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；(d)CR22R24，和(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；Z′選自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；R6選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cRld、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；或者當(dāng)Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2時(shí)，R2和R6或一個(gè)R10連接在一起形成 其中R7和R8彼此獨(dú)立地選自H、OH、烷基、烷氧基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2的連接基團(tuán)；X3是化學(xué)鍵、O、S或NR10；J選自化學(xué)鍵、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；J′選自O(shè)、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；R13選自烷基、芳基和芳基烷基；R14是羧基上的羥基被脫除了的氨基酸殘基；R15和R16獨(dú)立地選自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；R17選自H、烷基、芳基和雜芳基；R22是 X5和X6獨(dú)立地選自O(shè)、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X7和X8獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X9和X10獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、C(＝O)和CHR26；X11是化學(xué)鍵或被NR11R12或OR30選擇性取代的亞烷基；R23選自H、OR27、SR27、R22和R28；R24選自R、硫代烷基和鹵素；R25選自R1和OC(＝O)NR1cR1d；R26選自H、選擇性取代的烷基和選擇性取代的烷氧基，其中(1)環(huán)G含有0至約3個(gè)環(huán)雜原子；(2)環(huán)G上任意兩個(gè)相鄰的羥基可以連接在一起形成二氧戊環(huán)；(3)環(huán)G中任意兩個(gè)相鄰的環(huán)碳原子可以連接在一起形成稠合的芳基或雜芳基環(huán)；條件是(a)當(dāng)X11是化學(xué)鍵時(shí)，環(huán)G可以是雜芳基；和(b)環(huán)G(i)含有至少一個(gè)飽和的碳原子；(ii)不含兩個(gè)相鄰的環(huán)O原子；(iii)最多含有兩個(gè)C(＝O)基團(tuán)；R27選自H和烷基；R28選自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R29選自烷基、芳基和雜芳基；R30選自H、烷基、?；虲(＝O)NR11R12；m獨(dú)立地選自0、1和2；p獨(dú)立地選自1、2、3和4；r獨(dú)立地選自0、1和2；y獨(dú)立地選自0、1和2；z 選自0、1、2、3和4；條件是Y和Q′中至少有一個(gè)是直接鍵，當(dāng)Y是直接鍵時(shí)，Q′不是直接鍵，當(dāng)Q′是直接鍵時(shí)，Y不是直接鍵，并且當(dāng)環(huán)B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接鍵，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6與R2連接形成 時(shí)，則R3不是CH2SCH2CH3。
本發(fā)明還提供了預(yù)防個(gè)體的感覺毛細(xì)胞死亡的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量式I所示的稠合的吡咯并咔唑 式I或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中環(huán)D選自苯基和帶有雙鍵a-b的環(huán)己烯；環(huán)B和環(huán)F獨(dú)立地選自(a)其中有1-3個(gè)碳原子可以被雜原子代替的6元碳環(huán)；(b)5元碳環(huán)；和(c)5元碳環(huán)，其中(1)有一個(gè)碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者(2)有兩個(gè)碳原子被一個(gè)硫和一個(gè)氮原子、一個(gè)氧和一個(gè)氮原子或被兩個(gè)氮原子所代替；或者(3)有三個(gè)碳原子被三個(gè)氮原子、一個(gè)氧和兩個(gè)氮原子或一個(gè)硫和兩個(gè)氮原子所代替；G-X-W選自(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；
(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；Z1和Z2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成選自＝O、＝S和＝NR結(jié)構(gòu)部分的基團(tuán)；條件是至少有一對(duì)Z1和Z2形成＝O；R獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、選擇性取代的芳基烷基和選擇性取代的雜芳基烷基；R1獨(dú)立地選自(a)H、選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基和選擇性取代的雜芳基烷基；(b)C(＝O)R1a；(c)OR1b；(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；R1a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基和選擇性取代的雜芳基；R1b獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基；R1c和R1d彼此獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；X1獨(dú)立地選自O(shè)、S和CH2，Q選自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4選自O(shè)、S、CH2、NR22和NR2；R2選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R2a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)、選擇性取代的雜環(huán)、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；R2b選自H和選擇性取代的烷基；
R2c和R2d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R3和R4彼此獨(dú)立地選自(a)H、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；(b)CH2OR14；(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；(e)選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R9選自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R10選自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R11和R12獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R5選自芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氫吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和單糖，其中所述單糖的各羥基彼此獨(dú)立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；X2是O、S或NR10；Y選自(a)直接鍵；
(b)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R19基團(tuán)；和(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z選自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；R18獨(dú)立地選自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R18a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)和選擇性取代的雜環(huán)；R18c和R18d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R19獨(dú)立地選自R20、硫代烷基、鹵素、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R20獨(dú)立地選自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜環(huán)烷基和選擇性取代的碳環(huán)；R21獨(dú)立地選自H和烷基；Q′選自(a)直接鍵；(b)NR6；(c)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；(d)CR22R24；和(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；Z′選自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；R6選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；或者當(dāng)Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2時(shí)，R2和R6或一個(gè)R10連接在一起形成 其中R7和R8彼此獨(dú)立地選自H、OH、烷基、烷氧基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2的連接基團(tuán)；X3是化學(xué)鍵、O、S或NR10；J選自化學(xué)鍵、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；J′選自O(shè)、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；R13選自烷基、芳基和芳基烷基；R14是羧基上的羥基被脫除了的氨基酸殘基；R15和R16獨(dú)立地選自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；R17選自H、烷基、芳基和雜芳基；R22是
X5和X6獨(dú)立地選自O(shè)、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X7和X8獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X9和X10獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、C(＝O)和CHR26；X11是化學(xué)鍵或被NR11R12或OR30選擇性取代的亞烷基；R23選自H、OR27、SR27、R22和R28；R24選自R、硫代烷基和鹵素；R25選自R1和OC(＝O)NR1cR1d；R26選自H、選擇性取代的烷基和選擇性取代的烷氧基，其中(1)環(huán)G含有0至約3個(gè)環(huán)雜原子；(2)環(huán)G上任意兩個(gè)相鄰的羥基可以連接在一起形成二氧戊環(huán)；(3)環(huán)G中任意兩個(gè)相鄰的環(huán)碳原子可以連接在一起形成稠合的芳基或雜芳基環(huán)；條件是(a)當(dāng)X11是化學(xué)鍵時(shí)，環(huán)G可以是雜芳基；和(b)環(huán)G(i)含有至少一個(gè)飽和的碳原子；(ii)不含兩個(gè)相鄰的環(huán)O原子；(iii)最多含有兩個(gè)C(＝O)基團(tuán)；R27選自H和烷基；R28選自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R29選自烷基、芳基和雜芳基；R30選自H、烷基、?；虲(＝O)NR11R12；m獨(dú)立地選自0、1和2；
p獨(dú)立地選自1、2、3和4；r獨(dú)立地選自0、1和2；y獨(dú)立地選自0、1和2；z選自0、1、2、3和4；條件是Y和Q′中至少有一個(gè)是直接鍵，當(dāng)Y是直接鍵時(shí)，Q′不是直接鍵，當(dāng)Q′是直接鍵時(shí)，Y不是直接鍵，并且當(dāng)環(huán)B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接鍵，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6與R2連接形成 時(shí)，則R3不是CH2SCH2CH3。
本發(fā)明還提供了在個(gè)體中預(yù)防由于感覺毛細(xì)胞死亡所引起的突發(fā)性感覺神經(jīng)性聽覺損失的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量式I所示的稠合的吡咯并咔唑 式I或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中環(huán)D選自苯基和帶有雙鍵a-b的環(huán)己烯；環(huán)B和環(huán)F獨(dú)立地選自
(a)其中有1-3個(gè)碳原子可以被雜原子代替的6元碳環(huán)；(b)5元碳環(huán)；和(c)5元碳環(huán)，其中(1)有一個(gè)碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者(2)有兩個(gè)碳原子被一個(gè)硫和一個(gè)氮原子、一個(gè)氧和一個(gè)氮原子或被兩個(gè)氮原子所代替；或者(3)有三個(gè)碳原子被三個(gè)氮原子、一個(gè)氧和兩個(gè)氮原子或一個(gè)硫和兩個(gè)氮原子所代替；G-X-W選自(a)(Z122)C-N(R1)-C(Z1Z2)；(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；Z1和Z2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成選自＝O、＝S和＝NR結(jié)構(gòu)部分的基團(tuán)；條件是至少有一對(duì)Z1和Z2形成＝O；R獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、選擇性取代的芳基烷基和選擇性取代的雜芳基烷基；R1獨(dú)立地選自(a)H、選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基和選擇性取代的雜芳基烷基；(b)C(＝O)R1a；(c)OR1b；(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；R1a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基和選擇性取代的雜芳基；R1b獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基；R1c和R1d彼此獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；
X1獨(dú)立地選自O(shè)、S和CH2；Q選自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4選自O(shè)、S、CH2、NR22和NR2，R2選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R2a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)、選擇性取代的雜環(huán)、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；R2b選自H和選擇性取代的烷基；R2c和R2d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R3和R4彼此獨(dú)立地選自(a)H、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；(b)CH2OR14；(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；(e)選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R9選自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R10選自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R11和R12獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R5選自芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氫吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和單糖，其中所述單糖的各羥基彼此獨(dú)立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；X2是O、S或NR10；Y選自(a)直接鍵；(b)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R19基團(tuán)；和(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z選自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；R18獨(dú)立地選自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R18a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)和選擇性取代的雜環(huán)；R18c和R18d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R19獨(dú)立地選自R20、硫代烷基、鹵素、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R20獨(dú)立地選自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜環(huán)烷基和選擇性取代的碳環(huán)；R21獨(dú)立地選自H和烷基；Q′選自
(a)直接鍵；(b)NR6；(c)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；(d)CR22R24，和(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；Z′選自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；R6選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；或者當(dāng)Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2時(shí)，R2和R6或一個(gè)R10連接在一起形成 其中R7和R8彼此獨(dú)立地選自H、OH、烷基、烷氧基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2的連接基團(tuán)；X3是化學(xué)鍵、O、S或NR10；J選自化學(xué)鍵、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；J′選自O(shè)、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；R13選自烷基、芳基和芳基烷基；R14是羧基上的羥基被脫除了的氨基酸殘基；
R15和R16獨(dú)立地選自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；R17選自H、烷基、芳基和雜芳基；R22是 X5和X6獨(dú)立地選自O(shè)、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X7和X8獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X9和X10獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、C(＝O)和CHR26；X11是化學(xué)鍵或被NR11R12或OR30選擇性取代的亞烷基；R23選自H、OR27、SR27、R22和R28，R24選自R、硫代烷基和鹵素；R25選自R1和OC(＝O)NR1cR1d；R26選自H、選擇性取代的烷基和選擇性取代的烷氧基，其中(1)環(huán)G含有0至約3個(gè)環(huán)雜原子；(2)環(huán)G上任意兩個(gè)相鄰的羥基可以連接在一起形成二氧戊環(huán)；(3)環(huán)G中任意兩個(gè)相鄰的環(huán)碳原子可以連接在一起形成稠合的芳基或雜芳基環(huán)；條件是(a)當(dāng)X11是化學(xué)鍵時(shí)，環(huán)G可以是雜芳基；和(b)環(huán)G(i)含有至少一個(gè)飽和的碳原子；(ii)不含兩個(gè)相鄰的環(huán)O原子；(iii)最多含有兩個(gè)C(＝O)基團(tuán)；R27選自H和烷基；R28選自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R29選自烷基、芳基和雜芳基；R30選自H、烷基、?；虲(＝O)NR11R12；m獨(dú)立地選自0、1和2；p獨(dú)立地選自1、2、3和4；r獨(dú)立地選自0、1和2；y獨(dú)立地選自0、1和2；z選自0、1、2、3和4；條件是Y和Q′中至少有一個(gè)是直接鍵，當(dāng)Y是直接鍵時(shí)，Q′不是直接鍵，當(dāng)Q′是直接鍵時(shí)，Y不是直接鍵，并且當(dāng)環(huán)B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接鍵，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6與R2連接形成 時(shí)，則R3不是CH2SCH2CH3。
本文所用術(shù)語“突發(fā)性感覺神經(jīng)性聽覺損失”是指由于自發(fā)性因素所引起的聽覺損失。
本發(fā)明還提供了在創(chuàng)傷前或創(chuàng)傷后保持個(gè)體中的感覺毛細(xì)胞功能的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量式I所示的稠合的吡咯并咔唑 式I或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中環(huán)D選自苯基和帶有雙鍵a-b的環(huán)己烯；環(huán)B和環(huán)F獨(dú)立地選自(a)其中有1-3個(gè)碳原子可以被雜原子代替的6元碳環(huán)；(b)5元碳環(huán)；和(c)5元碳環(huán)，其中(1)有一個(gè)碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者(2)有兩個(gè)碳原子被一個(gè)硫和一個(gè)氮原子、一個(gè)氧和一個(gè)氮原子或被兩個(gè)氮原子所代替；或者(3)有三個(gè)碳原子被三個(gè)氮原子、一個(gè)氧和兩個(gè)氮原子或一個(gè)硫和兩個(gè)氮原子所代替；G-X-W選自(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；Z1和Z2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成選自＝O、＝S和＝NR結(jié)構(gòu)部分的基團(tuán)；條件是至少有一對(duì)Z1和Z2形成＝O；R獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、選擇性取代的芳基烷基和選擇性取代的雜芳基烷基；
R1獨(dú)立地選自(a)H、選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基和選擇性取代的雜芳基烷基；(b)C(＝O)R1a；(c)OR1d；(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；R1a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基和選擇性取代的雜芳基；R1b獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基；R1c和R1d彼此獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；X1獨(dú)立地選自O(shè)、S和CH2；Q選自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4選自O(shè)、S、CH2、NR22和NR2；R2選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R2a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)、選擇性取代的雜環(huán)、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；R2b選自H和選擇性取代的烷基；R2c和R2d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R3和R4彼此獨(dú)立地選自(a)H、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；(b)CH2OR14；(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；(e)選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R9選自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R10選自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R11和R12獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R5選自芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氫吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和單糖，其中所述單糖的各羥基彼此獨(dú)立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；X2是O、S或NR10；Y選自(a)直接鍵；(b)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R19基團(tuán)；和(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z選自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；R18獨(dú)立地選自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R18a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)和選擇性取代的雜環(huán)；R18c和R18d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R19獨(dú)立地選自R20、硫代烷基、鹵素、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R20獨(dú)立地選自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜環(huán)烷基和選擇性取代的碳環(huán)；R21獨(dú)立地選自H和烷基；Q′選自(a)直接鍵；(b)NR6；(c)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；(d)CR22R24；和(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；Z′選自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；R6選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；或者當(dāng)Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2時(shí)，R2和R6或一個(gè)R10連接在一起形成 其中R7和R8彼此獨(dú)立地選自H、OH、烷基、烷氧基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2的連接基團(tuán)；X3是化學(xué)鍵、O、S或NR10；J選自化學(xué)鍵、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；J′選自O(shè)、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；R13選自烷基、芳基和芳基烷基；R14是羧基上的羥基被脫除了的氨基酸殘基；R15和R16獨(dú)立地選自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；R17選自H、烷基、芳基和雜芳基；R22是 X5和X6獨(dú)立地選自O(shè)、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X7和X8獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X9和X10獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、C(＝O)和CHR26；X11是化學(xué)鍵或被NR11R12或OR30選擇性取代的亞烷基；R23選自H、OR27、SR27、R22和R28；R24選自R、硫代烷基和鹵素；R25選自R1和OC(＝O)NR1cR1d；R26選自H、選擇性取代的烷基和選擇性取代的烷氧基，其中(1)環(huán)G含有0至約3個(gè)環(huán)雜原子；(2)環(huán)G上任意兩個(gè)相鄰的羥基可以連接在一起形成二氧戊環(huán)；(3)環(huán)G中任意兩個(gè)相鄰的環(huán)碳原子可以連接在一起形成稠合的芳基或雜芳基環(huán)；條件是(a)當(dāng)X11是化學(xué)鍵時(shí)，環(huán)G可以是雜芳基；和(b)環(huán)G(i)含有至少一個(gè)飽和的碳原子；(ii)不含兩個(gè)相鄰的環(huán)O原子；(iii)最多含有兩個(gè)C(＝O)基團(tuán)；R27選自H和烷基；R28選自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R29選自烷基、芳基和雜芳基；R30選自H、烷基、?；虲(＝O)NR11R12；m獨(dú)立地選自0、1和2；p獨(dú)立地選自1、2、3和4；r獨(dú)立地選自0、1和2；y獨(dú)立地選自0、1和2；z選自0、1、2、3和4；條件是Y和Q′至少有一個(gè)是直接鍵，當(dāng)Y是直接鍵時(shí)，Q′不是直接鍵，當(dāng)Q′是直接鍵時(shí)，Y不是直接鍵，并且當(dāng)環(huán)B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接鍵，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6與R2連接形成 時(shí)，則R3不是CH2SCH2CH3。
本文在保持毛細(xì)胞功能等的上下文中所用的術(shù)語“保持”是指維持一個(gè)或多個(gè)毛細(xì)胞的正常功能。本文所用的“保持”可以包括，例如，維持正常毛細(xì)胞至少約50％的功能，更優(yōu)選至少約75％，仍更優(yōu)選至少約80％，仍更優(yōu)選至少約85％，仍更優(yōu)選至少約90％，仍更優(yōu)選至少約95％，首選約100％毛細(xì)胞的正常功能。
本發(fā)明還提供了治療已被損傷的感覺毛細(xì)胞的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量式I所示的稠合的吡咯并咔唑 式I或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中環(huán)D選自苯基和帶有雙鍵a-b的環(huán)己烯；環(huán)B和環(huán)F獨(dú)立地選自(a)其中有1-3個(gè)碳原子可以被雜原子代替的6元碳環(huán)；(b)5元碳環(huán)；和(c)5元碳環(huán)，其中(1)有一個(gè)碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者
(2)有兩個(gè)碳原子被一個(gè)硫和一個(gè)氮原子、一個(gè)氧和一個(gè)氮原子或被兩個(gè)氮原子所代替；或者(3)有三個(gè)碳原子被三個(gè)氮原子、一個(gè)氧和兩個(gè)氮原子或一個(gè)硫和兩個(gè)氮原子所代替；G-X-W選自(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；Z1和Z2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成選自＝O、＝S和＝NR結(jié)構(gòu)部分的基團(tuán)；條件是至少有一對(duì)Z1和Z2形成＝O；R獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、選擇性取代的芳基烷基和選擇性取代的雜芳基烷基；R1獨(dú)立地選自(a)H、選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基和選擇性取代的雜芳基烷基；(b)C(＝O)R1a；(c)OR1b；(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；R1a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基和選擇性取代的雜芳基；R1b獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基；R1c和R1d彼此獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；X1獨(dú)立地選自O(shè)、S和CH2；Q選自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4選自O(shè)、S、CH2、NR22和NR2；R2選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R2a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)、選擇性取代的雜環(huán)、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；R2b選自H和選擇性取代的烷基；R2c和R2d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R3和R4彼此獨(dú)立地選自(a)H、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；(b)CH2OR14；(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；(e)選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R9選自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R10選自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R11和R12獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R5選自芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氫吡比喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和單糖，其中所述單糖的各羥基彼此獨(dú)立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；X2是O、S或NR10；Y選自(a)直接鍵；(b)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R19基團(tuán)；和(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z選自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；R18獨(dú)立地選自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R18a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)和選擇性取代的雜環(huán)；R18c和R18d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R19獨(dú)立地選自R20、硫代烷基、鹵素、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R20獨(dú)立地選自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜環(huán)烷基和選擇性取代的碳環(huán)；R21獨(dú)立地選自H和烷基；Q′選自(a)直接鍵；(b)NR6；(c)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；(d)CR22R24；和
(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；Z′選自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；R6選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cRld、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；或者當(dāng)Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2時(shí)，R2和R6或一個(gè)R10連接在一起形成 其中R7和R8彼此獨(dú)立地選自H、OH、烷基、烷氧基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2的連接基團(tuán)；X3是化學(xué)鍵、O、S或NR10；J選自化學(xué)鍵、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；J′選自O(shè)、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；R13選自烷基、芳基和芳基烷基；R14是羧基上的羥基被脫除了的氨基酸殘基；R15和R16獨(dú)立地選自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；R17選自H、烷基、芳基和雜芳基；R22是 X5和X6獨(dú)立地選自O(shè)、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X7和X8獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X9和X10獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、C(＝O)和CHR26；X11是化學(xué)鍵或被NR11R12或OR30選擇性取代的亞烷基；R23選自H、OR27、SR27、R22和R28；R24選自R、硫代烷基和鹵素；R25選自R1和OC(＝O)NR1cR1d；R26選自H、選擇性取代的烷基和選擇性取代的烷氧基，其中(1)環(huán)G含有0至約3個(gè)環(huán)雜原子；(2)環(huán)G上任意兩個(gè)相鄰的羥基可以連接在一起形成二氧戊環(huán)；(3)環(huán)G中任意兩個(gè)相鄰的環(huán)碳原子可以連接在一起形成稠合的芳基或雜芳基環(huán)；條件是(a)當(dāng)X11是化學(xué)鍵時(shí)，環(huán)G可以是雜芳基；和(b)環(huán)G(i)含有至少一個(gè)飽和的碳原子；(ii)不含兩個(gè)相鄰的環(huán)O原子；(iii)最多含有兩個(gè)C(＝O)基團(tuán)；R27選自H和烷基；R28選自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R29選自烷基、芳基和雜芳基；R30選自H、烷基、?；虲(＝O)NR11R12；m獨(dú)立地選自0、1和2；
p獨(dú)立地選自1、2、3和4；r獨(dú)立地選自0、1和2；y獨(dú)立地選自0、1和2；z選自0、1、2、3和4；條件是Y和Q′中至少有一個(gè)是直接鍵，當(dāng)Y是直接鍵時(shí)，Q′不是直接鍵，當(dāng)Q′是直接鍵時(shí)，Y不是直接鍵，并且當(dāng)環(huán)B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接鍵，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6與R2連接形成 時(shí)，則R3不是CH2SCH2CH3。
本文在治療損傷的感覺毛細(xì)胞的上下文中所用的術(shù)語“治療”是指使至少某些由于創(chuàng)傷而損傷的毛細(xì)胞的感覺和/或傳導(dǎo)感覺刺激的能力恢復(fù)。本文所用的“治療”可以包括使至少某些由于創(chuàng)傷而損傷的毛細(xì)胞的至少約15％，更優(yōu)選約25％，仍更優(yōu)選約50％，仍更優(yōu)選至少約75％，仍更優(yōu)選至少約80％，仍更優(yōu)選至少約85％，仍更優(yōu)選至少約90％，仍更優(yōu)選至少約95％，首選約100％恢復(fù)正常毛細(xì)胞感覺和/或傳導(dǎo)感覺刺激的能力。
本文所用的術(shù)語“損傷”是指一個(gè)或多個(gè)感覺毛細(xì)胞由于創(chuàng)傷而造成感覺和/或傳導(dǎo)外界刺激的能力低于正常的感覺毛細(xì)胞。
本文所用的術(shù)語“創(chuàng)傷”包括但不僅限于噪音、感染、藥物毒性、衰老、疾病和自發(fā)性的影響。
本發(fā)明還提供了治療己被損傷的感覺毛細(xì)胞的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量式I所示的稠合的吡咯并咔唑 式I或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中環(huán)D選自苯基和帶有雙鍵a-b的環(huán)己烯；環(huán)B和環(huán)F獨(dú)立地選自(a)其中有1-3個(gè)碳原子可以被雜原子代替的6元碳環(huán)；(b)5元碳環(huán)；和(c)5元碳環(huán)，其中(1)有一個(gè)碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者(2)有兩個(gè)碳原子被一個(gè)硫和一個(gè)氮原子、一個(gè)氧和一個(gè)氮原子或被兩個(gè)氮原子所代替；或者(3)有三個(gè)碳原子被三個(gè)氮原子、一個(gè)氧和兩個(gè)氮原子或一個(gè)硫和兩個(gè)氮原子所代替；G-X-W選自(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；Z1和Z2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成選自＝O、＝S和＝NR結(jié)構(gòu)部分的基團(tuán)；條件是至少有一對(duì)Z1和Z2形成＝O；R獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、選擇性取代的芳基烷基和選擇性取代的雜芳基烷基；R1獨(dú)立地選自(a)H、選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基和選擇性取代的雜芳基烷基；(b)C(＝O)R1a；(c)OR1b；(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；R1a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基和選擇性取代的雜芳基；R1b獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基；R1c和R1d彼此獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；X1獨(dú)立地選自O(shè)、S和CH2；Q選自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4選自O(shè)、S、CH2、NR22和NR2；R2選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R2a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)、選擇性取代的雜環(huán)、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；R2b選自H和選擇性取代的烷基；R2c和R2d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R3和R4彼此獨(dú)立地選自(a)H、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；(b)CH2OR14；
(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；(e)選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R9選自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R10選自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R11和R12獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R5選自芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氫吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和單糖，其中所述單糖的各羥基彼此獨(dú)立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；X2是O、S或NR10；Y選自(a)直接鍵；(b)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R19基團(tuán)；和(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z選自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；
R18獨(dú)立地選自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R18a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)和選擇性取代的雜環(huán)；R18c和R18d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R19獨(dú)立地選自R20、硫代烷基、鹵素、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R20獨(dú)立地選自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜環(huán)烷基和選擇性取代的碳環(huán)；R21獨(dú)立地選自H和烷基；Q′選自(a)直接鍵；(b)NR6；(c)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；(d)CR22R24，和(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；Z′選自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；R6選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cRld、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；或者當(dāng)Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2時(shí)，R2和R6或一個(gè)R10連接在一起形成
其中R7和R8彼此獨(dú)立地選自H、OH、烷基、烷氧基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2的連接基團(tuán)；X3是化學(xué)鍵、O、S或NR10；J選自化學(xué)鍵、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；J′選自O(shè)、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；R13選自烷基、芳基和芳基烷基；R14是羧基上的羥基被脫除了的氨基酸殘基；R15和R16獨(dú)立地選自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；R17選自H、烷基、芳基和雜芳基；R22是 X5和X6獨(dú)立地選自O(shè)、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X7和X8獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X9和X10獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、C(＝O)和CHR26；X11是化學(xué)鍵或被NR11R12或OR30選擇性取代的亞烷基；R23選自H、OR27、SR27、R22和R28；R24選自R、硫代烷基和鹵素；
R25選自R1和OC(＝O)NR1cR1d；R26選自H、選擇性取代的烷基和選擇性取代的烷氧基，其中(1)環(huán)G含有0至約3個(gè)環(huán)雜原子；(2)環(huán)G上任意兩個(gè)相鄰的羥基可以連接在一起形成二氧戊環(huán)；(3)環(huán)G中任意兩個(gè)相鄰的環(huán)碳原子可以連接在一起形成稠合的芳基或雜芳基環(huán)；條件是(a)當(dāng)X11是化學(xué)鍵時(shí)，環(huán)G可以是雜芳基；和(b)環(huán)G(i)含有至少一個(gè)飽和的碳原子；(ii)不含兩個(gè)相鄰的環(huán)O原子；(iii)最多含有兩個(gè)C(＝O)基團(tuán)；R27選自H和烷基；R28選自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R29選自烷基、芳基和雜芳基；R30選自H、烷基、?；虲(＝O)NR11R12；m獨(dú)立地選自0、1和2；p獨(dú)立地選自1、2、3和4；r獨(dú)立地選自0、1和2；y獨(dú)立地選自0、1和2；z 選自0、1、2、3和4；條件是Y和Q′中至少有一個(gè)是直接鍵，當(dāng)Y是直接鍵時(shí)，Q′不是直接鍵，當(dāng)Q′是直接鍵時(shí)，Y不是直接鍵，并且當(dāng)環(huán)B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接鍵，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6與R2連接形成
時(shí)，則R3不是CH2SCH2CH3。
本發(fā)明還提供了預(yù)防個(gè)體的耳蝸神經(jīng)元死亡的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量式I所示的稠合的吡咯并咔唑 式I或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中環(huán)D選自苯基和帶有雙鍵a-b的環(huán)己烯；環(huán)B和環(huán)F獨(dú)立地選自(a)其中有1-3個(gè)碳原子可以被雜原子代替的6元碳環(huán)；(b)5元碳環(huán)；和(c)5元碳環(huán)，其中(1)有一個(gè)碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者(2)有兩個(gè)碳原子被一個(gè)硫和一個(gè)氮原子、一個(gè)氧和一個(gè)氮原子或被兩個(gè)氮原子所代替；或者(3)有三個(gè)碳原子被三個(gè)氮原子、一個(gè)氧和兩個(gè)氮原子或一個(gè)硫和兩個(gè)氮原子所代替；G-X-W選自(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；Z1和Z2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成選自＝O、＝S和＝NR結(jié)構(gòu)部分的基團(tuán)；條件是至少有一對(duì)Z1和Z2形成＝O；R獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、選擇性取代的芳基烷基和選擇性取代的雜芳基烷基；R1獨(dú)立地選自(a)H、選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基和選擇性取代的雜芳基烷基；(b)C(＝O)R1a；(c)OR1b；(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d，R1a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基和選擇性取代的雜芳基；R1b獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基；R1c和R1d彼此獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；X1獨(dú)立地選自O(shè)、S和CH2；Q選自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4選自O(shè)、S、CH2、NR22和NR2；R2選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R2a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)、選擇性取代的雜環(huán)、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；R2b選自H和選擇性取代的烷基；R2c和R2d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R3和R4彼此獨(dú)立地選自(a)H、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；(b)CH2OR14；(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；(e)選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R9選自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R10選自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R11和R12獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R5選自芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氫吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和單糖，其中所述單糖的各羥基彼此獨(dú)立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；X2是O、S或NR10；Y選自(a)直接鍵；(b)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R19基團(tuán)；和(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z選自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；R18獨(dú)立地選自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R18a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)和選擇性取代的雜環(huán)；R18c和R18d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R19獨(dú)立地選自R20、硫代烷基、鹵素、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R20獨(dú)立地選自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜環(huán)烷基和選擇性取代的碳環(huán)；R21獨(dú)立地選自H和烷基；Q′選自(a)直接鍵；(b)NR6；(c)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；(d)CR22R24；和(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；Z′選自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；R6選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；或者當(dāng)Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2時(shí)，R2和R6或一個(gè)R10連接在一起形成 其中R7和R8彼此獨(dú)立地選自H、OH、烷基、烷氧基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2的連接基團(tuán)；X3是化學(xué)鍵、O、S或NR10；J選自化學(xué)鍵、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；J′選自O(shè)、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；R13選自烷基、芳基和芳基烷基；R14是羧基上的羥基被脫除了的氨基酸殘基；R15和R16獨(dú)立地選自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；R17選自H、烷基、芳基和雜芳基；R22是 X5和X6獨(dú)立地選自O(shè)、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X7和X8獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X9和X10獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、C(＝O)和CHR26；X11是化學(xué)鍵或被NR11R12或OR30選擇性取代的亞烷基；R23選自H、OR27、SR27、R22和R28；R24選自R、硫代烷基和鹵素；R25選自R1和OC(＝O)NR1cR1d；R26選自H、選擇性取代的烷基和選擇性取代的烷氧基，其中(1)環(huán)G含有0至約3個(gè)環(huán)雜原子；(2)環(huán)G上任意兩個(gè)相鄰的羥基可以連接在一起形成二氧戊環(huán)；(3)環(huán)G中任意兩個(gè)相鄰的環(huán)碳原子可以連接在一起形成稠合的芳基或雜芳基環(huán)；條件是(a)當(dāng)X11是化學(xué)鍵時(shí)，環(huán)G可以是雜芳基；和(b)環(huán)G(i)含有至少一個(gè)飽和的碳原子；(ii)不含兩個(gè)相鄰的環(huán)O原子；(iii)最多含有兩個(gè)C(＝O)基團(tuán)；R27選自H和烷基；R28選自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R29選自烷基、芳基和雜芳基；R30選自H、烷基、酰基和C(＝O)NR11R12；m獨(dú)立地選自0、1和2；p獨(dú)立地選自1、2、3和4；r獨(dú)立地選自0、1和2；y獨(dú)立地選自0、1和2；z選自0、1、2、3和4；條件是Y和Q′中至少有一個(gè)是直接鍵，當(dāng)Y是直接鍵時(shí)，Q′不是直接鍵，當(dāng)Q′是直接鍵時(shí)，Y不是直接鍵，并且當(dāng)環(huán)B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接鍵，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6與R2連接形成 時(shí)，則R3不是CH2SCH2CH3。
本文所用的術(shù)語“耳蝸神經(jīng)元死亡”是指與正常功能的神經(jīng)元相比，神經(jīng)元失去了從其輸入源向最終目標(biāo)傳導(dǎo)沖動(dòng)的能力。
本發(fā)明還提供了預(yù)防個(gè)體的耳蝸神經(jīng)元死亡的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量式I所示的稠合的吡咯并咔唑 式I或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中環(huán)D選自苯基和帶有雙鍵a-b的環(huán)己烯；環(huán)B和環(huán)F獨(dú)立地選自(a)其中有1-3個(gè)碳原子可以被雜原子代替的6元碳環(huán)；(b)5元碳環(huán)；和(c)5元碳環(huán)，其中(1)有一個(gè)碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者(2)有兩個(gè)碳原子被一個(gè)硫和一個(gè)氮原子、一個(gè)氧和一個(gè)氮原子或被兩個(gè)氮原子所代替；或者(3)有三個(gè)碳原子被三個(gè)氮原子、一個(gè)氧和兩個(gè)氮原子或一個(gè)硫和兩個(gè)氮原子所代替；G-X-W選自(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；Z1和Z2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成選自＝O、＝S和＝NR結(jié)構(gòu)部分的基團(tuán)；條件是至少有一對(duì)Z1和Z2形成＝O；R獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、選擇性取代的芳基烷基和選擇性取代的雜芳基烷基；R1獨(dú)立地選自(a)H、選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基和選擇性取代的雜芳基烷基；(b)C(＝O)R1a；(c)OR1b；(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；R1a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基和選擇性取代的雜芳基；R1b獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基；R1c和R1d彼此獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；X1獨(dú)立地選自O(shè)、S和CH2；Q選自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4選自O(shè)、S、CH2、NR22和NR2；R2選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R2a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)、選擇性取代的雜環(huán)、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；R2b選自H和選擇性取代的烷基；R2c和R2d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R3和R4彼此獨(dú)立地選自(a)H、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；(b)CH2OR14；(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；(e)選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R9選自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R10選自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R11和R12獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R5選自芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氫吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和單糖，其中所述單糖的各羥基彼此獨(dú)立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；
X2是O、S或NR10；Y選自(a)直接鍵；(b)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R19基團(tuán)；和(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z選自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；R18獨(dú)立地選自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R18a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)和選擇性取代的雜環(huán)；R18c和R18d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R19獨(dú)立地選自R20、硫代烷基、鹵素、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R20獨(dú)立地選自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜環(huán)烷基和選擇性取代的碳環(huán)；R21獨(dú)立地選自H和烷基；Q′選自(a)直接鍵；(b)NR6；(c)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；(d)CR22R24；和(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；
Z′選自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；R6選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；或者當(dāng)Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2時(shí)，R2和R6或一個(gè)R10連接在一起形成 其中R7和R8彼此獨(dú)立地選自H、OH、烷基、烷氧基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2的連接基團(tuán)；X3是化學(xué)鍵、O、S或NR10；J選自化學(xué)鍵、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；J′選自O(shè)、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；R13選自烷基、芳基和芳基烷基；R14是羧基上的羥基被脫除了的氨基酸殘基；R15和R16獨(dú)立地選自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；R17選自H、烷基、芳基和雜芳基；R22是
X5和X6獨(dú)立地選自O(shè)、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X7和X8獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X9和X10獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、C(＝O)和CHR26；X11是化學(xué)鍵或被NR11R12或OR30選擇性取代的亞烷基；R23選自H、OR27、SR27、R22和R28，R24選自R、硫代烷基和鹵素；R25選自R1和OC(＝O)NR1cR1d；R26選自H、選擇性取代的烷基和選擇性取代的烷氧基，其中(1)環(huán)G含有0至約3個(gè)環(huán)雜原子；(2)環(huán)G上任意兩個(gè)相鄰的羥基可以連接在一起形成二氧戊環(huán)；(3)環(huán)G中任意兩個(gè)相鄰的環(huán)碳原子可以連接在一起形成稠合的芳基或雜芳基環(huán)；條件是(a)當(dāng)X11是化學(xué)鍵時(shí)，環(huán)G可以是雜芳基；和(b)環(huán)G(i)含有至少一個(gè)飽和的碳原子；(ii)不含兩個(gè)相鄰的環(huán)O原子；(iii)最多含有兩個(gè)C(＝O)基團(tuán)；R27選自H和烷基；R28選自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R29選自烷基、芳基和雜芳基；R30選自H、烷基、酰基和C(＝O)NR11R12；m獨(dú)立地選自0、1和2；p獨(dú)立地選自1、2、3和4；r獨(dú)立地選自0、1和2；y獨(dú)立地選自0、1和2；
z選自0、1、2、3和4；條件是Y和Q′中至少有一個(gè)是直接鍵，當(dāng)Y是直接鍵時(shí)，Q′不是直接鍵，當(dāng)Q′是直接鍵時(shí)，Y不是直接鍵，并且當(dāng)環(huán)B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接鍵，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6與R2連接形成 時(shí)，則R3不是CH2SCH2CH3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法涉及式II的化合物，該化合物是小的有機(jī)分子，它是吲哚并咔唑K-252a的衍生物。已證實(shí)式II所示的化合物可以在體外通過抑制與應(yīng)激和損傷有關(guān)的JNK信號(hào)途徑來預(yù)防運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的死亡(Maroney等，《神經(jīng)科學(xué)》(Neuroscience)，18(1)，104-111，1998)。
式II所示的化合物是K-252a的二硫代乙基甲基類似物。還考慮了保持功能活性的對(duì)式II的修飾。本文所用的術(shù)語“功能活性”是指組合物預(yù)防聽覺損失、預(yù)防平衡感損失、預(yù)防感覺毛細(xì)胞死亡、預(yù)防由于感覺毛細(xì)胞損失所引起的突發(fā)性感覺神經(jīng)性聽覺損失、在創(chuàng)傷前或創(chuàng)傷后保持感覺毛細(xì)胞的功能、治療受損傷的感覺毛細(xì)胞、預(yù)防耳蝸神經(jīng)元的死亡的能力。式II所示的化合物具有吲哚并咔唑骨架和如下所示的結(jié)構(gòu)式。 本發(fā)明還提供預(yù)防個(gè)體聽覺損失的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的式II所示的化合物 式II本發(fā)明還提供預(yù)防個(gè)體平衡感損失的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的式II所示的化合物式II本發(fā)明還提供預(yù)防個(gè)體的感覺毛細(xì)胞死亡的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的式II所示的化合物 式II本發(fā)明還提供在個(gè)體中預(yù)防由于感覺毛細(xì)胞死亡所引起的突發(fā)性感覺神經(jīng)性聽覺損失的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的以上定義的式II所示的化合物。
本發(fā)明還提供在創(chuàng)傷前或創(chuàng)傷后保持個(gè)體中的感覺毛細(xì)胞功能的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的以上定義的式II所示的化合物。
本發(fā)明還提供預(yù)防個(gè)體的耳蝸神經(jīng)元死亡的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用治療有效量的以上定義的式II所示的化合物。
吲哚并咔唑通常是親脂性的，因此可以比蛋白質(zhì)更容易地穿過生物膜。此外，吲哚并咔唑可以比多肽具有更長的體內(nèi)半衰期。
K-252a衍生物具有治療早老性癡呆、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、帕金森氏癥、杭廷頓氏舞蹈病和癲癇的前景(參見，例如美國專利5,461,146，1995年10月24日授權(quán)；美國專利5,621,100，1997年4月15日授權(quán))。
式I和式II所示的化合物還可用于治療外周或中樞神經(jīng)的疾病以及細(xì)胞因子的過度生產(chǎn)(參見PCT/WO97/49406，國際
公開日1997年12月31日，其公開的內(nèi)容全文引入本文作為參考)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可以涉及制備式I和II化合物的中間體化合物。所述中間體化合物的例子包括，例如在實(shí)施例11中指定為5的化合物，以及在實(shí)施例12中指定為1、2、3、4、5、6、7和8的化合物。特別優(yōu)選的中間體化合物是實(shí)施例12中的化合物7。
耳蝸是用于研究各種物質(zhì)對(duì)感覺毛細(xì)胞的保護(hù)性治療潛力的有用的生物學(xué)模型系統(tǒng)?？梢栽趦蓚€(gè)水平對(duì)耳蝸的功能進(jìn)行精確地監(jiān)測通過測定耳蝸微動(dòng)電位和耳聽覺發(fā)射(otoacoustic emission)在柯替氏器水平進(jìn)行監(jiān)測，以及通過測定化合物的動(dòng)作電位、累積電位或聽覺腦干反應(yīng)(ABR)在耳蝸神經(jīng)水平進(jìn)行監(jiān)測。此外，柯替氏器內(nèi)的感覺毛細(xì)胞和耳蝸神經(jīng)元的量是公知的，創(chuàng)傷引起的改變可以通過形態(tài)測量法(包括細(xì)胞耳蝸圖和神經(jīng)元計(jì)數(shù))精確地進(jìn)行評(píng)估。在實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的損傷后，在哺乳動(dòng)物聽覺器官中的變性模式和事件的后果是公知的。感覺毛細(xì)胞是噪音和耳毒性藥物的主要靶點(diǎn)。我們現(xiàn)在知道何種類型的噪音或多大劑量的耳毒性藥物可以引起內(nèi)耳中感覺毛細(xì)胞的破壞。當(dāng)感覺毛細(xì)胞被破壞時(shí)，受神經(jīng)支配的耳蝸神經(jīng)元也隨之發(fā)生變性。
本發(fā)明的稠合的吡咯并咔唑可以以前藥的形式存在。本文所用的術(shù)語“前藥”是指當(dāng)將所述前藥向哺乳動(dòng)物給藥時(shí)，可以在體內(nèi)釋放出式I和/或式II或其它結(jié)構(gòu)式所示的活性母體藥物或本發(fā)明化合物的共價(jià)結(jié)合的任何載體。由于已知前藥可以改善許多理想的藥理學(xué)性質(zhì)(例如溶解性、生物利用度、加工性能等)，因此可將本發(fā)明的化合物以前藥的形式給藥。因此，本發(fā)明包括所要求保護(hù)的化合物的前藥、含有所述前藥的組合物以及所述前藥的給藥方法。本發(fā)明化合物例如式I和式II所示的化合物的前藥可以通過將化合物中存在的功能基進(jìn)行修飾制得，修飾的方式為所述修飾能夠在常規(guī)操作中或在體內(nèi)裂解成母體化合物。
因此，前藥包括例如其中的羥基、氨基或羧基與任何能夠在將所述前藥向哺乳動(dòng)物給藥時(shí)裂解分別形成游離羥基、游離氨基或羧酸的基團(tuán)結(jié)合的本發(fā)明化合物。其例子包括但不僅限于醇和胺功能基的乙酸、甲酸和苯甲酸酯(鹽)衍生物；以及烷基、碳環(huán)、芳基和烷基芳基酯例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、仲丁酯、叔丁酯、環(huán)丙基酯、苯酯、芐酯和苯乙基酯等。
本發(fā)明的可藥用鹽可以從含有堿性或酸性部分的母體化合物通過常規(guī)的化學(xué)方法合成。通常，所述的鹽可以通過將這些化合物的游離酸或堿的形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜堿或酸在水或有機(jī)溶劑或二者的混合物中反應(yīng)制得。通常，優(yōu)選非水溶媒例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適宜的鹽的列表參見Remington′s PharmaceuticalSciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418，其公開的內(nèi)容引入本文作為參考。
本發(fā)明的化合物可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種方法進(jìn)行制備。例如，化合物可以通過以下描述的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的改變形式進(jìn)行合成。本發(fā)明所公開的所有方法均可以在任何規(guī)模上進(jìn)行，包括毫克、克、數(shù)克、千克、數(shù)千克或商業(yè)化的工業(yè)規(guī)模。
可以理解，本發(fā)明的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱取代的碳原子，并可以以光學(xué)活性或外消旋的形式分離。因此，一個(gè)結(jié)構(gòu)的所有手性、非對(duì)映異構(gòu)、外消旋的形式和所有幾何異構(gòu)形式均包括在內(nèi)，除非具體給出了特定的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式。如何制備和分離所述光學(xué)活性形式是本領(lǐng)域公知的。例如，立體異構(gòu)體的混合物可以通過常規(guī)技術(shù)分離，包括但不僅限于，外消旋形式的拆分、正相、反相和手性色譜、優(yōu)勢(shì)鹽的形成、重結(jié)晶等，或通過從手性原料的手性合成或通過靶手性中心的目的合成進(jìn)行合成。
很容易理解，在合成過程中，所存在的功能基可以含有保護(hù)基。例如，本發(fā)明化合物的氨基酸側(cè)鏈取代基可以被保護(hù)基例如芐氧基羰基或叔丁氧羰基所取代。保護(hù)基是本身已知的化學(xué)功能基，其可以選擇性地結(jié)合到功能基例如羥基和羧基上并從其上脫除。這些基團(tuán)存在于化合物中以使所述功能基在化合物所接觸的化學(xué)反應(yīng)條件下呈惰性。任何保護(hù)基均可以用于本發(fā)明。優(yōu)選的保護(hù)基包括芐氧羰基(Cbz；Z)和叔丁氧羰基(Boc)。用于本發(fā)明的其它優(yōu)選的保護(hù)基可以參見Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective Groups inOrganic Synthesis)第2版，Wiley&Sons，1991。
稠合的吡咯并咔唑化合物例如吲哚并咔唑可以通過例如美國專利4,923,986；4,877,776；5,093,330；5,461,146；5,468,872；5,621,100；5,621,101；5,516,771和5,599,808以及PCT公開號(hào)WO 93/08809和WO97/46565中描述的方法合成，這些文獻(xiàn)所公開的內(nèi)容全文引入本文作為參考。其它制備方法參見Moody等，《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)572105-2114(1992)，該文獻(xiàn)也引入本文作為參考。
稠合的吡咯并咔唑化合物例如茚并咔唑以及其中Q′不是單個(gè)氮的化合物可以通過例如美國專利5,475110；5,591,855；5,594,009；5,705,51l；5,616,724和5,801,190中描述的方法合成；其公開的內(nèi)容全文引入本文作為參考。
稠合的吡咯并咔唑化合物例如橋接的茚并咔唑可以通過例如待審的美國專利申請(qǐng)序列號(hào)09/325,140中描述的方法合成；其公開的內(nèi)容全文引入本文作為參考。
稠合的吡咯并咔唑化合物例如環(huán)取代的吡咯并咔唑和異吲哚酮可以通過例如待審的美國臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)60/119,834中描述的方法合成；其公開的內(nèi)容全文引入本文作為參考。
在如下實(shí)施例中對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了更詳細(xì)的描述。下述實(shí)施例是用來說明本發(fā)明的，并不以任何方式限定本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定在本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)的修改。所引用的所有參考文獻(xiàn)均全文引入本文作為參考。實(shí)施例1-預(yù)防聽覺損傷/細(xì)胞死亡按照如下描述通過ABR測試8只著色的豚鼠(200-300g)的基線聽覺。ABR是聽覺功能的測量。對(duì)4只動(dòng)物每日一次用式II所示的化合物(1mg/kg)皮下注射(s.c.)進(jìn)行處理，給藥從噪音創(chuàng)傷前24小時(shí)開始并持續(xù)至接觸噪音創(chuàng)傷后的第21天。用4只動(dòng)物作為對(duì)照并只接受載體(第4只動(dòng)物在麻醉時(shí)死亡)。使所有動(dòng)物接觸創(chuàng)傷性八音度帶噪音105分鐘，中心頻率4.0kHz，125dB SPL(聲壓位準(zhǔn))。
接觸噪音創(chuàng)傷21天后再次測定ABR閾值。用System II硬件和BioSig軟件(Trucker Davis Technology)測定ABR閾值。用與擴(kuò)張器(置于外耳管口內(nèi))連接的Beyer耳機(jī)以20Hz的頻率提供lms cos2上升和下降以及18ms平臺(tái)的刺激。將刺激用與Bmel&Kjaer 2203噪音計(jì)連接的Bruel&Kjaer 4134擴(kuò)音器校準(zhǔn)。用Grass P15前置放大器和自定義放大器提供105的增益和0.3至3.0kHz的濾波。在每一強(qiáng)度水平獲得兩個(gè)響應(yīng)值。從一組在不同強(qiáng)度下的響應(yīng)值以5dB的間隔和閾值附近的1000次掃描測定頻率2、4、8、16和32 kHz的閾值。
經(jīng)過21天的治療期并測定了ABR后，將動(dòng)物處死并將顳骨用4％PFA(低聚甲醛)通過淋巴管周灌注進(jìn)行固定。切割下左耳蝸用于表面樣品并通過細(xì)胞耳蝸圖評(píng)估各聽覺器官內(nèi)的感覺毛細(xì)胞數(shù)量。通過將耳蝸的整體固定物用若丹明毒傘素(分子探針，Eugene，OR)在含有0.25％Triton X-100的PBS中于4℃染色過夜然后安裝到Vectashield(Vector)上將耳蝸的上半段進(jìn)行加工用于未包埋的細(xì)胞耳蝸圖。毒傘素是細(xì)胞F-肌動(dòng)蛋白的特異性標(biāo)記物。將耳蝸的下半段包埋在Epon中并進(jìn)行加工用于細(xì)胞耳蝸圖。將選定的Epon-包埋的耳蝸轉(zhuǎn)彎部分進(jìn)行加工，通過電子顯微鏡進(jìn)行精細(xì)結(jié)構(gòu)研究。結(jié)果當(dāng)通過ABR測定時(shí)，噪音接觸在所有豚鼠中均造成聽覺損失(每組4只)(圖1)。在除32kHz之外的所有頻率下，治療的動(dòng)物在其ABR測定中均顯示中等的變化。在對(duì)照(載體處理的，接觸噪音)動(dòng)物中，在整個(gè)試驗(yàn)頻率下的閾值變化為40-60 dB SPL，但接受式II所示的化合物的動(dòng)物僅為20-40dB。
在噪音損傷前，對(duì)照組和治療組的OHC(或代特氏斑，OHC所在的部位)總數(shù)是相等的。OHC的總數(shù)為約6000至7000，對(duì)照組平均有6583＋/－203個(gè)感覺毛細(xì)胞，治療組平均有6445＋/－234個(gè)感覺毛細(xì)胞。在所有噪音損傷的對(duì)照耳蝸中，柯替氏器顯示在整個(gè)耳蝸中外感覺毛細(xì)胞的廣泛變性，損失了17-84％的細(xì)胞(表2)。受影響最大的區(qū)域在距位于中部轉(zhuǎn)彎和底部上端轉(zhuǎn)彎的圓窗(RW)11mm和7mm之間。在該區(qū)域，毛細(xì)胞在約1.5-3.0mm的距離內(nèi)缺失(圖2b)。
相反，在4只用式II所示的化合物處理的動(dòng)物中有3只顯示僅有從1-3％的很少的感覺毛細(xì)胞損失(表2)。第4只動(dòng)物損失了19％。在幾乎完全保留了感覺毛細(xì)胞的3只動(dòng)物中，損失的少量細(xì)胞似乎不是局限在柯替氏器的特定部位(圖2a)。在治療的動(dòng)物中，保留的感覺毛細(xì)胞的光學(xué)顯微鏡形態(tài)學(xué)顯示正常，電子顯微鏡僅顯示輕微改變。
在該噪音創(chuàng)傷模型中，ABR的功能測定和實(shí)際細(xì)胞計(jì)數(shù)均表明式II所示的化合物可有效地保護(hù)外感覺毛細(xì)胞及其功能。
表2

實(shí)施例2-預(yù)防聽覺損傷/細(xì)胞編程性死亡噪音損傷將成熟的Dunkin-Hartley雌性豚鼠(體重300-500g)按照實(shí)施例1的描述接觸八音度帶噪音6小時(shí)，中心頻率4.0kHz，120dB SPL，每次4只動(dòng)物。立即并且在噪音接觸后的第1、2、4、6、8和14天評(píng)估來自接觸噪音的耳蝸的碎裂毛細(xì)胞核。將接觸噪音和未接觸噪音的豚鼠在深度麻醉下斷頭，將內(nèi)耳用4％低聚甲醛的PBS溶液進(jìn)行淋巴管周灌注，然后加工成5mm厚的石蠟包埋切片(YliKoski等，《聽覺研究》(Hear Res)6569-78，1993；Ylikoski等，《聽覺研究》(Hear Res)12417-26，1998)。按照如下描述進(jìn)行TUNEL-染色。還通過DAPI核復(fù)染色對(duì)DNA片段進(jìn)行了檢測(見下)。此外，還通過對(duì)側(cè)耳蝸的形態(tài)學(xué)分析對(duì)創(chuàng)傷引起的核碎片進(jìn)行了檢測，所述的對(duì)側(cè)耳蝸用2.5％戊二醛的0.1M磷酸鹽緩沖液(pH7.4)進(jìn)行了淋巴周固定，用1％四氧化鋨進(jìn)行了后固定，包埋在環(huán)氧樹脂中然后制備成表面制備物(見下)。然后在橫切面和水平面將選定的耳蝸片段切割成半薄(1.0mm)的切片，將其用1％甲苯胺藍(lán)染色。在裝有Nomarski光學(xué)鏡片的Olympus Provis顯微鏡下進(jìn)行分析。
試驗(yàn)物質(zhì)的給藥將式II所示的化合物以1mg/kg的劑量對(duì)接觸噪音的豚鼠進(jìn)行皮下注射，注射在接觸噪音前2小時(shí)開始，然后每天一次并持續(xù)2周。將式II所示的化合物溶于5％Solutol(BASF Corp.，Parsippany，NJ)的PBS溶液(pH7.4)中。每天從10mg/ml在25％Solutol中的儲(chǔ)備液(于4℃保存)制備1mg/kg式II所示的化合物的劑量。接觸噪音的對(duì)照豚鼠僅接受載體。
聽覺試驗(yàn)在接觸噪音前2天和接觸后的第2、6和14天在麻醉下(賽拉嗪10mg/kg和氯胺酮40mg/kg)測定聽覺腦干反應(yīng)(ABR)。以10Hz的頻率提供lms hanning windowed雙耳刺激，0.5ms上升和下降，頻率為2、4、6、8、16和32kHz。前置放大器和自定義的數(shù)據(jù)采集提供了80000的增益和0.3至10kHz的濾波。在每一強(qiáng)度水平獲得兩個(gè)由1000次試驗(yàn)疊加的響應(yīng)值。從一組在不同強(qiáng)度下的響應(yīng)值測定聽覺閾值。閾值的定義為在ABR波形中最后出現(xiàn)的峰3或4。試驗(yàn)在聲音衰減箱中進(jìn)行，動(dòng)物的溫度保持在37℃。
細(xì)胞耳蝸圖接觸噪音2周后，將對(duì)照和式II所示的化合物處理的豚鼠在深度麻醉下斷頭并用2.5％戊二醛的0.1M磷酸鹽緩沖液(pH7.4)進(jìn)行淋巴周灌注，用1％四氧化鋨進(jìn)行后固定，包埋在環(huán)氧樹脂中然后按照以上的詳細(xì)描述制備成表面制備物(Ylikoski，《耳鼻喉科學(xué)學(xué)報(bào)》(ActaOtolaryngol)(Stockh)Suppl 3265-20，1974)。簡而言之，將耳蝸管部分與蝸軸分離，修剪后并重新包埋在樹脂中。將重新包埋的耳蝸部分作為表面制備物在裝有Nomarski光學(xué)鏡片的Olympus Provis顯微鏡下進(jìn)行研究。如果在適宜的部位既沒有觀察到膜狀板也沒有觀察到靜纖毛，則將毛細(xì)胞確定為消失。為了進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)，使用10×10平方的目鏡網(wǎng)格和40倍的物鏡。將消失的毛細(xì)胞的百分比作為柯替氏器長度百分比的函數(shù)繪圖。結(jié)果噪音創(chuàng)傷后毛細(xì)胞通過細(xì)胞編程性死亡而死亡噪音創(chuàng)傷在在距圓窗9mm的區(qū)域(第二耳蝸轉(zhuǎn)彎)引起柯替氏器毛細(xì)胞的最大損傷。將接觸噪音(n＝16)和未接觸噪音(n＝3)的耳蝸在橫切面(中蝸軸)內(nèi)切片，然后用DAPI復(fù)染劑(圖3a)和TUNEL-法(圖3b、c)進(jìn)行雙重染色。此外，將樹脂包埋的接觸噪音耳蝸的柯替氏器(n＝6)在橫切面(圖3d)或水平面內(nèi)(圖3e、f)切片，然后用甲苯胺藍(lán)染色。大部分TUNEL-標(biāo)記的細(xì)胞位于最大損傷區(qū)域，第二耳蝸轉(zhuǎn)彎處(圖3e)。在研究期間，在接觸噪音后的頭2周內(nèi)，在柯替氏器的支持細(xì)胞(圖3a、b)或耳蝸神經(jīng)元中未檢測到TUNEL-標(biāo)記。在未接觸噪音的耳蝸中，柯替氏器的細(xì)胞以及神經(jīng)元均未被TUNEL標(biāo)記。接觸噪音2周后，在對(duì)照或治療的耳蝸中未能找到TUNEL標(biāo)記的感覺毛細(xì)胞。
在對(duì)照耳蝸中，毛細(xì)胞的細(xì)胞編程性死亡主要發(fā)生在噪音接觸后的頭6天。根據(jù)細(xì)胞耳蝸圖的結(jié)果，細(xì)胞編程性死亡集中在旋管的底部上端和中下部，所述耳蝸圖表明感覺毛細(xì)胞的損失集中在該區(qū)域(距尖端約50％的距離)。在式II治療的耳蝸中，細(xì)胞編程性死亡性毛細(xì)胞損失的數(shù)量較少，這些結(jié)果與ABR測量一致，ABR測量顯示在該接觸后的時(shí)間點(diǎn)聽覺功能之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。式II所示的化合物在體內(nèi)減輕噪音引起的聽覺損失在接觸噪音前2天測定的聽覺閾值(基線值)表明在接觸噪音的對(duì)照和治療組之間沒有顯著差異。在接觸2天后，在所有豚鼠中均可見到噪音接觸所引起的閾值變化(接觸噪音的對(duì)照組n＝4，式II處理組n＝5)(圖4a)。在接觸后的第6天，式II組(n＝11)的閾值變化顯著低于接觸噪音的對(duì)照組(n＝8，在4和8kHz P＜0.05，在16kHz P＜0.01)(圖4b)。接觸2周后，2組之間的差異變得更為明顯(接觸噪音的對(duì)照組n＝17，式II處理組n＝17)(圖4c)。在該階段，接觸噪音的對(duì)照組中ABR閾值的變化范圍從28至45dB SPL，在式II處理組中從12至22dBSPL(在所有頻率下P＜0.01)。式II所示的化合物減輕噪音引起的毛細(xì)胞損失在接觸噪音2周并且進(jìn)行了最后一次ABR記錄后，在樹脂包埋的耳蝸表面制備物中評(píng)估保留的和損失的毛細(xì)胞數(shù)量。每個(gè)豚鼠耳蝸(損失的＋保留的毛細(xì)胞)的OHC總數(shù)為6240至6897(表3)。在接觸噪音的對(duì)照耳蝸中毛細(xì)胞損傷的數(shù)量有很大變化，損失的毛細(xì)胞程度從305至1266(n＝13)。在式II處理的耳蝸中，損失的毛細(xì)胞從106至632(n＝13)(表3)。該差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。
表3


在載體處理的接觸噪音的對(duì)照耳蝸中，除了損失的毛細(xì)胞外，還有許多具有不規(guī)則外形的變形OHC和雜亂的靜纖毛，但在靠近最大損傷部位的區(qū)域有保留的膜狀板和核。大部分接觸噪音的對(duì)照耳蝸顯示分界相對(duì)較好的最大損傷區(qū)域，在距離圓窗約9mm的區(qū)域延伸0.5至1.0mm。此外，在整個(gè)耳蝸的上半段可以發(fā)現(xiàn)分散的OHC損失。式II所示的化合物處理的耳蝸顯示柯替氏器的一些破壞，但通常僅延伸0.1-0.2mm。此外，分散的OHC損失也低于接觸噪音的對(duì)照耳蝸。細(xì)胞耳蝸圖(圖5a、b)說明了在接觸噪音的對(duì)照組(n＝13)和式II處理組(n＝13)的耳蝸中沿著柯替氏器長度的方向損失的IHC和OHC百分比平均數(shù)。這些結(jié)果表明，在我們的強(qiáng)噪音范例中，式II所示的化合物保護(hù)了IHC以及三排的OHC。實(shí)施例3-式II所示的化合物在新生大鼠耳蝸外植體中對(duì)新霉素的防護(hù)作用式II所示的化合物可以在體外減輕新霉素引起的耳蝸感覺毛細(xì)胞損失。式II所示的化合物對(duì)新霉素引起的毛細(xì)胞變性的影響在新生柯替氏器的器官培養(yǎng)物中測定。
耳蝸培養(yǎng)物從產(chǎn)后2天的Wistar大鼠切下含有底部和中部轉(zhuǎn)彎的耳蝸下半段。將培養(yǎng)物在含有15％胎牛血清(Life Technologies)的F12培養(yǎng)液(LifeTechnologies，Gaithersburg，MD)中保持在置于金屬網(wǎng)格上的核微孔濾紙(孔徑0.1mm；Pleasanton，CA)上。經(jīng)過2小時(shí)的穩(wěn)定期后，使外植體與100mM的硫酸新霉素(Sigma，StLouis，MO)接觸48小時(shí)。在培養(yǎng)開始時(shí)以及隨后的每隔12小時(shí)加入500nM的式II所示的化合物。
耳蝸培養(yǎng)物中的毛細(xì)胞計(jì)數(shù)將外植體用4％低聚甲醛/0.5％戊二醛在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)，pH7.4中固定30分鐘然后切割用于表面制備物。將其用1∶100稀釋的若丹明-毒傘素在含有0.25％Triton X-100的PBS中于4℃染色過夜，然后安裝到Vectashield(Vector)上。用與Bio-Rad MRC-1024同焦激光掃描系統(tǒng)(Richmond，CA)連接的Zeiss Axiovert 100/135表面熒光顯微鏡(Germany)對(duì)外毛細(xì)胞(OHC)數(shù)進(jìn)行定量。如果沒有觀察到靜纖毛和膜狀板，則將毛細(xì)胞確定為消失。用40倍物鏡和目鏡網(wǎng)格對(duì)OHC的數(shù)量進(jìn)行評(píng)估。對(duì)每一外植體研究9-11個(gè)在3排的每一排中均有30個(gè)OHC(如果它們都存在的話)的視野。對(duì)底部和中部螺旋分別進(jìn)行分析。進(jìn)行三次獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)，每次實(shí)驗(yàn)包括兩種條件(新霉素和新霉素＋式II所示的化合物)的4個(gè)外植體。結(jié)果當(dāng)將培養(yǎng)物用100μM新霉素處理時(shí)，許多感覺毛細(xì)胞在48小時(shí)內(nèi)消失，特別是在耳蝸的下半段。用F-肌動(dòng)蛋白(毒傘素)作為感覺毛細(xì)胞標(biāo)記物在培養(yǎng)物的表面制備物中進(jìn)行檢測時(shí)發(fā)現(xiàn)，100μM的新霉素造成大部分位于底部的感覺毛細(xì)胞消失(圖6a)。這些結(jié)果與早期的顯示位于耳蝸底部的感覺毛細(xì)胞對(duì)抗生素比位于頂端的感覺毛細(xì)胞更為敏感的數(shù)據(jù)一致。當(dāng)向培養(yǎng)物中與新霉素一起加入500nM式II所示的化合物時(shí)，感覺毛細(xì)胞的變性減輕(圖6b)。
在接觸100mM新霉素48小時(shí)的外植體(n＝12)中，在耳蝸的底部轉(zhuǎn)彎處發(fā)生了嚴(yán)重的毛細(xì)胞變性(圖7a)，如毒傘素標(biāo)記的同焦圖像所示。式II所示的化合物預(yù)防了在耳蝸底部轉(zhuǎn)彎處的毛細(xì)胞損失(圖7b)。在底部轉(zhuǎn)彎處的約90％OHC和中部轉(zhuǎn)彎處的25％OHC損失了(圖7c)。在與500nM式II所示的化合物和新霉素一起保溫48小時(shí)的培養(yǎng)物(n＝12)中，底部轉(zhuǎn)彎處的約90％OHC被保留。實(shí)施例4-式II所示的化合物在耳蝸和前庭毛細(xì)胞中對(duì)慶大霉素毒性的防護(hù)作用動(dòng)物、組織、損傷和試驗(yàn)藥物的給藥使用成熟的Dunkin-Hartley雌性豚鼠(體重300-400g)。使其可以自由接近水和常規(guī)的豚鼠食物。在進(jìn)行基線ABR記錄和用慶大霉素(GM)處理前，使動(dòng)物適應(yīng)環(huán)境1周。
分成兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組。第1組豚鼠作為對(duì)照并僅用慶大霉素處理。將動(dòng)物用慶大霉素以120mg/kg體重進(jìn)行皮下注射，每日一次，共注射14天。在該組中包括3只豚鼠(共得到6只內(nèi)耳)。在開始注射30天后將動(dòng)物斷頭處死。
將第2組豚鼠用慶大霉素＋式II所示的化合物進(jìn)行處理。將動(dòng)物用GM(120mg/kg體重)＋式II所示的化合物(1mg/kg)進(jìn)行皮下注射，每日一次，共注射14天。在注射GM前1天用式II所示的化合物進(jìn)行處理。式II所示的化合物的處理持續(xù)28或29天。在該組中包括4只豚鼠(8只內(nèi)耳)。在開始注射GM 30天后將動(dòng)物斷頭處死。
除了第1和第2組的動(dòng)物外，將2只僅接受GM的豚鼠和2只接受GM＋式II所示的化合物的豚鼠在第14天斷頭處死。將這些內(nèi)耳用于證實(shí)細(xì)胞編程性死亡。僅在GM處理的內(nèi)耳中發(fā)現(xiàn)了大量細(xì)胞編程性死亡的前庭和耳蝸毛細(xì)胞(TUNEL染色)。
聽覺功能的評(píng)估在注射GM前1天(基線值)和開始注射GM后的第30天測定ABR。閾值變化顯示了基線和最終閾值的差異。從一組在不同強(qiáng)度下的響應(yīng)值以5dB的間隔和閾值附近的1000次掃描測定頻率2、4、8、16和32kHz下的閾值。用System II硬件和BioSig軟件測定ABR。用氯胺酮(40mmg/kg)和賽拉嗪(10mg/kg)進(jìn)行麻醉。
用于形態(tài)測量分析的內(nèi)耳的加工將豚鼠在深度麻醉下斷頭，將內(nèi)耳用2.5％戊二醛的0.1M磷酸鹽緩沖液(pH7.4)進(jìn)行淋巴周固定和浸泡，用1％四氧化鋨進(jìn)行后固定，然后包埋在Epon中。將耳蝸加工用于細(xì)胞耳蝸圖(Ylikoski，《耳鼻喉科學(xué)學(xué)報(bào)》(Acta Otolaryngol)(Stockh)Suppl 3265-20，1975)。將分別切割和Epon包埋的前庭器官切成1μm厚的切片。將所有第25片切片收集在載物片上并用1％甲苯胺藍(lán)染色。通過在至少10個(gè)水平或上壺腹?fàn)钺盏南鄳?yīng)橫向切片中對(duì)毛細(xì)胞計(jì)數(shù)來評(píng)估前庭器官中毛細(xì)胞損失的量。將兩個(gè)對(duì)照(GM處理的)和3個(gè)式II所示的化合物＋GM處理的壺腹用于分析。在感覺上皮的感覺層(上半段)出現(xiàn)細(xì)胞核被認(rèn)為是存在毛細(xì)胞。支持細(xì)胞核與毛細(xì)胞的明顯區(qū)別是它們?cè)谏掀ぶ械奈恢?靠下的部分)以及甲苯胺藍(lán)染色的不同，甲苯胺藍(lán)對(duì)毛細(xì)胞的染色比支持細(xì)胞輕。通過將感覺層內(nèi)毛細(xì)胞核的數(shù)量與基底細(xì)胞層內(nèi)毛細(xì)胞核的數(shù)量相比較來測定毛細(xì)胞損失。結(jié)果式II所示的化合物減輕慶大霉素引起的聽覺損失與對(duì)照耳蝸(僅用GM，n＝6)相比，式II所示的化合物處理的耳蝸(n＝8)在所有測試的頻率下均顯示較小的閾值變化。在所有測試頻率下的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。平均的閾值變化如圖8所示。
式II所示的化合物減輕慶大霉素中毒后前庭末端器官內(nèi)的毛細(xì)胞損失正如相對(duì)毛細(xì)胞損失的分析所揭示的(表4)，與對(duì)照(僅用GM)壺腹(n＝2)相比，式II所示的化合物處理的壺腹(n＝3)顯示較少的毛細(xì)胞損失。式II所示的化合物在壺腹內(nèi)的保護(hù)作用為70％。
表4在GM和GM＋式II所示的化合物處理的耳蝸中保留的毛細(xì)胞的相對(duì)數(shù)量

實(shí)施例5-式II所示的化合物在體外防止耳蝸神經(jīng)元死亡的保護(hù)作用分離的神經(jīng)元培養(yǎng)物按照前人的描述制備來自胚胎第21天(E21)的大鼠耳蝸神經(jīng)節(jié)的富含神經(jīng)元的培養(yǎng)物(Ylikoski等，《聽覺研究》(Hear.Res.)，1998，12417-26)。將培養(yǎng)物保持在含有10％馬血清(Life Technologies)的F14培養(yǎng)基(Life Technologies，Gaithesburg，MD)中。在開始時(shí)向培養(yǎng)基中加入式II所示的化合物(500nM)、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3(NT-3；2ng/ml，Promega，Madison，WI)或神經(jīng)生長因子(NGF；2ng/ml，Promega)，然后每12小時(shí)向培養(yǎng)基中添加一次。48小時(shí)后，將培養(yǎng)物用4％低聚甲醛固定并在相差顯微鏡下對(duì)響應(yīng)值進(jìn)行評(píng)估。通過亮相細(xì)胞體和明確的軸突來區(qū)分存活的神經(jīng)元。結(jié)果式II所示的化合物在體外減輕了耳蝸神經(jīng)元的死亡。NT-3是促進(jìn)從產(chǎn)期大鼠分離出的耳蝸神經(jīng)元存活的最有效的神經(jīng)營養(yǎng)因子，NGF沒有任何作用或它的作用非常弱(Ylikoski等，1998)。在平行培養(yǎng)物中評(píng)估的結(jié)果表明，式II所示的化合物在促進(jìn)耳蝸神經(jīng)元存活方面與NT-3同樣有效。NGF作為陰性對(duì)照(圖9)。實(shí)施例6噪音創(chuàng)傷后延遲給藥式II所示的化合物使豚鼠接觸120dB，4kHz的噪音6小時(shí)。將式II所示的化合物在噪音創(chuàng)傷前2小時(shí)至1天開始給藥，或在噪音創(chuàng)傷1天后開始給藥，或在噪音創(chuàng)傷4天后開始給藥。在接觸噪音后持續(xù)給藥2周。按照以上描述，在噪音創(chuàng)傷2周后制備耳蝸并計(jì)數(shù)保留的和損失的內(nèi)毛細(xì)胞(IHC)和不同排(OHC1、OHC2、OHC3)的外毛細(xì)胞數(shù)量。
聽覺功能的評(píng)估在噪音創(chuàng)傷前1天(基線值)和噪音創(chuàng)傷2周后測定ABR。閾值的變化顯示了基線和最終閾值的差異。從一組在不同強(qiáng)度下的響應(yīng)值以5dB的間隔和閾值附近的1000次掃描測定頻率2、4、8、16和32kHz下的閾值。用System II硬件和BioSig軟件測定ABR。用氯胺酮(40mg/kg)和賽拉嗪(10mg/kg)進(jìn)行麻醉。結(jié)果用式II所示的化合物處理的動(dòng)物在所有測試頻率下的閾值變化均小于用載體處理的接觸噪音的對(duì)照動(dòng)物。對(duì)照動(dòng)物的平均閾值變化比在損傷前用式II所示的化合物處理的動(dòng)物的閾值變化大20-40dB。這些數(shù)據(jù)列于圖10以及圖4c中。如果在接觸噪音1或4天后開始給藥CEP-1347，也可以觀察到閾值變化的減少。這些數(shù)據(jù)如圖10所示。
與對(duì)照耳蝸相比，用式II所示的化合物處理的耳蝸在接觸噪音后顯示較少的毛細(xì)胞損失。延遲給藥式II所示的化合物對(duì)毛細(xì)胞損失的影響如圖11所示；頂部和底部的圖分別作為圖5。在延遲1天給藥組(n＝6)和噪音處理的對(duì)照組(n＝13)的毛細(xì)胞損失之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)。在延遲4天的組(n＝11)和噪音處理的對(duì)照組(n＝13)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。結(jié)果如表5所示。
表5

與對(duì)照耳蝸相比，用式II所示的化合物處理的耳蝸在所有試驗(yàn)頻率下均比對(duì)照顯示較小的閾值變化。平均閾值變化如圖10所示。在噪音創(chuàng)傷前給藥式II所示的化合物的動(dòng)物組顯示出與對(duì)照組最為顯著的差異。延遲1天和4天給藥式II所示的化合物均顯示小于對(duì)照組的閾值變化。與對(duì)照耳蝸相比，用式II所示的化合物處理的耳蝸顯示較少的毛細(xì)胞損失。延遲給藥式II所示的化合物對(duì)毛細(xì)胞損失的影響如圖11所示。實(shí)施例7對(duì)毛細(xì)胞死亡的評(píng)估和耳蝸培養(yǎng)物中的免疫組織化學(xué)在向培養(yǎng)基中加入100μM新霉素6、12和24小時(shí)后，將耳蝸培養(yǎng)物用4％低聚甲醛的PBS溶液固定30分鐘。將樣品制備成5μm厚的石蠟切片。將其用TUNEL試劑盒染色，安裝在含有DAPI核復(fù)染劑的Vectashield(Vector，Burlingame，CA)上，然后用表面熒光在Olympus Provis顯微鏡(Tokyo，Japan)下觀察。除了TUNEL染色外，還用DAPI復(fù)染劑在UV照射下對(duì)DNA片段進(jìn)行了檢驗(yàn)。
將相鄰的切片用多克隆磷酸-c-Jun抗體(Ser73，1∶500；New EnglandBiolabs，Beverly，MA)和多克隆磷酸-JNK抗體(Thr183/Tyr185，1∶250稀釋液；New England Biolabs)進(jìn)行免疫染色。磷酸-JNK抗體可以檢測JNK1、2和3的雙重磷酸化同種型。磷酸特異性抗體的特異性通過Westem印跡用山梨醇處理的PC12細(xì)胞檢測。在山梨醇處理的PC12細(xì)胞中，磷酸-JNK抗體可以識(shí)別磷酸化的p54/p46 JNK，磷酸-c-Jun抗體可以識(shí)別磷酸化的p46 c-Jun，但在未處理的PC12細(xì)胞中則不能。對(duì)于免疫組織化學(xué)檢測，采用抗生物素蛋白-生物素-過氧化物酶法(Elite ABC試劑盒；Vector)和二氨基聯(lián)苯胺。按照Brady等的描述((1999)，《神經(jīng)科學(xué)雜志》(J.Neurosci.)，192131-2142)用酪酰胺(tyramide)信號(hào)放大作用(TSA-Indirect試劑盒，NEN Life Science Products，Boston，MA)將染色放大。不將復(fù)染色與磷酸特異性抗體一起使用。此外，用多克隆鈣結(jié)合蛋白抗體(1∶10000稀釋液；Swant，瑞士)作為毛細(xì)胞的標(biāo)記物。鈣結(jié)合蛋白免疫反應(yīng)用ABC法和二氨基聯(lián)苯胺檢測(不采用酪酰胺信號(hào)放大作用)，將切片用1％甲苯胺藍(lán)輕微復(fù)染色。在Olympus Provis顯微鏡和明視野光學(xué)鏡片下進(jìn)行分析。結(jié)果式II所示的化合物可在應(yīng)激的毛細(xì)胞中有效地阻斷JNK激活檢驗(yàn)了毛細(xì)胞的死亡和JNK信號(hào)級(jí)聯(lián)在新生大鼠器官型耳蝸外植體中的作用。在正常(未處理的)外植體的石蠟切片中，用標(biāo)記毛細(xì)胞的鈣結(jié)合蛋白抗體可以看到柯替氏器的正常細(xì)胞體系結(jié)構(gòu)，一排IHC和3排OHC(圖12a)。在用TUNEL法染色(可以標(biāo)記碎裂的DNA)的石蠟切片中研究細(xì)胞死亡。此外，當(dāng)發(fā)現(xiàn)了TUNEL陽性的細(xì)胞后，用DAPI復(fù)染色對(duì)DNA片段進(jìn)行檢測。在正常的外植體(n＝5)中未發(fā)現(xiàn)TUNEL標(biāo)記的毛細(xì)胞。相反，在接觸100μM新霉素6、12、24和48小時(shí)的外植體(n＝15)中，發(fā)現(xiàn)了TUNEL陽性的毛細(xì)胞，大部分是在所研究的前兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的(圖12b、c)。大部分標(biāo)記的毛細(xì)胞位于底部耳蝸轉(zhuǎn)彎處，此處的毛細(xì)胞對(duì)耳毒性抗生素最為敏感。在上皮內(nèi)發(fā)現(xiàn)了TUNEL陽性的毛細(xì)胞核(圖12b、c)，此外，從上皮擠出的毛細(xì)胞在培養(yǎng)物中顯示出核的碎裂。
在接觸100μM新霉素6和12小時(shí)的耳蝸外植體(n＝10)中，在底部和上中部耳蝸轉(zhuǎn)彎處的損傷區(qū)域發(fā)現(xiàn)了磷酸-JNK(圖12d)和磷酸-c-Jun(圖12e)免疫活性的毛細(xì)胞。只有毛細(xì)胞核可以被這些磷酸特異性的抗體染色。位于頂部非損傷區(qū)域內(nèi)的毛細(xì)胞不顯示磷酸-JNK或磷酸-c-Jun免疫標(biāo)記，表明JNK途徑與毛細(xì)胞的應(yīng)激應(yīng)答有關(guān)。式II所示的化合物顯示出可以通過阻斷JNK的激活而減輕神經(jīng)元的細(xì)胞編程性死亡(Maroney等，1998)。當(dāng)將耳蝸外植體(n＝5)與500nM式II所示的化合物和新霉素一起保溫時(shí)，在毛細(xì)胞中的TUNEL標(biāo)記以及JNK和c-Jun磷酸化的誘導(dǎo)均被阻止(圖12b、c)。這些數(shù)據(jù)表明，式II所示的化合物可以有效地在應(yīng)激的毛細(xì)胞中阻斷JNK激活。實(shí)施例8--6H，12H，13H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7-(5H，7H)-二酮的制備步驟A2-(2-(2-羥基)二氫化茚基)吲哚的制備將n-BuLi(107.5mmol，43mL 2.5M的己烷溶液)于-78℃下(氮?dú)夥?滴加(15分鐘)到吲哚(12.0g，102.4mmol)的干燥THF(400mL)溶液中。將溶液攪拌30分鐘，然后向溶液中通入二氧化碳?xì)怏w10分鐘。將透明的溶液升溫至室溫，然后將其減壓濃縮至原體積的一半。加入THF(200mL)然后將溶液再次冷卻至-78℃。此時(shí)，滴加(45分鐘)t-BuLi(102mmol，60mL 1.7M的己烷溶液)。將形成的黃色溶液于-78℃攪拌2小時(shí)。然后，滴加(30分鐘)2-二氫茚酮(15.0g，112.6mmol)的THF(100mL)溶液并將混合物攪拌1小時(shí)。加入水(5mL)終止反應(yīng)；將形成的混合物倒入飽和氯化銨(250mL)溶液中，然后用乙醚萃取(1×mL)。將乙醚層用100mL飽和氯化銨洗滌，干燥(MgSO4)然后減壓濃縮得到油狀產(chǎn)物。將產(chǎn)物(V)用乙醚-己烷重結(jié)晶得到10.5g黃褐色粉末，m.p.244℃-245℃。得到如下NMR數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3)δ2.4(bs，1H)，3.3(d，2H)，3.6(d，2H)，6.4(s，1H)，7.1-7.4(m，7H)，7.6(d，1H)，8.6(bs，1H)。元素分析計(jì)算值C17H15NO；C，81.90；H，6.06；N，5.62。實(shí)測值C，82.16；H，6.03；N.5.58。
將母液濃縮得到油狀產(chǎn)物。經(jīng)柱色譜分離(硅膠，EtOAc己烷1.2)又另外得到2.1g產(chǎn)物，總收率12.6g(49％)。
步驟B2-(2-茚基)吲哚的制備向攪拌的2-(2-(2-羥基)二氫化茚基)吲哚(4.0g，16.1mmol)的丙酮(30mL)溶液中加入2N HCl(10mL)。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入約20mL水然后過濾收集沉淀。將濾出物用水充分洗滌然后干燥得到3.6g(98％)白色固體狀產(chǎn)物，m.p.273℃-274℃。(MeOH)。得到如下NMR數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3)δ3.9(s，2H)，6.7(s，1H)，7.0-7.6(m，9H)，8.3(bs，1H)。元素分析計(jì)算值C17H13N，C，88.28；H，5.67；N，6.06。實(shí)測值C，88.11；H，5.60；N，5.98。
步驟C4c，7a，7b，12a-四氫-6H，12H，13H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7-(5H，7H)二酮的制備將2-(2-茚基)吲哚(1.0g，4.3mmol)和馬來酰亞胺(525mg，5.41mmol)的混合物在10cm密封的反應(yīng)瓶內(nèi)于180℃-190℃加熱30分鐘。將反應(yīng)物冷卻至室溫后，加入MeOH(5mL)。收集產(chǎn)物得到880mg(62％)白色固體狀產(chǎn)物，m.p.254℃-255℃。(MeOH)。得到如下NMR數(shù)據(jù)1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.1-3.4(m，2H)，3.8(m，2H)，3.95(t，1H)，4.35(d，1H)，6.9-7.4(m，7H)，7.75(d，1H)，11.05(s，1H)，11.25(s，1H)。
步驟D6H，12H，13H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7-(5H，7H)-二酮的制備將4c，7a，7b，12a-四氫-6H，12H，13H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7-(5H，7H)二酮(800mg，2.44mmol)溶于甲苯(60mL)。向甲苯溶液中一次性加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(1.4g，6.1mmol)固體。將溶液于60-65℃保持6小時(shí)。在冰浴上冷卻后，過濾收集固體產(chǎn)物，重新懸浮在甲醇(20mL)中然后過濾收集。將產(chǎn)物用丙酮-甲醇重結(jié)晶得到710mg(90％)黃色固體狀產(chǎn)物，m.p.＞330℃。得到如下NMR數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.3(s，2H)，7.35(t，1H)，7.45-7.65(m，4H)，7.75(d，1H)，8.95(d，1H)，9.1(d，1H)，11.15(s，1H)，12.3(s，1H)。MS(FAB)m/e 325(m＋1)+。元素分析計(jì)算值C21H12N2O2·0.75H2OC，74.65；H，4.03；N，8.29。實(shí)測值C，74.40；H，3.75；N，8.26。實(shí)施例9--13-(2-羥基乙基)5H；6H，12H，13H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(7H)酮的制備步驟A5H，6H，12H，13H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑(7H)酮的制備在10mL水中制備攪拌的鋅粉(5g)和氯化汞(1g)的懸浮液。滴加濃鹽酸(2mL)。10分鐘后，潷除水層。將得到的鋅汞齊首先用水洗滌，然后用乙醇反復(fù)洗滌。將鋅汞齊懸浮在乙醇(75mL)中。然后，一次性加入6H，12H，13H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(5H，7H)-二酮固體(500mg，1.5mmol)。通入氯化氫氣體并同時(shí)將混合物保持回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，將溶液減壓濃縮得到油狀產(chǎn)物。向油狀產(chǎn)物中加入THF-EtOAc(200mL，1∶1)并將混合物用飽和NaHCO3溶液(3×100mL)、飽和NaCl溶液(3×100mL)萃取，然后將得到的溶液干燥(MgSO4)。除去干燥劑，將溶劑減壓濃縮得到粗品固體。通過柱色譜純化(硅膠，95∶5，EtOAc∶MeOH)得到240mg(50％)5H，6H，12H，13H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(7H)酮和6H，7H，12H，13H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(5H)酮的1∶4的混合物。得到如下NMR數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.15(s，1.6H)，4.25(s，0.4H)，4.9(s，0.4H)，4.95(s，1.6H)，7.2-7.8(m，6H)，8.0(d，1H)，8.6(s，0.8H)，8.8(s，0.2H)，9.2(d，0.2H)，9.4(d，0.8H)，11.8(s，0.2H)，11.95(s，0.8H)。MS(m/e) 311(m＋1)+。
步驟B13-(2-羥基乙基)5H；6H，12H，13H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(7H)酮的制備將5H，6H，12H，13H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(7H)酮(200mg，0.65mmol)在氮?dú)夥障录尤氲綌嚢璧臍浠c(25mg 60％油分散液，0.65mmol)的干燥DMF(10mL)溶液中。將深色的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。滴加溴乙酸乙酯(120mg，O.08mL，0.72)并將混合物攪拌12小時(shí)。將形成的黃色溶液減壓濃縮得到粗品黃色固體。將產(chǎn)物溶于干燥THF(10mL)然后滴加氫化鋰鋁(1mL 1M的乙醚溶液)。將溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入水(1mL)終止反應(yīng)。將混合物過濾并減壓濃縮。向殘余物中加入THF并收集產(chǎn)物得到30mg(17％)白色固體狀13-(2-羥基乙基)5H；6H，12H，13H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(7H)酮。熔點(diǎn)大于300℃。得到如下NMR數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.8-3.9(b，2H)，4.55(s，2H)，4.77(t，2H)，4.9(s，2H)，5.0(1H，D2O交換)，7.3-7.45(m，3H)，7.5-7.57(t，1H)，7.67(d，1H，J＝6Hz)，7.5(d，lH，J＝6 Hz)，8.0(d，1H，J＝6Hz)；8.57(s，lH)，9.5(d，1H，J＝7Hz).MS(FAB)m/e 355(M＋1)+。實(shí)施例10--6H，12-苯并[b]噻吩并[2，3-吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(5H，7H)二酮的制備將2-(2-苯并[b]噻吩基)吲哚、馬來酰亞胺(120mg，1.2mmol)和三氟乙酸(1mL)在干燥甲苯(75mL)中的溶液回流攪拌12小時(shí)。將溶液冷卻至室溫并減壓濃縮得到粗品固體。將固體溶于冰乙酸(40mL)，加入5％Pd(OAc)2并將混合物繼續(xù)回流12小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，用CeliteTM過濾，然后減壓濃縮。向殘余物中加入甲醇并收集產(chǎn)物(80mg，23％)。經(jīng)產(chǎn)物通過柱色譜進(jìn)一步純化(EtOAc∶己烷2∶1 Rf＝0.5)得到6H，12-苯并[b]噻吩并[2，3-吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(5H，7H)二酮。熔點(diǎn)大于300℃。得到如下NMR數(shù)據(jù)1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.4(t，1H)，7.55-7.75(m，4H)，8.25(m，lH)，9.05(d，1H)，9.8(m，1H)，11.4(s，1H)，12.8(s，1H)。MS(FAB)m/e＝343(M＋1)+。元素分析計(jì)算值C20H10N2OS·0.5 H2O；C，67.49；H，3.26；N，7.87。實(shí)測值C，67.50；H，3.07；N.7.51。實(shí)施例11-下述稠合的吡咯并咔唑的制備 2的制備將二烯1(50mg，0.182mmol)、7.5mg(0.018mmol)溴化鐿和68mg(3當(dāng)量)氰基丙烯酸乙酯的1mL甲苯溶液加熱回流3.5小時(shí)。在混合物冷卻至室溫時(shí)析出產(chǎn)物沉淀。濾出固體，用甲苯洗滌得到48mg(66％理論值)黃白色固體狀產(chǎn)物2。經(jīng)HPLC證實(shí)它是純凈的物質(zhì)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.2(s，1H)，7.55(bq，1H)，7.35(d，1H)，7.2(bq，1H)，7.1(t，1H)，7.05(t，1H)，6.7(bq，1H)，6.55(s，1H)，3.7(s，3H)等。
3的制備向60g(0.150mol)狄爾斯阿德耳加成物2的1.5L甲苯懸浮液中于室溫及劇烈攪拌下加入71.4g(0.315mo1，5％過量)DDQ。將反應(yīng)混合物的溫度在1小時(shí)內(nèi)逐漸升溫至33℃，然后恢復(fù)至室溫。在濾紙上收集固體，用甲苯充分洗滌然后晾干。然后在劇烈攪拌下將其分散在2L水中，然后分批加入80g(理論值52.8g)碳酸氫鈉。攪拌2至3小時(shí)后，將混合物過濾并將固體用水充分洗滌，直至洗滌液呈中性。粗產(chǎn)物3重61.5g(96％純度，HPLC)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.1(s，1H)，8.45(d，1H)，7.60(m，2H)，7.25-7.4(m，2H)，7.0(s，1H)，6.9(s，1H)，4.35(q，2H)，3.8(s，3H)，3.15(m，2H)，2.9(m，2H)，1.25(t，3H)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步的純化直接用于隨后的步驟。
4的制備將50g(0.126mol)氰基酯3、120g(0.56mol，4.43當(dāng)量)2-溴乙基芐基醚和250mL10N氫氧化鈉在1450mL丙酮中的混合物加熱回流過夜。減壓蒸除大部分丙酮，加入500mL水和1250mL己烷，然后將混合物劇烈攪拌0.5小時(shí)。將形成的固體過濾，用水充分洗滌直至洗滌液變?yōu)橹行浴⒐腆w真空干燥，然后用己烷洗滌得到60g產(chǎn)物4(89.5％理論值，95％純度，HPLC)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.55(d，1H)，7.85(d，1H)，7.15(t，1H)，7.4(t，1H)，7.25(d，1H)，7.15(m，3H)，7.0(s，1H)，6.9(m，3H)，4.9(bs，2H)，4.30(m，4H)，3.8(m，5H)，3.45(t，2H)，2.75(t，2H)，1.2(t，3H)。
5的制備將59.8g(0.113mol)4在1L含有100mL甲醇的DMF中的溶液用100g阮內(nèi)鎳在Parr裝置中在55psi下進(jìn)行氫化。濾除催化劑并將濾液減壓濃縮，將得到的半固體殘余物用1.8L乙醚研制過夜得到53.6g內(nèi)酰胺(93％理論值)，其顯示含有4％進(jìn)一步還原的產(chǎn)物(脫芐基化的，5104)，經(jīng)HPLC測定，得92％所需產(chǎn)物5和4％雜質(zhì)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.45(s，1H)，7.95(d，lH)，7.85(d，1H)，7.7(d，1H)，7.50(t，1H)，7.3(t，1H)，7.15(bq，3H)，7.05(bq，2H)，6.85(s，1H)，6.80(d，1H)等。將粗產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于隨后的反應(yīng)。
標(biāo)題化合物的制備 將43.6g(89.2mmol)內(nèi)酰胺5在1L含有5滴12M鹽酸的DMF中的溶液用2.2g氫氧化鈀在50psi下氫化。用硅藻土墊濾除催化劑，將濾液減壓濃縮并將得到的半固體用2L乙醚研制過夜得到淺黃色固體狀CEP-5104，36g(100％理論值，97％純度，HPLC)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.4(s，1H)，7.95(d，1H)，7.85(d，1H)，7.7(d，1H)，7.50(t，1H)，7.3(t，1H)，6.9(s，1H)，6.8(d，1H)，5.0(bs，1H)，4.8(s，2H)，4.65(bt，2H)，3.8(bs，5H)，3.3(bt，2H)，2.75(bt，2H)。MS(ES+)m/e 399(M＋1)。實(shí)施例12--如下稠合的吡咯并咔唑用本文所述的方法制備。
實(shí)施例12A 實(shí)施例12B 實(shí)施例12C 實(shí)施例12D 實(shí)施例13--13-(3-羥基丙基)-3-(吡啶基-2-硫甲基)-6H，12H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(7H)酮 2的制備室溫及氮?dú)夥障?，?(8.0g，0.258mol)的乙腈(300mL)懸浮液中依次加入丙烯酸乙酯(4.19mL，0.387mol)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(1.93mL，0.013mol)。加入DBU后，反應(yīng)液的顏色從橙色變?yōu)榫G色。將反應(yīng)混合物加熱回流過夜?；旌衔镌谡麄€(gè)反應(yīng)過程中始終為多相并且顏色變深。18小時(shí)后取出一小部分并過濾收集固體。樣品的1H NMR顯示沒有原料存在。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾收集固體。將固體用冷的乙腈洗滌數(shù)次然后于55℃真空干燥得到淺橙色固體(5.4g，78％收率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.72(t，3H，J＝6.8)，2.87(m，2H)，3.89(q，2H，J＝6.8)，4.49(s，2H)，4.88(s，2H)，4.92(m，2H)，7.29-7.48(m，3H)，7.50-7.73(m，3H)，7.96(d，1H，J＝7.33)，8.56(s，1H)，9.47(d，lH，J＝7.33)。 3的制備室溫及氮?dú)夥障?，?(5.62g，0.0137mol)在苯(300mL)和N-甲基吡咯烷(NMP)(60mL)的懸浮液中加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(2.48g，0.013mol)和4，4′-二甲氧基二苯基甲醇(3.19g，0.013mol)。將燒瓶內(nèi)的物質(zhì)加熱回流8小時(shí)。45分鐘后，開始時(shí)多相的反應(yīng)混合物變?yōu)榫?。將反?yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(300mL)稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮得到橙色固體(8.31g，95％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.18(t，3H，J＝7.1)，2.84(m，2H)，3.80(6H，s)，4.12(q，2H，J＝7.1)，4.38(s，2H)，4.72(2H，s)，4.94(m，2H)，6.90(d，4H，J＝8.5)，6.955(s，1H)，7.26(d，4H，J＝8.5)，7.34-7.49(m，5H)，7.61(d，1H，J＝7.4)，7.69(d，1H，J＝7.7)，9.65(d，1H，J＝7.8)。 4的制備向攪拌的3(7.8g，0.0122mol)的THF(480mL)和甲醇(93mL)溶液中滴加硼氫化鋰(18.9mL 2.0M溶液，0.0379mol)。反應(yīng)混合物在開始時(shí)為均相，但隨著反應(yīng)的進(jìn)行，混合物變?yōu)槎嘞?。?dāng)所有原料均已消耗掉后，將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻并小心地用2N HCl(60mL)終止反應(yīng)。反應(yīng)混合物變?yōu)榫啵伾優(yōu)闇\橙色。向混合物中加入水(750mL)，形成乳白色沉淀。過濾收集沉淀然后真空干燥得到松軟的白色固體(7.2g，99％收率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.93(m，2H)，3.66(m，2H)，3.71(s，6H)，4.55(s，2H)，4.73(m，2H)，4.79(s，2H)，6.70(s，1H)，6.93(d，4H，J＝8.44)，7.22(d，4H，J＝8.4)，7.26(m，1H)，7.34-7.46(m，2H)，7.49(m，1H)，7.65(d，1H，J＝7.01)，7.70(d，1H，J＝8.26)，7.86(d，1H，J＝7.82)，9.49(d，1H，J＝7.49)。 5的制備室溫及氮?dú)夥障?，?(2.02g，0.0034mol)的THF(131mL)懸浮液中一次性加入N-溴琥珀酰亞胺(0.63g，0.0036mol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜。真空蒸除反應(yīng)溶劑得到淺黃色固體。將固體用冷的甲醇研制然后過濾收集。將固體真空干燥得到淺黃色固體(1.98，87％收率)。1HNMR(DMSO-d6，300 MHz)δ1.91(m，2H)，3.44(m，2H)，3.72(s，6H)，4.53(s，2H)，4.74(m，2H)，4.87(s，2H)，6.71(s，1H)，6.93(d，4H，J＝8.14)，7.25(d，4H，J＝8.1)，7.37(m，2H)，7.59-7.69(m，3H)，8.08(s，1H)，9.50(d，1H，J＝7.01)。 6的制備在Schlenk管中加入5(0.79g，0.0017mol)的甲氧基乙醇(25mL)溶液，然后加入乙酸鈉(0.57g，0.00702mol)和二氯二(三苯膦)-鈀(II)(0.082g，0.000117mol)。將管抽空并用一氧化碳填充。將反應(yīng)混合物在密封的管中于155℃下在油浴中加熱3小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫然后補(bǔ)加一氧化碳。將混合物再次于150℃加熱3小時(shí)。補(bǔ)加CO和PdCl2(PPh3)2并將混合物加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋然后用硅藻土墊過濾。將濾液真空濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯并用水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮得到固體，將其用乙醚研制然后過濾收集得到淺橙色固體(0.7g，85％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.14(m，2H)，3.44(s，3H)，3.67-3.78(m，4H)，3.81(s，6H)，4.44(s，2H)，4.51(m，2H)，4.81(m，4H)，6.91(d，4H，J＝8.53)，6.98(s，1H)，7.28(d，4H，8.6)，7.34-7.7.61(m，4H)，8.21(d，1H，J＝8.32)，8.42(s，1H)，9.67(d，1H，J＝7.61)。

7的制備于0℃及氮?dú)夥障?，?(0.96g，0.00138mol)的二氯甲烷(30mL)溶液中依次加入苯硫基甲烷(3.2mL，0.110mol)和三氟乙酸(THA)(8.5mL，0.0276mol)。加入TFA時(shí)，反應(yīng)混合物變?yōu)榧t色。將混合物于0℃攪拌1小時(shí)，然后升溫至室溫過夜。真空蒸除反應(yīng)溶劑得到深紅色油。向油中加入乙醚，反應(yīng)混合物變?yōu)辄S色并從溶液中析出黃褐色固體沉淀。過濾收集固體(0.6g，92％收率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.29(m，2H)，3.3(m，2H)，3.73(m，2H)，4.45(m，2H)，4.54(m，3H)，4.82(m，2H)，4.99(s，2H)，7.40(m，2H)，7.58(d，1H)，7.85(d，1H)，8.13(d，1H)，8.52(s，1H)，8.6(s，1H)，9.49(d，1H)。 8的制備0℃及氮?dú)夥障?，向攪拌?(4.4g，0.00935mol)的二氯甲烷(220mL)懸浮液中緩慢滴加DIBAL-H。反應(yīng)液逐漸變?yōu)榫唷⒊壬姆磻?yīng)混合物于0℃攪拌1小時(shí)，然后升溫至室溫并攪拌6小時(shí)。將混合物在冰浴中冷卻至0℃然后加入水(50mL)，開始時(shí)極緩慢地加入。觀察到氣體劇烈溢出。加入氫氧化鈉水溶液(1M，300mL)并將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。有沉淀生成，過濾收集沉淀得到黃褐色固體(3.6g，96％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.92(m，2H)，3.46(m，2H)，4.50(s，2H)，4.65(s，2H)，4.71(m，2H)，4.88(s，2H)，7.32-7.39(m，2H)，7.47(d，1H，J＝8.34)，7.65(m，2H)，7.89(s，1H)，8.53(s，1H)，9.46(d，1H，J＝7.44)。 9的制備向8(105.6mg，0.265mmol)的二氧六環(huán)(3mL)懸浮液中加入2-巰基吡啶(73.7mg，0.663mmol)和樟腦磺酸(184.7mg，0.795mmol)。將懸浮液在密封管中于80℃加熱5小時(shí)，在此期間內(nèi)反應(yīng)混合物變?yōu)榫嗟娜芤骸⒎磻?yīng)混合物冷卻至室溫過夜。薄層色譜(100％乙酸乙酯)顯示存在少量的原料，于是將混合物于80℃繼續(xù)加熱6小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用乙醚研制。從溶液中析出固體沉淀，過濾收集沉淀。將固體懸浮在乙酸乙酯中并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌除去樟腦磺酸。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾然后真空濃縮得到淺橙色固體。將固體用乙醚研制然后過濾收集得到純凈產(chǎn)物(67mg，51％收率)。MS(ESI)m/e514(M＋Na)+，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.014(m，2H)，3.45(m，2H)，4.51(s，2H)，4.60(s，2H)，4.72(m，3H)，4.85(s，2H)，7.11(m，1H)，7.30-7.41(m，3H)，7.54-7.67(m，4H)，8.02(s，1H)，8.48(d，1H，J＝3.97)，8.55(s，1H)，9.46(d，1H，J＝7.36)。實(shí)施例14--如下稠合的吡咯并咔唑用本文所述的方法制備。
實(shí)施例14A 實(shí)施例14B 實(shí)施例15-不同式I所示的化合物和式II所示的化合物在新生大鼠耳蝸外植體中對(duì)抗新霉素的保護(hù)作用式I所示的化合物和式II所示的化合物可以在體外減輕新霉素引起的耳蝸感覺毛細(xì)胞損失。式I所示的化合物和式II所示的化合物對(duì)新霉素引起的毛細(xì)胞變性的影響在新生的柯替氏器的器官培養(yǎng)物中測定。
耳蝸培養(yǎng)物從產(chǎn)后2天的Wistar大鼠切割下含有底部和中部轉(zhuǎn)彎的耳蝸下半段。將培養(yǎng)物在含有15％胎牛血清(Life Technologies)的F12培養(yǎng)液(LifeTechnologies，Gaithersburg，MD)中保持在置于金屬網(wǎng)格上的核微孔濾紙(孔徑0.1mm；Pleasanton，CA)上。經(jīng)過2小時(shí)的穩(wěn)定期后，使外植體與100μM的硫酸新霉素(Sigma，St Louis，MO)接觸48小時(shí)。在培養(yǎng)開始時(shí)以及隨后的每隔12小時(shí)加入500nM的式I所示的化合物和式II所示的化合物。使用新霉素加載體作為對(duì)照。
耳蝸培養(yǎng)物中的毛細(xì)胞計(jì)數(shù)將外植體用4％低聚甲醛/0.5％戊二醛在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)，pH7.4中固定30分鐘然后切割用于表面制備物。將其用1∶100稀釋的若丹明-毒傘素在含有0.25％Triton X-100的PBS中于4℃染色過夜，然后安裝到Vectashield(Vector)上。用與Bio-Rad MRC-1024同焦激光掃描系統(tǒng)(Richmond，CA)連接的Zeiss Axiovert 100/135表面熒光顯微鏡(Germany)對(duì)外毛細(xì)胞(OHC)數(shù)進(jìn)行定量。如果沒有觀察到靜纖毛和膜狀板，則將毛細(xì)胞確定為消失。用40倍物鏡和目鏡網(wǎng)格對(duì)OHC的數(shù)量進(jìn)行評(píng)估。對(duì)每一外植體研究數(shù)個(gè)在3排的每一排中均有30個(gè)OHC(如果它們都存在的話)的視野。對(duì)底部和中部螺旋分別進(jìn)行分析。結(jié)果當(dāng)將培養(yǎng)物用100μM新霉素處理時(shí)，許多感覺毛細(xì)胞在48小時(shí)內(nèi)消失。用F-肌動(dòng)蛋白(毒傘素)作為感覺毛細(xì)胞標(biāo)記物在培養(yǎng)物的表面制備物中進(jìn)行檢測時(shí)發(fā)現(xiàn)，100μM的新霉素造成大部分位于底部的感覺毛細(xì)胞消失。當(dāng)向培養(yǎng)物中與新霉素一起加入500nM式I所示的化合物時(shí)，可以達(dá)到不同程度的對(duì)感覺毛細(xì)胞的保護(hù)作用。表6顯示了通過與式I所示的化合物和式II所示的化合物一起保溫防止感覺毛細(xì)胞變性損失的保護(hù)作用。標(biāo)有“**”的數(shù)據(jù)點(diǎn)表示被認(rèn)為顯示人為現(xiàn)象的結(jié)果。
表6

文中所引用或描述的各專利、專利申請(qǐng)和公開的內(nèi)容均全文引入本文作為參考。
除了本文所描述的那些發(fā)明外，根據(jù)以上描述，對(duì)文中所描述的發(fā)明的各種改變對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。這些改變也落在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.預(yù)防個(gè)體聽覺損失的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的式I所示的稠合的吡咯并咔唑 式I或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中環(huán)D選自苯基和帶有雙鍵a-b的環(huán)己烯；環(huán)B和環(huán)F獨(dú)立地選自(a)其中有1-3個(gè)碳原子可以被雜原子代替的6元碳環(huán)；(b)5元碳環(huán)；和(c)5元碳環(huán)，其中(1)有一個(gè)碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者(2)有兩個(gè)碳原子被一個(gè)硫和一個(gè)氮原子、一個(gè)氧和一個(gè)氮原子或被兩個(gè)氮原子所代替；或者(3)有三個(gè)碳原子被三個(gè)氮原子、一個(gè)氧和兩個(gè)氮原子或一個(gè)硫和兩個(gè)氮原子所代替；G-X-W選自(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；Z1和Z2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成選自＝O、＝S和＝NR結(jié)構(gòu)部分的基團(tuán)；條件是至少有一對(duì)Z1和Z2形成＝O；R獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、選擇性取代的芳基烷基和選擇性取代的雜芳基烷基；R1獨(dú)立地選自(a)H、選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基和選擇性取代的雜芳基烷基；(b)C(＝O)R1a；(c)OR1b；(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；R1a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基和選擇性取代的雜芳基；R1b獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基；R1c和R1d彼此獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；X1獨(dú)立地選自O(shè)、S和CH2；Q選自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4選自O(shè)、S、CH2、NR22和NR2；R2選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R2a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)、選擇性取代的雜環(huán)、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；R2b選自H和選擇性取代的烷基；R2c和R2d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R3和R4彼此獨(dú)立地選自(a)H、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；(b)CH2OR14；(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；(e)選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R9選自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R10選自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R11和R12獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R5選自芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氫吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和單糖，其中所述單糖的各羥基彼此獨(dú)立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；X2是O、S或NR10；Y選自(a)直接鍵；(b)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R19基團(tuán)；和(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z選自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；R18獨(dú)立地選自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R18a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)和選擇性取代的雜環(huán)；R18c和R18d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R19獨(dú)立地選自R20、硫代烷基、鹵素、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R20獨(dú)立地選自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜環(huán)烷基和選擇性取代的碳環(huán)；R21獨(dú)立地選自H和烷基；Q′選自(a)直接鍵；(b)NR6；(c)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；(d)CR22R24；和(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；Z′選自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；R6選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；或者當(dāng)Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2時(shí)，R2和R6或一個(gè)R10連接在一起形成 其中R7和R8彼此獨(dú)立地選自H、OH、烷基、烷氧基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2表示的連接基團(tuán)；X3是化學(xué)鍵、O、S或NR10；J選自化學(xué)鍵、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；J′選自O(shè)、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；R13選自烷基、芳基和芳基烷基；R14是羧基上的羥基被脫除了的氨基酸殘基；R15和R16獨(dú)立地選自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10.R17選自H、烷基、芳基和雜芳基；R22是 X5和X6獨(dú)立地選自O(shè)、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X7和X8獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X9和X10獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、C(＝O)和CHR26；X11是化學(xué)鍵或被NR11R12或OR30選擇性取代的亞烷基；R23選自H、OR27、SR27、R22和R28，R24選自R、硫代烷基和鹵素；R25選自R1和OC(＝O)NR1cR1d；R26選自H、選擇性取代的烷基和選擇性取代的烷氧基，其中(1)環(huán)G含有0至約3個(gè)環(huán)雜原子；(2)環(huán)G上任意兩個(gè)相鄰的羥基可以連接在一起形成二氧戊環(huán)；(3)環(huán)G中任意兩個(gè)相鄰的環(huán)碳原子可以連接在一起形成稠合的芳基或雜芳基環(huán)；條件是(a)當(dāng)X11是化學(xué)鍵時(shí)，環(huán)G可以是雜芳基；和(b)環(huán)G(i)含有至少一個(gè)飽和的碳原子；(ii)不含兩個(gè)相鄰的環(huán)O原子；(iii)最多含有兩個(gè)C(＝O)基團(tuán)；R27選自H和烷基；R28選自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R29選自烷基、芳基和雜芳基；R30選自H、烷基、?；虲(＝O)NR11R12；m獨(dú)立地選自0、1和2；p獨(dú)立地選自1、2、3和4；r獨(dú)立地選自0、1和2；y獨(dú)立地選自0、1和2；z選自0、1、2、3和4；條件是Y和Q′中至少有一個(gè)是直接鍵，當(dāng)Y是直接鍵時(shí)，Q′不是直接鍵，當(dāng)Q′是直接鍵時(shí)，Y不是直接鍵，并且當(dāng)環(huán)B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接鍵，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6與R2連接形成 時(shí)，則R3不是CH2SCH2CH3。
2.權(quán)利要求1的方法，其中，Y是直接鍵；Q是NR2。
3.權(quán)利要求2的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的環(huán)B和環(huán)F是苯基，G-X-W選自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2和C(＝O)NR1C(＝O)，Q′是NR6。
4.權(quán)利要求3的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
5.權(quán)利要求4的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4選自H、烷基、Cl、Br、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7選自H和烷基；R15和R16獨(dú)立地選自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
6.權(quán)利要求5的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
7.權(quán)利要求2的方法，其中Q′是CH2、CH2CH2、S或CH(CH(CH3)(OH))。
8.權(quán)利要求7的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的環(huán)B和環(huán)F是苯基，G-X-W選自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2。
9.權(quán)利要求8的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
10.權(quán)利要求9的方法，其中，R2是H、CH2CH2OH、CH2CH2NHC(＝O)-C6H5-OH、CH2CH2CH2OH，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4選自H、烷基、Cl、Br、烷氧基、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7選自H和烷基；R15和R16獨(dú)立地選自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
11.權(quán)利要求10的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
12.權(quán)利要求8的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
13.預(yù)防個(gè)體平衡感損失的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的式I所示的稠合的吡咯并咔唑 式I或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中環(huán)D選自苯基和帶有雙鍵a-b的環(huán)己烯；環(huán)B和環(huán)F獨(dú)立地選自(a)其中有1-3個(gè)碳原子可以被雜原子代替的6元碳環(huán)；(b)5元碳環(huán)；和(c)5元碳環(huán)，其中(1)有一個(gè)碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者(2)有兩個(gè)碳原子被一個(gè)硫和一個(gè)氮原子、一個(gè)氧和一個(gè)氮原子或被兩個(gè)氮原子所代替；或者(3)有三個(gè)碳原子被三個(gè)氮原子、一個(gè)氧和兩個(gè)氮原子或一個(gè)硫和兩個(gè)氮原子所代替；G-X-W選自(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；Z1和Z2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成選自＝O、＝S和＝NR結(jié)構(gòu)部分的基團(tuán)；條件是至少有一對(duì)Z1和Z2形成＝O；R獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、選擇性取代的芳基烷基和選擇性取代的雜芳基烷基；R1獨(dú)立地選自(a)H、選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基和選擇性取代的雜芳基烷基；(b)C(＝O)R1a；(c)OR1b；(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；R1a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基和選擇性取代的雜芳基；R1b獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基；R1c和R1d彼此獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；X1獨(dú)立地選自O(shè)、S和CH2；Q選自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4選自O(shè)、S、CH2、NR22和NR2；R2選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R2a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)、選擇性取代的雜環(huán)、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；R2b選自H和選擇性取代的烷基；R2c和R2d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R3和R4彼此獨(dú)立地選自(a)H、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；(b)CH2OR14；(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；(e)選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R9選自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R10選自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R11和R12獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R5選自芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氫吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和單糖，其中所述單糖的各羥基彼此獨(dú)立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；X2是O、S或NR10；Y選自(a)直接鍵；(b)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R19基團(tuán)；和(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z選自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；R18獨(dú)立地選自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R18a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)和選擇性取代的雜環(huán)；R18c和R18d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R19獨(dú)立地選自R20、硫代烷基、鹵素、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R20獨(dú)立地選自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜環(huán)烷基和選擇性取代的碳環(huán)；R21獨(dú)立地選自H和烷基；Q′選自(a)直接鍵；(b)NR6；(c)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；(d)CR22R24，和(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；Z′選自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；R6選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；或者當(dāng)Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2時(shí)，R2和R6或一個(gè)R10連接在一起形成 其中R7和R8彼此獨(dú)立地選自H、OH、烷基、烷氧基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2表示的連接基團(tuán)；X3是化學(xué)鍵、O、S或NR10；J選自化學(xué)鍵、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；J′選自O(shè)、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；R13選自烷基、芳基和芳基烷基；R14是羧基上的羥基被脫除了的氨基酸殘基；R15和R16獨(dú)立地選自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；R17選自H、烷基、芳基和雜芳基；R22是 X5和X6獨(dú)立地選自O(shè)、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X7和X8獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X9和X10獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、C(＝O)和CHR26；X11是化學(xué)鍵或被NR11R12或OR30選擇性取代的亞烷基；R23選自H、OR27、SR27、R22和R28；R24選自R、硫代烷基和鹵素；R25選自R1和OC(＝O)NR1cR1d；R26選自H、選擇性取代的烷基和選擇性取代的烷氧基，其中(1)環(huán)G含有0至約3個(gè)環(huán)雜原子；(2)環(huán)G上任意兩個(gè)相鄰的羥基可以連接在一起形成二氧戊環(huán)；(3)環(huán)G中任意兩個(gè)相鄰的環(huán)碳原子可以連接在一起形成稠合的芳基或雜芳基環(huán)；條件是(a)當(dāng)X11是化學(xué)鍵時(shí)，環(huán)G可以是雜芳基；和(b)環(huán)G(i)含有至少一個(gè)飽和的碳原子；(ii)不含兩個(gè)相鄰的環(huán)O原子；(iii)最多含有兩個(gè)C(＝O)基團(tuán)；R27選自H和烷基；R28選自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R29選自烷基、芳基和雜芳基；R30選自H、烷基、酰基和C(＝O)NR11R12；m獨(dú)立地選自0、1和2；p獨(dú)立地選自1、2、3和4；r獨(dú)立地選自0、1和2；y獨(dú)立地選自0、1和2；z選自0、1、2、3和4；條件是Y和Q′中至少有一個(gè)是直接鍵，當(dāng)Y是直接鍵時(shí)，Q′不是直接鍵，當(dāng)Q′是直接鍵時(shí)，Y不是直接鍵，并且當(dāng)環(huán)B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接鍵，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6與R2連接形成 時(shí)，則R3不是CH2SCH2CH3。
14.權(quán)利要求13的方法，其中，Y是直接鍵；Q是NR2。
15.權(quán)利要求14的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的環(huán)B和環(huán)F是苯基，G-X-W選自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2和C(＝O)NR1C(＝O)，Q′是NR6。
16.權(quán)利要求15的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
17.權(quán)利要求16的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4選自H、烷基、Cl、Br、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7選自H和烷基；R15和R16獨(dú)立地選自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
18.權(quán)利要求17的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
19.權(quán)利要求14的方法，其中Q′是CH2、CH2CH2、S或CH(CH(CH3)(OH))。
20.權(quán)利要求19的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的環(huán)B和環(huán)F是苯基，G-X-W選自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2。
21.權(quán)利要求20的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
22.權(quán)利要求21的方法，其中，R2是H、CH2CH2OH、CH2CH2NHC(＝O)-C6H5-OH、CH2CH2CH2OH，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4選自H、烷基、Cl、Br、烷氧基、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7選自H和烷基；R15和R16獨(dú)立地選自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
23.權(quán)利要求22的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式 或
24.權(quán)利要求20的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
25.預(yù)防個(gè)體的感覺毛細(xì)胞死亡的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的式I所示的稠合的吡咯并咔唑 式I或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中環(huán)D選自苯基和帶有雙鍵a-b的環(huán)己烯；環(huán)B和環(huán)F獨(dú)立地選自(a)其中有1-3個(gè)碳原子可以被雜原子代替的6元碳環(huán)；(b)5元碳環(huán)；和(c)5元碳環(huán)，其中(1)有一個(gè)碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者(2)有兩個(gè)碳原子被一個(gè)硫和一個(gè)氮原子、一個(gè)氧和一個(gè)氮原子或被兩個(gè)氮原子所代替；或者(3)有三個(gè)碳原子被三個(gè)氮原子、一個(gè)氧和兩個(gè)氮原子或一個(gè)硫和兩個(gè)氮原子所代替；G-X-W選自(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；Z1和Z2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成選自＝O、＝S和＝NR結(jié)構(gòu)部分的基團(tuán)；條件是至少有一對(duì)Z1和Z2形成＝O；R獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、選擇性取代的芳基烷基和選擇性取代的雜芳基烷基；R1獨(dú)立地選自(a)H、選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基和選擇性取代的雜芳基烷基；(b)C(＝O)R1a；(c)OR1b；(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；R1a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基和選擇性取代的雜芳基；R1b獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基；R1c和R1d彼此獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；X1獨(dú)立地選自O(shè)、S和CH2；Q選自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4選自O(shè)、S、CH2、NR22和NR2；R2選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R2a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)、選擇性取代的雜環(huán)、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；R2b選自H和選擇性取代的烷基；R2c和R2d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R3和R4彼此獨(dú)立地選自(a)H、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；(b)CH2OR14；(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；(e)選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R9選自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R10選自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R11和R12獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R5選自芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氫吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和單糖，其中所述單糖的各羥基彼此獨(dú)立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；X2是O、S或NR10；Y選自(a)直接鍵；(b)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R19基團(tuán)；和(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z選自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；R18獨(dú)立地選自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R18a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)和選擇性取代的雜環(huán)；R18c和R18d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R19獨(dú)立地選自R20、硫代烷基、鹵素、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R20獨(dú)立地選自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜環(huán)烷基和選擇性取代的碳環(huán)；R21獨(dú)立地選自H和烷基；Q′選自(a)直接鍵；(b)NR6；(c)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；(d)CR22R24；和(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；Z′選自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；R6選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；或者當(dāng)Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2時(shí)，R2和R6或一個(gè)R10連接在一起形成 其中R7和R8彼此獨(dú)立地選自H、OH、烷基、烷氧基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2表示的連接基團(tuán)；X3是化學(xué)鍵、O、S或NR10；J選自化學(xué)鍵、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；J′選自O(shè)、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；R13選自烷基、芳基和芳基烷基；R14是羧基上的羥基被脫除了的氨基酸殘基；R15和R16獨(dú)立地選自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；R17選自H、烷基、芳基和雜芳基；R22是 X5和X6獨(dú)立地選自O(shè)、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X7和X8獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X9和X10獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、C(＝O)和CHR26；X11是化學(xué)鍵或被NR11R12或OR30選擇性取代的亞烷基；R23選自H、OR27、SR27、R22和R28；R24選自R、硫代烷基和鹵素；R25選自R1和OC(＝O)NR1cR1d；R26選自H、選擇性取代的烷基和選擇性取代的烷氧基，其中(1)環(huán)G含有0至約3個(gè)環(huán)雜原子；(2)環(huán)G上任意兩個(gè)相鄰的羥基可以連接在一起形成二氧戊環(huán)；(3)環(huán)G中任意兩個(gè)相鄰的環(huán)碳原子可以連接在一起形成稠合的芳基或雜芳基環(huán)；條件是(a)當(dāng)X11是化學(xué)鍵時(shí)，環(huán)G可以是雜芳基；和(b)環(huán)G(i)含有至少一個(gè)飽和的碳原子；(ii)不含兩個(gè)相鄰的環(huán)O原子；(iii)最多含有兩個(gè)C(＝O)基團(tuán)；R27選自H和烷基；R28選自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R29選自烷基、芳基和雜芳基；R30選自H、烷基、?；虲(＝O)NR11R12；m獨(dú)立地選自0、1和2；p獨(dú)立地選自1、2、3和4；r獨(dú)立地選自0、1和2；y獨(dú)立地選自0、1和2；z選自0、1、2、3和4；條件是Y和Q′中至少有一個(gè)是直接鍵，當(dāng)Y是直接鍵時(shí)，Q′不是直接鍵，當(dāng)Q′是直接鍵時(shí)，Y不是直接鍵，并且當(dāng)環(huán)B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接鍵，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6與R2連接形成 時(shí)，則R3不是CH2SCH2CH3。
26.權(quán)利要求25的方法，其中，Y是直接鍵；Q是NR2。
27.權(quán)利要求26的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的環(huán)B和環(huán)F是苯基，G-X-W選自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2和C(＝O)NR1C(＝O)，Q′是NR6。
28.權(quán)利要求27的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
29.權(quán)利要求28的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4選自H、烷基、Cl、Br、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7選自H和烷基；R15和R16獨(dú)立地選自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
30.權(quán)利要求29的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
31.權(quán)利要求26的方法，其中Q′是CH2、CH2CH2、S或CH(CH(CH3)(OH))。
32.權(quán)利要求31的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的環(huán)B和環(huán)F是苯基，G-X-W選自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2。
33.權(quán)利要求32的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
34.權(quán)利要求33的方法，其中，R2是H、CH2CH2OH、CH2CH2NHC(＝O)-C6H5-OH、CH2CH2CH2OH，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4選自H、烷基、Cl、Br、烷氧基、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7選自H和烷基；R15和R16獨(dú)立地選自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
35.權(quán)利要求34的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
36.權(quán)利要求32的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
37.權(quán)利要求25的方法，其中所述的感覺毛細(xì)胞死亡是由創(chuàng)傷引起的。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述的創(chuàng)傷是噪音。
39.權(quán)利要求37的方法，其中所述的創(chuàng)傷是感染。
40.權(quán)利要求37的方法，其中所述的創(chuàng)傷是藥物毒性。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述的藥物毒性是由選自氨基糖苷類和含鉑細(xì)胞毒性劑的藥物引起的。
42.權(quán)利要求40的方法，其中所述的藥物毒性是由氨基糖苷類引起的。
43.權(quán)利要求40的方法，其中所述的藥物毒性是由含鉑細(xì)胞毒性劑引起的。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述的含鉑細(xì)胞毒性劑是順鉑或碳鉑。
45.權(quán)利要求25的方法，其中，將式I所示的化合物在創(chuàng)傷前、創(chuàng)傷后以及在創(chuàng)傷前和創(chuàng)傷后向所述個(gè)體給藥。
46.權(quán)利要求25的方法，其中，將式I所示的化合物口服給藥。
47.權(quán)利要求25的方法，其中，將式I所示的化合物局部給藥。
48.權(quán)利要求47的方法，其中，所述局部給藥通過滴耳劑來進(jìn)行。
49.權(quán)利要求25的方法，其中，將式I所示的化合物經(jīng)皮下給藥。
50.在個(gè)體中預(yù)防由于感覺毛細(xì)胞死亡所引起的突發(fā)性感覺神經(jīng)性聽覺損失的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的式I所示的稠合的吡咯并咔唑 式I或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中環(huán)D選自苯基和帶有雙鍵a-b的環(huán)己烯；環(huán)B和環(huán)F獨(dú)立地選自(a)其中有1-3個(gè)碳原子可以被雜原子代替的6元碳環(huán)；(b)5元碳環(huán)；和(c)5元碳環(huán)，其中(1)有一個(gè)碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者(2)有兩個(gè)碳原子被一個(gè)硫和一個(gè)氮原子、一個(gè)氧和一個(gè)氮原子或被兩個(gè)氮原子所代替；或者(3)有三個(gè)碳原子被三個(gè)氮原子、一個(gè)氧和兩個(gè)氮原子或一個(gè)硫和兩個(gè)氮原子所代替；G-X-W選自(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；Z1和Z2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成選自＝O、＝S和＝NR結(jié)構(gòu)部分的基團(tuán)；條件是至少有一對(duì)Z1和Z2形成＝O；R獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、選擇性取代的芳基烷基和選擇性取代的雜芳基烷基；R1獨(dú)立地選自(a)H、選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基和選擇性取代的雜芳基烷基；(b)C(＝O)R1a；(c)OR1b；(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2z)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；R1a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基和選擇性取代的雜芳基；R1b獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基；R1c和R1d彼此獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；X1獨(dú)立地選自O(shè)、S和CH2；Q選自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4選自O(shè)、S、CH2、NR22和NR2；R2選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R2a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)、選擇性取代的雜環(huán)、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；R2b選自H和選擇性取代的烷基；R2c和R2d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R3和R4彼此獨(dú)立地選自(a)H、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；(b)CH2OR14；(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；(e)選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R9選自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R10選自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R11和R12獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R5選自芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氫吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和單糖，其中所述單糖的各羥基彼此獨(dú)立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；X2是O、S或NR10；Y選自(a)直接鍵；(b)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R19基團(tuán)；和(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z選自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；R18獨(dú)立地選自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R18a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)和選擇性取代的雜環(huán)；R18c和R18d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R19獨(dú)立地選自R20、硫代烷基、鹵素、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R20獨(dú)立地選自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜環(huán)烷基和選擇性取代的碳環(huán)；R21獨(dú)立地選自H和烷基；Q′選自(a)直接鍵；(b)NR6；(c)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；(d)CR22R24；和(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；Z′選自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；R6選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；或者當(dāng)Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2時(shí)，R2和R6或一個(gè)R10連接在一起形成 其中R7和R8彼此獨(dú)立地選自H、OH、烷基、烷氧基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2表示的連接基團(tuán)；X3是化學(xué)鍵、O、S或NR10；J選自化學(xué)鍵、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；J′選自O(shè)、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；R13選自烷基、芳基和芳基烷基；R14是羧基上的羥基被脫除了的氨基酸殘基；R15和R16獨(dú)立地選自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；R17選自H、烷基、芳基和雜芳基；R22是 X5和X6獨(dú)立地選自O(shè)、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X7和X8獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X9和X10獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、C(＝O)和CHR26；X11是化學(xué)鍵或被NR11R12或OR30選擇性取代的亞烷基；R23選自H、OR27、SR27、R22和R28；R24選自R、硫代烷基和鹵素；R25選自R1和OC(＝O)NR1cR1d；R26選自H、選擇性取代的烷基和選擇性取代的烷氧基，其中(1)環(huán)G含有0至約3個(gè)環(huán)雜原子；(2)環(huán)G上任意兩個(gè)相鄰的羥基可以連接在一起形成二氧戊環(huán)；(3)環(huán)G中任意兩個(gè)相鄰的環(huán)碳原子可以連接在一起形成稠合的芳基或雜芳基環(huán)；條件是(a)當(dāng)X11是化學(xué)鍵時(shí)，環(huán)G可以是雜芳基；和(b)環(huán)G(i)含有至少一個(gè)飽和的碳原子；(ii)不含兩個(gè)相鄰的環(huán)O原子；(iii)最多含有兩個(gè)C(＝O)基團(tuán)；R27選自H和烷基；R28選自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R29選自烷基、芳基和雜芳基；R30選自H、烷基、酰基和C(＝O)NR11R12；m獨(dú)立地選自0、1和2；p獨(dú)立地選自1、2、3和4；r獨(dú)立地選自0、1和2；y獨(dú)立地選自0、1和2；z選自0、1、2、3和4；條件是Y和Q′中至少有一個(gè)是直接鍵，當(dāng)Y是直接鍵時(shí)，Q′不是直接鍵，當(dāng)Q′是直接鍵時(shí)，Y不是直接鍵，并且當(dāng)環(huán)B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接鍵，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6與R2連接形成 時(shí)，則R3不是CH2SCH2CH3。
51.權(quán)利要求50的方法，其中，Y是直接鍵；Q是NR2。
52.權(quán)利要求51的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的環(huán)B和環(huán)F是苯基，G-X-W選自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2和C(＝O)NR1C(＝O)，Q′是NR6。
53.權(quán)利要求52的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
54.權(quán)利要求53的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4選自H、烷基、Cl、Br、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7選自H和烷基；R15和R16獨(dú)立地選自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
55.權(quán)利要求54的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
56.權(quán)利要求51的方法，其中Q′是CH2、CH2CH2、S或CH(CH(CH3)(OH))。
57.權(quán)利要求56的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的環(huán)B和環(huán)F是苯基，G-X-W選自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2。
58.權(quán)利要求57的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
59.權(quán)利要求58的方法，其中，R2是H、CH2CH2OH、CH2CH2NHC(＝O)-C6H5-OH、CH2CH2CH2OH，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4選自H、烷基、Cl、Br、烷氧基、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7選自H和烷基；R15和R16獨(dú)立地選自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
60.權(quán)利要求59的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
61.權(quán)利要求57的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
62.權(quán)利要求50的方法，其中，將式I所示的化合物在創(chuàng)傷前、創(chuàng)傷后以及在創(chuàng)傷前和創(chuàng)傷后向所述個(gè)體給藥。
63.權(quán)利要求50的方法，其中，將式I所示的化合物口服給藥。
64.權(quán)利要求50的方法，其中，將式I所示的化合物局部給藥。
65.權(quán)利要求64的方法，其中，所述局部給藥通過滴耳劑來進(jìn)行。
66.權(quán)利要求50的方法，其中，將式I所示的化合物經(jīng)皮下給藥。
67.在創(chuàng)傷前或創(chuàng)傷后保持個(gè)體中的感覺毛細(xì)胞功能的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的式I所示的稠合的吡咯并咔唑 式I或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中環(huán)D選自苯基和帶有雙鍵a-b的環(huán)己烯；環(huán)B和環(huán)F獨(dú)立地選自(a)其中有1-3個(gè)碳原子可以被雜原子代替的6元碳環(huán)；(b)5元碳環(huán)；和(c)5元碳環(huán)，其中(1)有一個(gè)碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者(2)有兩個(gè)碳原子被一個(gè)硫和一個(gè)氮原子、一個(gè)氧和一個(gè)氮原子或被兩個(gè)氮原子所代替；或者(3)有三個(gè)碳原子被三個(gè)氮原子、一個(gè)氧和兩個(gè)氮原子或一個(gè)硫和兩個(gè)氮原子所代替；G-X-W選自(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；Z1和Z2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成選自＝O、＝S和＝NR結(jié)構(gòu)部分的基團(tuán)；條件是至少有一對(duì)Z1和Z2形成＝O；R獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、選擇性取代的芳基烷基和選擇性取代的雜芳基烷基；R1獨(dú)立地選自(a)H、選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基和選擇性取代的雜芳基烷基；(b)C(＝O)R1a；(c)OR1b；(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；R1a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基和選擇性取代的雜芳基；R1b獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基；R1c和R1d彼此獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；X1獨(dú)立地選自O(shè)、S和CH2；Q選自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4選自O(shè)、S、CH2、NR22和NR2；R2選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R2a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)、選擇性取代的雜環(huán)、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；R2b選自H和選擇性取代的烷基；R2c和R2d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R3和R4彼此獨(dú)立地選自(a)H、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；(b)CH2OR14；(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；(e)選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R9選自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R10選自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R11和R12獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R5選自芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氫吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和單糖，其中所述單糖的各羥基彼此獨(dú)立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；X2是O、S或NR10；Y選自(a)直接鍵；(b)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R19基團(tuán)；和(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z選自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；R18獨(dú)立地選自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R18a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)和選擇性取代的雜環(huán)；R18c和R18d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R19獨(dú)立地選自R20、硫代烷基、鹵素、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R20獨(dú)立地選自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜環(huán)烷基和選擇性取代的碳環(huán)；R21獨(dú)立地選自H和烷基；Q′選自(a)直接鍵；(b)NR6；(c)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；(d)CR22R24；和(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；Z′選自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；R6選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；或者當(dāng)Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2時(shí)，R2和R6或一個(gè)R10連接在一起形成 其中R7和R8彼此獨(dú)立地選自H、OH、烷基、烷氧基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2表示的連接基團(tuán)；X3是化學(xué)鍵、O、S或NR10；J選自化學(xué)鍵、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；J′選自O(shè)、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；R13選自烷基、芳基和芳基烷基；R14是羧基上的羥基被脫除了的氨基酸殘基；R15和R16獨(dú)立地選自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；R17選自H、烷基、芳基和雜芳基；R22是 X5和X6獨(dú)立地選自O(shè)、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X7和X8獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X9和X10獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、C(＝O)和CHR26；X11是化學(xué)鍵或被NR11R12或OR30選擇性取代的亞烷基；R23選自H、OR27、SR27、R22和R28；R24選自R、硫代烷基和鹵素；R25選自R1和OC(＝O)NR1cR1d；R26選自H、選擇性取代的烷基和選擇性取代的烷氧基，其中(1)環(huán)G含有0至約3個(gè)環(huán)雜原子；(2)環(huán)G上任意兩個(gè)相鄰的羥基可以連接在一起形成二氧戊環(huán)；(3)環(huán)G中任意兩個(gè)相鄰的環(huán)碳原子可以連接在一起形成稠合的芳基或雜芳基環(huán)；條件是(a)當(dāng)X11是化學(xué)鍵時(shí)，環(huán)G可以是雜芳基；和(b)環(huán)G(i)含有至少一個(gè)飽和的碳原子；(ii)不含兩個(gè)相鄰的環(huán)O原子；(iii)最多含有兩個(gè)C(＝O)基團(tuán)；R27選自H和烷基；R28選自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R29選自烷基、芳基和雜芳基；R30選自H、烷基、?；虲(＝O)NR11R12；m獨(dú)立地選自0、1和2；p獨(dú)立地選自1、2、3和4；r獨(dú)立地選自0、1和2；v獨(dú)立地選自0、1和2；z選自0、1、2、3和4；條件是Y和Q′中至少有一個(gè)是直接鍵，當(dāng)Y是直接鍵時(shí)，Q′不是直接鍵，當(dāng)Q′是直接鍵時(shí)，Y不是直接鍵，并且當(dāng)環(huán)B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接鍵，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6與R2連接形成 時(shí)，則R3不是CH2SCH2CH3。
68.權(quán)利要求67的方法，其中，Y是直接鍵；Q是NR2。
69.權(quán)利要求68的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的環(huán)B和環(huán)F是苯基，G-X-W選自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2和C(＝O)NR1C(＝O)，Q′是NR6。
70.權(quán)利要求69的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
71.權(quán)利要求70的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4選自H、烷基、Cl、Br、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7選自H和烷基；R15和R16獨(dú)立地選自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
72.權(quán)利要求71的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
73.權(quán)利要求68的方法，其中Q′是CH2、CH2CH2、S或CH(CH(CH3)(OH))。
74.權(quán)利要求73的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的環(huán)B和環(huán)F是苯基，G-X-W選自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2。
75.權(quán)利要求74的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
76.權(quán)利要求75的方法，其中，R2是H、CH2CH2OH、CH2CH2NHC(＝O)-C6H5-OH、CH2CH2CH2OH，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4選自H、烷基、Cl、Br、烷氧基、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7選自H和烷基；R15和R16獨(dú)立地選自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
77.權(quán)利要求76的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
78.權(quán)利要求74的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
79.權(quán)利要求67的方法，其中所述的感覺毛細(xì)胞創(chuàng)傷選自噪音、感染和藥物毒性。
80.權(quán)利要求67的方法，其中所述的創(chuàng)傷是噪音。
81.權(quán)利要求67的方法，其中所述的創(chuàng)傷是感染。
82.權(quán)利要求79的方法，其中所述的創(chuàng)傷是藥物毒性。
83.權(quán)利要求82的方法，其中所述的藥物毒性是由選自氨基糖苷類和含鉑細(xì)胞毒性劑的藥物引起的。
84.權(quán)利要求83的方法，其中所述的藥物毒性是由氨基糖苷類引起的。
85.權(quán)利要求83的方法，其中所述的藥物毒性是由含鉑細(xì)胞毒性劑引起的。
86.權(quán)利要求85的方法，其中所述的含鉑細(xì)胞毒性劑是順鉑或碳鉑。
87.權(quán)利要求67的方法，其中，將式I所示的化合物在創(chuàng)傷前、創(chuàng)傷后以及在創(chuàng)傷前和創(chuàng)傷后向所述個(gè)體給藥。
88.權(quán)利要求67的方法，其中，將式I所示的化合物口服給藥。
89.權(quán)利要求67的方法，其中，將式I所示的化合物局部給藥。
90.權(quán)利要求89的方法，其中，所述局部給藥通過滴耳劑來進(jìn)行。
91.權(quán)利要求67的方法，其中，將式I所示的化合物經(jīng)皮下給藥。
92.治療已經(jīng)受到損傷的感覺毛細(xì)胞的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的式I所示的稠合的吡咯并咔唑 式I或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中環(huán)D選自苯基和帶有雙鍵a-b的環(huán)己烯；環(huán)B和環(huán)F獨(dú)立地選自(a)其中有1-3個(gè)碳原子可以被雜原子代替的6元碳環(huán)；(b)5元碳環(huán)；和(c)5元碳環(huán)，其中(1)有一個(gè)碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者(2)有兩個(gè)碳原子被一個(gè)硫和一個(gè)氮原子、一個(gè)氧和一個(gè)氮原子或被兩個(gè)氮原子所代替；或者(3)有三個(gè)碳原子被三個(gè)氮原子、一個(gè)氧和兩個(gè)氮原子或一個(gè)硫和兩個(gè)氮原子所代替；G-X-W選自(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；Z1和Z2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成選自＝O、＝S和＝NR結(jié)構(gòu)部分的基團(tuán)；條件是至少有一對(duì)Z1和Z2形成＝O；R獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、選擇性取代的芳基烷基和選擇性取代的雜芳基烷基；R1獨(dú)立地選自(a)H、選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基和選擇性取代的雜芳基烷基；(b)C(＝O)R1a；(c)OR1b；(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；R1a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基和選擇性取代的雜芳基；R1b獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基；R1c和R1d彼此獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；X1獨(dú)立地選自O(shè)、S和CH2；Q選自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4選自O(shè)、S、CH2、NR22和NR2；R2選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R2a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)、選擇性取代的雜環(huán)、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；R2b選自H和選擇性取代的烷基；R2c和R2d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R3和R4彼此獨(dú)立地選自(a)H、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；(b)CH2OR14；(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；(e)選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R9選自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R10選自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R11和R12獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R5選自芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氫吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和單糖，其中所述單糖的各羥基彼此獨(dú)立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；X2是O、S或NR10；Y選自(a)直接鍵；(b)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R19基團(tuán)；和(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z選自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；R18獨(dú)立地選自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R18a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)和選擇性取代的雜環(huán)；R18c和R18d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R19獨(dú)立地選自R20、硫代烷基、鹵素、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R20獨(dú)立地選自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜環(huán)烷基和選擇性取代的碳環(huán)；R21獨(dú)立地選自H和烷基；Q′選自(a)直接鍵；(b)NR6；(c)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；(d)CR22R24；和(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；Z′選自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；R6選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；或者當(dāng)Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2時(shí)，R2和R6或一個(gè)R10連接在一起形成 其中R7和R8彼此獨(dú)立地選自H、OH、烷基、烷氧基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2表示的連接基團(tuán)；X3是化學(xué)鍵、O、S或NR10；J選自化學(xué)鍵、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；J′選自O(shè)、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；R13選自烷基、芳基和芳基烷基；R14是羧基上的羥基被脫除了的氨基酸殘基；R15和R16獨(dú)立地選自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；R17選自H、烷基、芳基和雜芳基；R22是 X5和X6獨(dú)立地選自O(shè)、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X7和X8獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X9和X10獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、C(＝O)和CHR26；X11是化學(xué)鍵或被NR11R12或OR30選擇性取代的亞烷基；R23選自H、OR27、SR27、R22和R28；R24選自R、硫代烷基和鹵素；R25選自R1和OC(＝O)NR1cR1d；R26選自H、選擇性取代的烷基和選擇性取代的烷氧基，其中(1)環(huán)G含有0至約3個(gè)環(huán)雜原子；(2)環(huán)G上任意兩個(gè)相鄰的羥基可以連接在一起形成二氧戊環(huán)；(3)環(huán)G中任意兩個(gè)相鄰的環(huán)碳原子可以連接在一起形成稠合的芳基或雜芳基環(huán)；條件是(a)當(dāng)X11是化學(xué)鍵時(shí)，環(huán)G可以是雜芳基；和(b)環(huán)G(i)含有至少一個(gè)飽和的碳原子；(ii)不含兩個(gè)相鄰的環(huán)O原子；(iii)最多含有兩個(gè)C(＝O)基團(tuán)；R27選自H和烷基；R28選自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R29選自烷基、芳基和雜芳基；R30選自H、烷基、?；虲(＝O)NR11R12；m獨(dú)立地選自0、1和2；p獨(dú)立地選自1、2、3和4；r獨(dú)立地選自0、1和2；y獨(dú)立地選自0、1和2；z選自0、1、2、3和4；條件是Y和Q′中至少有一個(gè)是直接鍵，當(dāng)Y是直接鍵時(shí)，Q′不是直接鍵，當(dāng)Q′是直接鍵時(shí)，Y不是直接鍵，并且當(dāng)環(huán)B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接鍵，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6與R2連接形成 時(shí)，則R3不是CH2SCH2CH3。
93.權(quán)利要求92的方法，其中，Y是直接鍵；Q是NR2。
94.權(quán)利要求93的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的環(huán)B和環(huán)F是苯基，G-X-W選自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2和C(＝O)NR1C(＝O)，Q′是NR6。
95.權(quán)利要求94的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
96.權(quán)利要求95的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4選自H、烷基、Cl、Br、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7選自H和烷基；R15和R16獨(dú)立地選自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
97.權(quán)利要求96的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
98.權(quán)利要求93的方法，其中Q′是CH2、CH2CH2、S或CH(CH(CH3)(OH))。
99.權(quán)利要求98的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的環(huán)B和環(huán)F是苯基，G-X-W選自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2。
100.權(quán)利要求99的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
101.權(quán)利要求100的方法，其中，R2是H、CH2CH2OH、CH2CH2NHC(=O)-C6H5-OH、CH2CH2CH2OH，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4選自H、烷基、Cl、Br、烷氧基、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7選自H和烷基；R15和R16獨(dú)立地選自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
102.權(quán)利要求101的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
103.權(quán)利要求99的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
104.權(quán)利要求92的方法，其中所述的感覺毛細(xì)胞死亡是由創(chuàng)傷引起的。
105.權(quán)利要求93的方法，其中所述的創(chuàng)傷是噪音。
106.權(quán)利要求93的方法，其中所述的創(chuàng)傷是感染。
107.權(quán)利要求93的方法，其中所述的創(chuàng)傷是藥物毒性。
108.權(quán)利要求107的方法，其中所述的藥物毒性是由選自氨基糖苷類和含鉑細(xì)胞毒性劑的藥物引起的。
109.權(quán)利要求108的方法，其中所述的藥物毒性是由氨基糖苷類引起的。
110.權(quán)利要求108的方法，其中所述的藥物毒性是由含鉑細(xì)胞毒性劑引起的。
111.權(quán)利要求110的方法，其中所述的含鉑細(xì)胞毒性劑是順鉑或碳鉑。
112.權(quán)利要求92的方法，其中，將式I所示的化合物在創(chuàng)傷前、創(chuàng)傷后以及在創(chuàng)傷前和創(chuàng)傷后向所述個(gè)體給藥。
113.權(quán)利要求92的方法，其中，將式I所示的化合物口服給藥。
114.權(quán)利要求92的方法，其中，將式I所示的化合物局部給藥。
115.權(quán)利要求114的方法，其中，所述局部給藥通過滴耳劑來進(jìn)行。
116.權(quán)利要求92的方法，其中，將式I所示的化合物經(jīng)皮下給藥。
117.預(yù)防個(gè)體中的耳蝸神經(jīng)元死亡的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的式I所示的稠合的吡咯并咔唑 式I或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中環(huán)D選自苯基和帶有雙鍵a-b的環(huán)己烯；環(huán)B和環(huán)F獨(dú)立地選自(a)其中有1-3個(gè)碳原子可以被雜原子代替的6元碳環(huán)；(b)5元碳環(huán)；和(c)5元碳環(huán)，其中(1)有一個(gè)碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者(2)有兩個(gè)碳原子被一個(gè)硫和一個(gè)氮原子、一個(gè)氧和一個(gè)氮原子或被兩個(gè)氮原子所代替；或者(3)有三個(gè)碳原子被三個(gè)氮原子、一個(gè)氧和兩個(gè)氮原子或一個(gè)硫和兩個(gè)氮原子所代替；G-X-W選自(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；Z1和Z2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成選自＝O、＝S和＝NR結(jié)構(gòu)部分的基團(tuán)；條件是至少有一對(duì)Z1和Z2形成＝O；R獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、選擇性取代的芳基烷基和選擇性取代的雜芳基烷基；R1獨(dú)立地選自(a)H、選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基和選擇性取代的雜芳基烷基；(b)C(＝O)R1a；(c)OR1b；(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；R1a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基和選擇性取代的雜芳基；R1b獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基；R1c和R1d彼此獨(dú)立地選自H、選擇性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；X1獨(dú)立地選自O(shè)、S和CH2；Q選自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4選自O(shè)、S、CH2、NR22和NR2，R2選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R2a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)、選擇性取代的雜環(huán)、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；R2b選自H和選擇性取代的烷基；R2c和R2d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R3和R4彼此獨(dú)立地選自(a)H、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；(b)CH2OR14；(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；(e)選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；R9選自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R10選自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r雜芳基；R11和R12獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R5選自芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氫吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和單糖，其中所述單糖的各羥基彼此獨(dú)立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；X2是O、S或NR10；Y選自(a)直接鍵；(b)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R19基團(tuán)；和(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z選自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；R18獨(dú)立地選自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R18a獨(dú)立地選自選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的碳環(huán)和選擇性取代的雜環(huán)；R18c和R18d彼此獨(dú)立地選自H和選擇性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的連接基團(tuán)；R19獨(dú)立地選自R20、硫代烷基、鹵素、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R20獨(dú)立地選自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜環(huán)烷基和選擇性取代的碳環(huán)；R21獨(dú)立地選自H和烷基；Q′選自(a)直接鍵；(b)NR6；(c)選擇性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；(d)CR22R24；和(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；Z′選自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；R6選自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基，其中所述的選擇性取代基是1至約3個(gè)R5基團(tuán)；或者當(dāng)Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2時(shí)，R2和R6或一個(gè)R10連接在一起形成 其中R7和R8彼此獨(dú)立地選自H、OH、烷基、烷氧基、選擇性取代的芳基烷基、選擇性取代的雜芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2表示的連接基團(tuán)；X3是化學(xué)鍵、O、S或NR10；J選自化學(xué)鍵、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；J′選自O(shè)、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；R13選自烷基、芳基和芳基烷基；R14是羧基上的羥基被脫除了的氨基酸殘基；R15和R16獨(dú)立地選自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；R17選自H、烷基、芳基和雜芳基；R22是 X5和X6獨(dú)立地選自O(shè)、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X7和X8獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；X9和X10獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、O、N、S、C(＝O)和CHR26；X11是化學(xué)鍵或被NR11R12或OR30選擇性取代的亞烷基；R23選自H、OR27、SR27、R22和R28；R24選自R、硫代烷基和鹵素；R25選自R1和OC(＝O)NR1cR1d；R26選自H、選擇性取代的烷基和選擇性取代的烷氧基，其中(1)環(huán)G含有0至約3個(gè)環(huán)雜原子；(2)環(huán)G上任意兩個(gè)相鄰的羥基可以連接在一起形成二氧戊環(huán)；(3)環(huán)G中任意兩個(gè)相鄰的環(huán)碳原子可以連接在一起形成稠合的芳基或雜芳基環(huán)；條件是(a)當(dāng)X11是化學(xué)鍵時(shí)，環(huán)G可以是雜芳基；和(b)環(huán)G(i)含有至少一個(gè)飽和的碳原子；(ii)不含兩個(gè)相鄰的環(huán)O原子；(iii)最多含有兩個(gè)C(＝O)基團(tuán)；R27選自H和烷基；R28選自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基和選擇性取代的炔基；R29選自烷基、芳基和雜芳基；R30選自H、烷基、?；虲(＝O)NR11R12；m獨(dú)立地選自0、1和2；p獨(dú)立地選自1、2、3和4；r獨(dú)立地選自0、1和2；y獨(dú)立地選自0、1和2；z選自0、1、2、3和4；條件是Y和Q′中至少有一個(gè)是直接鍵，當(dāng)Y是直接鍵時(shí)，Q′不是直接鍵，當(dāng)Q′是直接鍵時(shí)，Y不是直接鍵，并且當(dāng)環(huán)B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接鍵，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6與R2連接形成 時(shí)，則R3不是CH2SCH2CH3。
118.權(quán)利要求117的方法，其中，Y是直接鍵；Q是NR2。
119.權(quán)利要求118的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的環(huán)B和環(huán)F是苯基，G-X-W選自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2和C(＝O)NR1C(＝O)，Q′是NR6。
120.權(quán)利要求119的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
121.權(quán)利要求120的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4選自H、烷基、Cl、Br、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7選自H和烷基；R15和R16獨(dú)立地選自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
122.權(quán)利要求121的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
123.權(quán)利要求118的方法，其中Q′是CH2、CH2CH2、S或CH(CH(CH3)(OH))。
124.權(quán)利要求123的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的環(huán)B和環(huán)F是苯基，G-X-W選自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2。
125.權(quán)利要求124的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
126.權(quán)利要求125的方法，其中，R2是H、CH2CH2OH、CH2CH2NHC(＝O)-C6H5-OH、CH2CH2CH2OH，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4選自H、烷基、Cl、Br、烷氧基、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7選自H和烷基；R15和R16獨(dú)立地選自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
127.權(quán)利要求126的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
128.權(quán)利要求124的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下結(jié)構(gòu)式
129.權(quán)利要求117的方法，其中所述耳蝸神經(jīng)元的死亡是由創(chuàng)傷引起的。
130.權(quán)利要求129的方法，其中所述的創(chuàng)傷是噪音。
131.權(quán)利要求129的方法，其中所述的創(chuàng)傷是感染。
132.權(quán)利要求129的方法，其中所述的創(chuàng)傷是藥物毒性。
133.權(quán)利要求132的方法，其中所述的藥物毒性是由選自氨基糖苷類和含鉑細(xì)胞毒性劑的藥物引起的。
134.權(quán)利要求132的方法，其中所述的藥物毒性是由氨基糖苷類引起的。
135.權(quán)利要求132的方法，其中所述的藥物毒性是由含鉑細(xì)胞毒性劑引起的。
136.權(quán)利要求135的方法，其中所述的含鉑細(xì)胞毒性劑是順鉑或碳鉑。
137.權(quán)利要求117的方法，其中，將式I所示的化合物在創(chuàng)傷前、創(chuàng)傷后以及在創(chuàng)傷前和創(chuàng)傷后向所述個(gè)體給藥。
138.權(quán)利要求117的方法，其中，將式I所示的化合物口服給藥。
139.權(quán)利要求117的方法，其中，將式I所示的化合物局部給藥。
140.權(quán)利要求139的方法，其中，所述局部給藥通過滴耳劑來進(jìn)行。
141.權(quán)利要求117的方法，其中，將式I所示的化合物經(jīng)皮下給藥。
142.預(yù)防個(gè)體聽覺損失的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的式II所示的化合物 式II
143.預(yù)防個(gè)體平衡感損失的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的式II所示的化合物 式II
144.預(yù)防個(gè)體的感覺毛細(xì)胞死亡的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的式II所示的化合物 式II
145.權(quán)利要求144的方法，其中所述的感覺毛細(xì)胞死亡是由創(chuàng)傷引起的。
146.權(quán)利要求145的方法，其中所述的創(chuàng)傷是噪音。
147.權(quán)利要求145的方法，其中所述的創(chuàng)傷是感染。
148.權(quán)利要求145的方法，其中所述的創(chuàng)傷是藥物毒性。
149.權(quán)利要求148的方法，其中所述的藥物毒性是由選自氨基糖苷類和含鉑細(xì)胞毒性劑的藥物引起的。
150.權(quán)利要求148的方法，其中所述的藥物毒性是由氨基糖苷類引起的。
151.權(quán)利要求148的方法，其中所述的藥物毒性是由含鉑細(xì)胞毒性劑引起的。
152.權(quán)利要求151的方法，其中所述的含鉑細(xì)胞毒性劑是順鉑或碳鉑。
153.權(quán)利要求144的方法，其中，將式II所示的化合物在創(chuàng)傷前、創(chuàng)傷后以及在創(chuàng)傷前和創(chuàng)傷后向所述個(gè)體給藥。
154.權(quán)利要求144的方法，其中，將式II所示的化合物口服給藥。
155.權(quán)利要求144的方法，其中，將式II所示的化合物局部給藥。
156.權(quán)利要求155的方法，其中，所述局部給藥通過滴耳劑來進(jìn)行。
157.權(quán)利要求144的方法，其中，將式II所示的化合物經(jīng)皮下給藥。
158.在個(gè)體中預(yù)防由于感覺毛細(xì)胞死亡所引起的突發(fā)性感覺神經(jīng)性聽覺損失的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的式II所示的化合物 式II
159.權(quán)利要求158的方法，其中，將式II所示的化合物在創(chuàng)傷前、創(chuàng)傷后以及在創(chuàng)傷前和創(chuàng)傷后向所述個(gè)體給藥。
160.權(quán)利要求158的方法，其中，將式II所示的化合物口服給藥。
161.權(quán)利要求158的方法，其中，將式II所示的化合物局部給藥。
162.權(quán)利要求161的方法，其中，所述局部給藥通過滴耳劑來進(jìn)行。
163.權(quán)利要求158的方法，其中，將式II所示的化合物經(jīng)皮下給藥。
164.在創(chuàng)傷前或創(chuàng)傷后保持個(gè)體中的感覺毛細(xì)胞功能的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用有效量的式II所示的化合物 式II
165.權(quán)利要求164的方法，其中所述的感覺毛細(xì)胞創(chuàng)傷選自噪音、感染和藥物毒性。
166.權(quán)利要求164的方法，其中所述的創(chuàng)傷是噪音。
167.權(quán)利要求164的方法，其中所述的創(chuàng)傷是感染。
168.權(quán)利要求165的方法，其中所述的創(chuàng)傷是藥物毒性。
169.權(quán)利要求168的方法，其中所述的藥物毒性是由選自氨基糖苷類和含鉑細(xì)胞毒性劑的藥物引起的。
170.權(quán)利要求169的方法，其中所述的藥物毒性是由氨基糖苷類引起的。
171.權(quán)利要求169的方法，其中所述的藥物毒性是由含鉑細(xì)胞毒性劑引起的。
172.權(quán)利要求171的方法，其中所述的含鉑細(xì)胞毒性劑是順鉑或碳鉑。
173.權(quán)利要求164的方法，其中，將式II所示的化合物在創(chuàng)傷前、創(chuàng)傷后以及以創(chuàng)傷前和創(chuàng)傷后向所述個(gè)體給藥。
174.權(quán)利要求164的方法，其中，將式II所示的化合物口服給藥。
175.權(quán)利要求164的方法，其中，將式II所示的化合物局部給藥。
176.權(quán)利要求175的方法，其中，所述局部給藥通過滴耳劑來進(jìn)行。
177.權(quán)利要求164的方法，其中，將式II所示的化合物經(jīng)皮下給藥。
178.預(yù)防個(gè)體中的耳蝸神經(jīng)元死亡的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用治療有效量的式II所示的化合物 式II
179.權(quán)利要求178的方法，其中所述的感覺毛細(xì)胞死亡是由創(chuàng)傷引起的。
180.權(quán)利要求179的方法，其中所述的創(chuàng)傷是噪音。
181.權(quán)利要求179的方法，其中所述的創(chuàng)傷是感染。
182.權(quán)利要求179的方法，其中所述的創(chuàng)傷是藥物毒性。
183.權(quán)利要求182的方法，其中所述的藥物毒性是由選自氨基糖苷類和含鉑細(xì)胞毒性劑的藥物引起的。
184.權(quán)利要求183的方法，其中所述的藥物毒性是由氨基糖苷類引起的。
185.權(quán)利要求183的方法，其中所述的藥物毒性是由含鉑細(xì)胞毒性劑引起的。
186.權(quán)利要求185的方法，其中所述的含鉑細(xì)胞毒性劑是順鉑或碳鉑。
187.權(quán)利要求178的方法，其中，將式II所示的化合物在創(chuàng)傷前、創(chuàng)傷后以及在創(chuàng)傷前和創(chuàng)傷后向所述個(gè)體給藥。
188.權(quán)利要求178的方法，其中，將式II所示的化合物口服給藥。
189.權(quán)利要求178的方法，其中，將式II所示的化合物局部給藥。
190.權(quán)利要求189的方法，其中，所述局部給藥通過滴耳劑來進(jìn)行。
191.權(quán)利要求178的方法，其中，將式II所示的化合物經(jīng)皮下給藥。
192.治療已受到損傷的感覺毛細(xì)胞的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用治療有效量的式II所示的化合物 式II
193.權(quán)利要求192的方法，其中所述的感覺毛細(xì)胞死亡是由創(chuàng)傷引起的。
194.權(quán)利要求193的方法，其中所述的創(chuàng)傷是噪音。
195.權(quán)利要求193的方法，其中所述的創(chuàng)傷是感染。
196.權(quán)利要求193的方法，其中所述的創(chuàng)傷是藥物毒性。
197.權(quán)利要求196的方法，其中所述的藥物毒性是由選自氨基糖苷類和含鉑細(xì)胞毒性劑的藥物引起的。
198.權(quán)利要求197的方法，其中所述的藥物毒性是由氨基糖苷類引起的。
199.權(quán)利要求197的方法，其中所述的藥物毒性是由含鉑細(xì)胞毒性劑引起的。
200.權(quán)利要求199的方法，其中所述的含鉑細(xì)胞毒性劑是順鉑或碳鉑。
201.權(quán)利要求192的方法，其中，將式II所示的化合物在創(chuàng)傷前、創(chuàng)傷后以及在創(chuàng)傷前和創(chuàng)傷后向所述個(gè)體給藥。
202.權(quán)利要求192的方法，其中，將式II所示的化合物口服給藥。
203.權(quán)利要求192的方法，其中，將式II所示的化合物局部給藥。
204.權(quán)利要求203的方法，其中，所述局部給藥通過滴耳劑來進(jìn)行。
205.權(quán)利要求192的方法，其中，將式II所示的化合物經(jīng)皮下給藥。
全文摘要
本發(fā)明公開了預(yù)防或治療感覺毛細(xì)胞和耳蝸神經(jīng)元損傷的方法。該方法包括施用有效量的式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物。該方法可用于預(yù)防/治療聽覺損失和平衡感覺損失。
文檔編號(hào)C07D498/22GK1328461SQ99813612
公開日2001年12月26日 申請(qǐng)日期1999年9月24日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月25日
發(fā)明者尤卡·于利科斯基, 烏拉·皮爾沃拉, 馬特·薩爾瑪, 凱文·沃爾頓, 羅伯特·L·赫德金斯 申請(qǐng)人:賽福倫公司