專利名稱：生產(chǎn)維生素e的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及制備植醇、異植醇、某些植醇衍生物、維生素E和包括α-生育酚在內(nèi)的相關(guān)生育酚衍生物的方法。
背景技術(shù)：
維生素E(d-α-生育酚，1)是人和動(dòng)物的重要營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑，化合物1工業(yè)上通過由各種植物油分離得到，或通過相關(guān)天然d-γ-生育酚2的環(huán)甲基化半合成得到。維生素E的更重要的來源是完全合成方法，它得到合成維生素E，d，1-α-生育酚3。盡管是異構(gòu)體的混合物，3提供類似1的生物活性，并由于其低成本和較大可用性而廣泛使用。關(guān)于維生素E的一般討論，參見L.Machlin，ed.，“維生素E綜合專著”，Marcel Dekker，NY，1980。 含有合成維生素E，d，1-α-生育酚3的異構(gòu)體混合物通常通過使三甲基氫醌4與植醇5或異植醇6在酸催化劑，通常是路易斯酸，如氯化鋅存在下反應(yīng)得到。 該技術(shù)由S.Kasparek在L.Machlin，ed.，“維生素E綜合專著”，第2章，8-65頁，Marcel Dekker，NY，1965進(jìn)行過綜述，該章的參考文獻(xiàn)140-166提供了制備化合物3的具體方法的主要參考文獻(xiàn)。
現(xiàn)有技術(shù)中制備3所需的植醇5或異植醇6通常通過多步合成法得到。起始物料通常包括丙酮(參見Kasparek在Machlin，“維生素E綜合專著”44-45頁，Dekker，NY，1980和其中引用的參考文獻(xiàn))和環(huán)異戊二烯三聚物(Pond等，US3917710和3862988(1975))。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及由香葉基香葉醇7開始制備植醇、異植醇、它們的某些取代衍生物和維生素E的方法。 香葉基香葉醇可由植物或微生物源，但以高成本獲得。制備和分離香葉基香葉醇的更經(jīng)濟(jì)的技術(shù)可由現(xiàn)代生物技術(shù)提供，如US臨時(shí)申請(qǐng)№60/091686中所述，列為本文參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明還涉及某些C20環(huán)氧化物衍生物，例如2，3-環(huán)氧香葉基香葉醇8、2，3-環(huán)氧植醇9和1，2-環(huán)氧異植醇10。 化合物8、9和10是已知的(Sata等，Tetrahedron Letters1999，40(4)719-722；和Sato等，JP63063674，A2 880302；Rontani等，Phytochemistry，1996，42(2)，347-351；Aliya等，Pak J.Mar.Sci.1994，3(1)，15-24；Rontani等，J.Photochem.Photobiol.A1994，79(3)，167-172；Kanehira等，JP63179850 A2 880723)。
在現(xiàn)有技術(shù)中還已知在鉬或釩催化劑存在下通過使用叔丁基氫過氧化物，在其它碳-碳雙鍵存在下選擇性環(huán)氧化烯丙基醇的碳-碳雙鍵的方法(Sharpless等，J.Amer.Chem.Soc.1973，95，6136-6137)，這些方法已用于由異植醇6合成1，2-環(huán)氧異植醇10(Mori等，JP61236737 A2 861022摘要)。
最近幾年，已知錸化合物，CH3ReO3，甲基三氧化錸11是許多有機(jī)化合物的轉(zhuǎn)化過程的有用催化劑，如Schmidt(J.Prakt.Chem./ChemZtg.1997，339，493-496)所述。由CH3ReO3催化的反應(yīng)類型包括烯丙醇，如植醇的異構(gòu)化和/或平衡過程(Tome等的US5349097)、伯醇脫水得到醚和烯烴(Zhu和Espenson，J.Org.Chem.1996，61，324-328)和環(huán)氧化物在氧受體存在下脫氧得到烯烴(Zhu和Espenson，J.Mol.Catalysis AChemical1995，103，87-94)。
盡管已知各種制備或分離維生素E族化合物和它們的前體的方法，但仍需要制備植醇、異植醇和維生素E的改善和更有效的方法，它將尤其用于香葉基香葉醇7化學(xué)轉(zhuǎn)化為植醇5、異植醇6、維生素E或相關(guān)化合物。
發(fā)明概述在某些方面，本發(fā)明提供制備植醇、異植醇和相關(guān)化合物的方法。
在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包括如下步驟的一般方法(a)氧化香葉基香葉醇或香葉基香葉醇衍生物制備環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物；(b)還原環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物制備環(huán)氧植基衍生物；和(c)在至少一種氧受體存在下脫氧環(huán)氧植基衍生物以制備植醇、植烯衍生物、異植醇、異植烯衍生物或它們的混合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了如下結(jié)構(gòu)的新的取代環(huán)氧植基化合物 其中PG是可除去的保護(hù)基團(tuán)。
本發(fā)明還提供了如下結(jié)構(gòu)的新的取代植烯化合物 其中PG是可除去的保護(hù)基團(tuán)。
在一方面，本發(fā)明提供制備取代的植烯化合物的方法，其包括在至少一種氧受體和至少一種脫氧催化劑存在下，在足以制備至少某些取代的植烯化合物的條件和時(shí)間下脫氧取代的環(huán)氧植基化合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備α-生育酚的方法。
在一般實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包括如下步驟的制備α-生育酚的方法(a)制備環(huán)氧植基衍生物；(b)在氧受體和脫氧催化劑存在下脫氧環(huán)氧植基衍生物以制備植醇、植烯衍生物、異植醇、異植烯衍生物或它們的混合物；和(c)縮合植醇、植烯衍生物、異植醇、異植烯衍生物或它們的混合物和三甲基氫醌；以制備α-生育酚。
在具體方面，本發(fā)明提供了將香葉基香葉醇轉(zhuǎn)化為α-生育酚的方法，其包括如下步驟(a)在有機(jī)氫過氧化物和鉬或釩催化劑存在下環(huán)氧化香葉基香葉醇以制備2，3-環(huán)氧香葉基香葉醇；(b)在氫化催化劑存在下氫化2，3-環(huán)氧香葉基香葉醇以制備2，3-環(huán)氧植醇；(c)在膦和CH3ReO3存在下脫氧2，3-環(huán)氧植醇以制備植醇、異植醇或它們的混合物；和(d)在路易斯酸催化劑存在下縮合三甲基氫醌和植醇、異植醇或它們的混合物；以制備α-生育酚。
本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)部分在如下說明書中說明，部分由說明書是顯而易見的，或可由本發(fā)明的實(shí)踐獲悉。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)將通過在權(quán)利要求書中具體說明的要素和其組合實(shí)現(xiàn)和得到。應(yīng)理解如下的一般說明和詳細(xì)說明僅僅是舉例和解釋性的，不限制發(fā)明的保護(hù)范圍。
優(yōu)選實(shí)施方案說明通過參考如下本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說明和其中包括的實(shí)施例可更容易地理解本發(fā)明。術(shù)語的定義和使用在本發(fā)明的化合物、組合物和方法公開和描述之前，應(yīng)理解用于本文的專用名詞僅用于描述特定實(shí)施方案，不是對(duì)它的限制。
必須注意，在用于說明書和權(quán)利要求書中時(shí)，單數(shù)形式“一個(gè)”和“這個(gè)”包括了復(fù)數(shù)指示物，除非本文另有清楚說明。因此，例如對(duì)于“一個(gè)芳香化合物”包括芳香化合物的混合物，對(duì)于“一種藥物載體”包括兩種或多種該載體的混合物等。
在本文中范圍通常表示為由“約”一個(gè)具體數(shù)值和/或至“約”另一具體數(shù)值。當(dāng)這樣表示范圍時(shí)，另一實(shí)施方案包括由一個(gè)具體數(shù)值和/或至其它具體數(shù)值。同樣，當(dāng)數(shù)值表示用先行“約”表示為近似值時(shí)，它應(yīng)理解為具體數(shù)值構(gòu)成另一實(shí)施方案。還應(yīng)理解該范圍的每個(gè)端點(diǎn)同時(shí)暗示與其它端點(diǎn)有關(guān)且獨(dú)立于其它端點(diǎn)。
選擇性的或選擇性地是指隨后描述的事件或環(huán)境會(huì)或不會(huì)發(fā)生，該描述包括其中所述事件或環(huán)境發(fā)生的情況和其中不發(fā)生的情況。例如短語選擇性地取代的低級(jí)烷基是指低級(jí)烷基可以被或不被取代，該說明同時(shí)包括未取代的低級(jí)烷基和取代的低級(jí)烷基。
如下說明書和權(quán)利要求書引用許多術(shù)語，它們將定義為具有如下含義用于本文的術(shù)語“烷基”是指1-24個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。本文的優(yōu)選烷基含有1-12個(gè)碳原子。術(shù)語“低級(jí)烷基”是指1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的烷基。術(shù)語“環(huán)烷基”是指3-8個(gè)，優(yōu)選5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
用于本文的術(shù)語“烷氧基”或“醇鹽”是指通過單鍵鍵合端醚鍵的烷基，即“烷氧基”或“醇鹽”基團(tuán)可定義為-OR，其中R是如上定義的烷基?！暗图?jí)烷氧基”是指含有1-6個(gè)，更優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的烷氧基。
用于本文的術(shù)語“亞烷基”是指含有1-24個(gè)碳原子的二官能團(tuán)飽和支鏈或非支鏈烴鏈，包括例如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2-CH2-)、亞丙基(-CH2-CH2-CH2-)、2-甲基亞丙基[-CH2-CH(CH3)-CH2-]、亞己基[-(CH2)6-]等?！暗图?jí)亞烷基”是指含有1-6個(gè)，更優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的亞烷基，用于本文的術(shù)語“環(huán)亞烷基(cycloalkylene)”是指環(huán)亞烷基，通常5或6元環(huán)。
用于本文的術(shù)語“鏈烯”或“烯烴”是指含有1-4個(gè)碳-碳雙鍵，排除任何芳環(huán)部分的碳-碳雙鍵的2-24個(gè)碳原子的含碳化合物或官能團(tuán)。在這類中的優(yōu)選鏈烯或烯烴含有2-12個(gè)碳原子。不對(duì)稱結(jié)構(gòu)，例如(AB)C＝C(CD)是指包括E和Z異構(gòu)體，這可由其中存在不對(duì)稱鏈烯的本發(fā)明結(jié)構(gòu)式推測(cè)或可由鍵符號(hào)＝清楚表示。
術(shù)語“鏈烷醇”用于表示C1-C20直鏈、支鏈或環(huán)醇和具有直鏈或支鏈C1-C4烷基醚基團(tuán)的乙二醇或丙二醇的單醚。術(shù)語“醚”包括式Rx-O-Ry化合物，其中Rx和Ry是C1-C10烷基或芳基和四氫呋喃。
術(shù)語“催化劑”定義為任何化合物或組合物，它加速或改善化學(xué)反應(yīng)的速率或選擇性，而催化劑化合物或組合物不明顯消耗。
保護(hù)基團(tuán)(PG)用于本發(fā)明中定義為一個(gè)取代基，它可化學(xué)鍵合于氧原子，隨后通過可預(yù)言的方法由氧原子除去(化學(xué)地，體外或體內(nèi))。許多可能的保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例可在有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)，T.W.Green，John Wiley and Sons，1981，10-86頁中找到，其全文列為本文參考文獻(xiàn)。
術(shù)語“氧化”定義包括任何反應(yīng)或反應(yīng)順序，它主要由化學(xué)物質(zhì)或其任何官能團(tuán)或化學(xué)鍵中除去電子。氧化不需要包括氧原子或氧原子轉(zhuǎn)移。
術(shù)語“氧化劑”定義包括任何化合物，它可接受可氧化的物質(zhì)、鍵或官能團(tuán)的電子。氧化劑不必含有、接受或給予氧原子。
用于本發(fā)明的術(shù)語“還原”定義包括向化合物或組合物轉(zhuǎn)移或提供一個(gè)或多個(gè)電子的過程。用于本發(fā)明的還原劑定義為任何裝置、化合物或組合物，它能夠向其它化合物或組合物給予或轉(zhuǎn)移一個(gè)或多個(gè)電子，還原劑可向其它化學(xué)組合物給予或不給予氫核。
用于本發(fā)明的供氫體定義為能夠向被還原的化合物或組合物給予或轉(zhuǎn)移氫核的化合物或組合物。供氫體可以向化合物或組合物給予或不給予電子。供氫體向其它化合物或組合物給予或轉(zhuǎn)移與不同數(shù)量電子有關(guān)的氫核(包括酸性氫，H+，與電子無關(guān)的氫核；中性氫，如H·、H-供體或H2其中每個(gè)氫核供體合適地提供一個(gè)相關(guān)電子；或作為酸性(hydridic)氫，H-，每個(gè)氫核大概帶有兩個(gè)相關(guān)電子)。
用于說明書和權(quán)利要求書的化學(xué)物質(zhì)的殘基是指在特定反應(yīng)方案中化學(xué)物質(zhì)的生成產(chǎn)物或隨后配制或化學(xué)產(chǎn)物的部分，與該部分是否實(shí)際由化學(xué)物質(zhì)得到無關(guān)。因此，聚酯中的乙二醇?xì)埢侵冈诰埘ブ械囊粋€(gè)或多個(gè)-OCH2CH2O-單元，與乙二醇是否用于制備聚酯無關(guān)。同樣，化合物中的酚殘基是指一個(gè)或多個(gè)具有單鍵與芳環(huán)部分的碳原子鍵合的氧原子的芳基，與殘基是否由苯酚或其酯反應(yīng)以得到該化合物無關(guān)。
在說明書和權(quán)利要求中用于在組合物或制品中的特定元素或組分的按重量計(jì)份數(shù)表示在用重量份數(shù)表示的組合物或制品中元素或組分和任何其它元素或組分之間的重量關(guān)系。因此，在含有按重量計(jì)2份組分X和按重量計(jì)5份組分Y的化合物中，X和Y以2∶5的重量比存在，以該比率存在與在化合物中是否含有其它組分無關(guān)。
組分的重量百分?jǐn)?shù)基于包括組分的配方或組合物的總重量，除非另有說明。
本文提供的術(shù)語化合物或性質(zhì)的“有效量”是指該數(shù)量能夠?qū)崿F(xiàn)有效量所表示的化合物或性質(zhì)的作用。如上所述，所需的確切數(shù)量將隨過程變化，取決于認(rèn)識(shí)的變量，例如所采用的化合物和所觀察的加工條件。因此不可能說明確切的“有效量”，然而，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可僅通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定合適的有效量。討論在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備植醇、異植醇和相關(guān)化合物的包括如下步驟的一般方法(a)氧化香葉基香葉醇或香葉基香葉醇衍生物制備環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物；(b)還原環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物制備環(huán)氧植基衍生物；和(c)在至少一種氧受體存在下脫氧環(huán)氧植基衍生物制備植醇、植烯衍生物、異植醇、異植烯衍生物或它們的混合物?；衔锵闳~基香葉醇7是本發(fā)明的優(yōu)選起始物料，然而，各種其它香葉基香葉醇衍生物也可用作起始物料。用于本發(fā)明的香葉基香葉醇衍生物定義為具有香葉基香葉醇的C20-3，7，11，15-四烷基骨架，即 至少兩個(gè)碳-碳雙鍵和至少一個(gè)在1-或3-位鍵合的雜原子或雜原子取代基的化合物。此外，香葉基香葉醇衍生物可具有與香葉基香葉醇不同的氫或其它取代基的不同類型，雜原子可含有除碳或氫之外的任何元素，包括氧、硫、鹵素、氮、金屬等。在香葉基香葉醇衍生物的1-或3-位鍵合的雜原子還可鍵合其它原子或取代基以形成雜原子取代的基團(tuán)。氧是優(yōu)選的雜原子，羥基是優(yōu)選的雜原子取代基。
上述方法的步驟(a)制備環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物。用于本發(fā)明的環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物定義為具有香葉基香葉醇的C20-3，7，11，15-四烷基骨架，至少一個(gè)碳-碳雙鍵和至少一個(gè)三元環(huán)氧化物環(huán)的任何化合物，其中環(huán)氧化物氧橋接碳1和2或碳2和3。環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物還具有在1-或3-位鍵合的不與環(huán)氧化物環(huán)橋接的雜原子或雜原子取代基。氧是優(yōu)選的雜原子，羥基是優(yōu)選的雜原子取代基。此外，環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物可具有不同于香葉基香葉醇的氫、氧或雜原子取代基的不同類型。
優(yōu)選的環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物包括2，3-環(huán)氧香葉基香葉醇(化合物8)和具有如下結(jié)構(gòu)的1，2-環(huán)氧香葉基香葉醇 本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解這些優(yōu)選的化合物可與保護(hù)基團(tuán)前體反應(yīng)以制備如下結(jié)構(gòu)的取代的環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物 其中PG是可除去的保護(hù)基團(tuán)。
優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)包括由C2-C20羧酸衍生得到的?；渲恤人岬孽；I合環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物的氧原子，形成C2-C20酯保護(hù)基團(tuán)。乙酸酯基是尤其優(yōu)選的。具有保護(hù)基團(tuán)的取代環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物是用于方法的隨后步驟的合適物質(zhì)。
上述步驟(b)制備環(huán)氧植基衍生物，用于本發(fā)明的環(huán)氧植基衍生物定義為具有香葉基香葉醇的C20-3，7，11，15-四烷基骨架，至少一個(gè)環(huán)氧化物氧橋接碳1和2或碳2和3的三元環(huán)氧化物環(huán)和沒有碳-碳雙鍵的化合物。環(huán)氧植基衍生物還具有在1-或3-位鍵合的不與環(huán)氧化物環(huán)橋接的雜原子或雜原子取代基。氧是優(yōu)選的雜原子，羥基是優(yōu)選的雜原子取代基。此外，環(huán)氧植基衍生物可具有不同于香葉基香葉醇、植醇或異植醇的氫、氧或雜原子取代基的不同類型。
優(yōu)選的環(huán)氧植基衍生物包括2，3-環(huán)氧植醇，化合物9；1，2-環(huán)氧異植醇，化合物10；和下式的取代環(huán)氧植基化合物 其中PG是可除去的保護(hù)基團(tuán)。
上述方法的步驟(c)制備植醇、植烯衍生物、異植醇、異植烯衍生物或它們的混合物。用于本發(fā)明的植烯衍生物定義為具有與香葉基香葉醇相同的C20-3，7，11，15-四烷基碳?xì)涔羌?、C2-C3碳-碳雙鍵和在1-位碳上的雜原子或雜原子取代基的化合物。用于本發(fā)明的異植烯衍生物定義為具有香葉基香葉醇的C20-3，7，11，15-四烷基碳?xì)涔羌?、C1-C2雙鍵和在3-位碳上的雜原子或雜原子取代基的化合物。氧是優(yōu)選的雜原子和羥基是優(yōu)選的雜原子取代基。
植烯衍生物種類包括如下結(jié)構(gòu)式的新的取代的植烯化合物 異植烯衍生物種類包括如下結(jié)構(gòu)式的新的取代的異植烯化合物 其中PG是可除去的保護(hù)基團(tuán)。步驟(a)氧化上述方法的步驟(a)包括氧化香葉基香葉醇或香葉基香葉醇衍生物以制備環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物。氧化步驟包括將香葉基香葉醇衍生物轉(zhuǎn)化為環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物的任何方法。氧化步驟包含多步驟方法，它氧化香葉基香葉醇衍生物形成中間體化合物或化合物混合物(易變或穩(wěn)定的)，它隨后轉(zhuǎn)化為環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物。
氧化步驟在至少一種除去電子的氧化劑存在下進(jìn)行。這類合適的氧化劑的實(shí)例包括烷基紫羅堿鹽、三苯甲基鹽、有機(jī)和無機(jī)過氧化合物、C1-C20有機(jī)氫過氧化物化合物、C1-C20有機(jī)過酸化合物、鹵素元素、次鹵酸(hypohalous acid)、分子氧、烷基和芳基亞碘酰基化合物、C1-C20N-烷基嗎啉氧化物、具有高氧化態(tài)的金屬的化合物等。
在上述方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟(a)的氧化包括在至少一種環(huán)氧化催化劑存在下環(huán)氧化。環(huán)氧化為化學(xué)反應(yīng)，它在碳-碳雙鍵中插入氧原子以形成具有兩個(gè)碳原子和一個(gè)氧原子的三元環(huán)。環(huán)氧化催化劑加速或改善環(huán)氧化反應(yīng)的選擇性。環(huán)氧化催化劑的優(yōu)選種類包括具有金屬氧化物鍵的過渡金屬、鑭系或錒系金屬化合物，更優(yōu)選環(huán)氧化催化劑包括釩或鉬化合物。
在包括環(huán)氧化的實(shí)施方案中，環(huán)氧化步驟在給予氧原子的環(huán)氧化劑存在下進(jìn)行，優(yōu)選種類的環(huán)氧化劑包括，但不限于有機(jī)或無機(jī)過氧化合物、C1-C20有機(jī)氫過氧化物化合物、C1-C20有機(jī)過酸化合物和C1-C20烷基或芳基亞碘?；衔铩＿^氧化氫、叔丁基氫過氧化物和枯烯氫過氧化物是最優(yōu)選的環(huán)氧化劑。
氧化可在不存在溶劑下進(jìn)行，但在其它實(shí)施方案中，氧化在至少一種溶劑或溶劑混合物存在下進(jìn)行。用于環(huán)氧化反應(yīng)的優(yōu)選種類的C1-C20溶劑是芳烴、脂族烴、環(huán)脂族烴或脂族酯。優(yōu)選的芳烴包括苯和被1-3個(gè)C1-C4烷基取代的苯，例如甲苯、二甲苯、枯烯等。優(yōu)選的脂族烴是具有5-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷烴，例如戊烷、己烷、庚烷和辛烷。優(yōu)選的環(huán)脂族烴包括C5-C8環(huán)烷烴，它帶有一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基取代基。環(huán)己烷是優(yōu)選的環(huán)脂族烴。脂族酯包括式R1CO2R2化合物，其中R1和R2分別表示直鏈或支鏈C1-C4烷基，乙酸乙酯是最優(yōu)選的脂族酯。步驟B-還原上述制備植醇、異植醇和相關(guān)化合物的一般方法的步驟B包括還原環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物制備環(huán)氧植基衍生物。在還原步驟中，在所還原的環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物的至少一個(gè)碳-碳雙鍵中加入兩個(gè)電子。電子可同時(shí)或依次加入。當(dāng)超過一個(gè)的碳-碳雙鍵還原時(shí)，碳-碳雙鍵可同時(shí)或依次還原，相同或不同的還原方法可用于每個(gè)雙鍵還原。優(yōu)選環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物的所有碳-碳鍵在單一的反應(yīng)器中通過單一的還原方法同時(shí)還原。
用于還原步驟的電子由還原劑提供。通過碳-碳雙鍵同時(shí)或依次加入電子，氫核也加入碳-碳雙鍵的每個(gè)碳原子中以形成新的碳-氫鍵，所需的氫核由供氫體提供。供氫體還可以起或不起還原劑的作用，以提供所需的電子。在許多實(shí)施方案中，供氫體提供還原步驟所需的電子，因而同時(shí)起還原劑的作用如果供氫體不提供還原步驟的電子，必須另提供一種還原劑以提供還原步驟的電子?？梢允褂迷S多還原劑或供氫體或還原劑和供氫體的混合物。還原更優(yōu)選在單一供氫體存在下發(fā)生，所述供氫體還提供電子，因此不需要另外的還原劑。
在步驟(b)的優(yōu)選實(shí)施方案中，還原包括在氫化催化劑和供氫體存在下氫化。用于本發(fā)明的氫化步驟定義為包含氫核和/或電子由氫化催化劑轉(zhuǎn)移到環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物的碳-碳雙鍵以形成新碳-氫單鍵的還原步驟。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，氫化催化劑包括阮內(nèi)鎳、披鈀碳、披鉑碳或氧化鉑。正如現(xiàn)有技術(shù)中已知的那樣，每種這些類型的催化劑可含有或不含有少量改性劑或促進(jìn)劑物質(zhì)，例如其它的過渡金屬、硫或鹵素化合物。
在還原步驟的其它實(shí)施方案中，氫化催化劑含有至少一種過渡金屬、過渡金屬鹽、過渡金屬配合物或它們的混合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，過渡金屬、過渡金屬鹽或過渡金屬配合物包括鉻、鉬、鎢、錳、錸、鐵、釕、鋨、鈷、銠、銥、鎳、鈀、鉑或銅。
在另一實(shí)施方案中，氫化催化劑的過渡金屬、過渡金屬鹽或過渡金屬配合物沉積在載體物質(zhì)的表面。在該承載的氫化催化劑中，過渡金屬、過渡金屬鹽或過渡金屬配合物占催化劑重量的約0.1-約10％。優(yōu)選載體物質(zhì)包括碳、炭、氧化硅、氧化鋁、氧化鈦、氧化鋯、沸石、硫酸鋇或硫酸鈣。
氫化催化劑通常以基于環(huán)氧香葉基香葉醇起始重量的約0.001-約10重量％的數(shù)量存在，優(yōu)選氫化催化劑以約0.05-約5％的濃度存在。
用于氫化反應(yīng)的供氫體不需要含有H2事實(shí)上，現(xiàn)有技術(shù)中已知碳-碳雙鍵可通過“轉(zhuǎn)移氫化”反應(yīng)還原，轉(zhuǎn)移氫化不采用H2作為供氫體。用于轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)的各種供氫體是已知的，它包括，但不限于，肼、醇和硅烷。
最優(yōu)選的供氫體是H2即氫氣，H2可以約1大氣壓至約200大氣壓的壓力存在，優(yōu)選H2以約1大氣壓至約75大氣壓的壓力存在，最優(yōu)選H2以約5大氣壓-約50大氣壓的壓力存在。
使用較高反應(yīng)性的還原劑和/或供氫體，例如硼烷或硅烷的還原反應(yīng)可在低于室溫，包括低達(dá)-78℃或高達(dá)250℃的溫度下進(jìn)行。當(dāng)還原步驟包括氫化時(shí)，氫化通常在約0℃-約150℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選氫化在約20℃-約100℃的溫度下進(jìn)行。
還原或氫化步驟可在不存在溶劑下進(jìn)行，或在至少一種溶劑存在下進(jìn)行。合適的氫化溶劑包括脂族酯、芳烴、脂族和環(huán)脂族烴、鏈烷醇或醚。步驟C-脫氧上述一般方法的步驟C包括在氧受體存在下脫氧環(huán)氧植基衍生物的步驟。用于本發(fā)明的術(shù)語“脫氧”定義為其中環(huán)氧化物橋接兩個(gè)碳原子的氧原子被碳-碳雙鍵除去和代替的方法。
用于本發(fā)明的氧受體定義為(1)能夠化學(xué)鍵合或除去環(huán)氧植醇衍生物的氧原子的任何化合物或組合物，或(2)有效地除去或消耗由環(huán)氧植醇衍生物的脫氧步驟產(chǎn)生的氧原子的任何裝置或方法。這類優(yōu)選的氧受體的實(shí)例是C1-C25膦、C1-C25亞磷酸鹽、堿金屬次磷酸鹽、連二磷酸、C1-C25烷基硫化物或C1-C25N-烷基嗎啉。更優(yōu)選的氧受體是三芳基膦、三烷基膦、三芳基亞磷酸鹽或三烷基亞磷酸鹽，更優(yōu)選的氧受體是三苯基膦。
在脫氧步驟過程中，氧受體優(yōu)選以每摩爾環(huán)氧植基衍生物約1.0-約3.0摩爾的量存在。
在脫氧步驟的優(yōu)選實(shí)施方案中，脫氧在脫氧催化劑存在下進(jìn)行。用于本發(fā)明的脫氧催化劑定義為能夠增加脫氧速率或選擇性而不明顯破壞脫氧催化劑的任何化合物或組合物。
優(yōu)選的脫氧催化劑包括取代的三氧化錸化合物。取代的三氧化錸化合物包括具有化學(xué)鍵合的取代基的三氧化錸官能團(tuán)。取代基可以是能夠與錸或氧形成形成鍵的任何化學(xué)原子或化合物片段。取代基還可將取代的三氧化錸化合物結(jié)合到其它化學(xué)基團(tuán)、化合物表面或載體物質(zhì)或在不同溶劑介質(zhì)中使它們?cè)鋈?。取代的三氧化錸化合物還可分散在載體物質(zhì)上。
用于取代的三氧化錸催化劑的合適載體物質(zhì)包括基本上不溶解于脫氧反應(yīng)介質(zhì)，并且在脫氧反應(yīng)基本上是化學(xué)穩(wěn)定的和不干擾脫氧反應(yīng)的任何固體物質(zhì)。合適的載體物質(zhì)包括，但不限于碳、活性炭、氧化硅、氧化鋁、氧化鈦、氧化鋯或沸石。合適的載體物質(zhì)還可包括有機(jī)聚合物，它可化學(xué)鍵合于取代的三氧化錸化合物的取代基。
優(yōu)選的取代的三氧化錸化合物是下式的化合物R-ReO3其中R是烴基，包括烷基、芳基、芳烷基或取代的環(huán)戊二烯基。
優(yōu)選的錸烷基包括C1-C20直鏈、支鏈或環(huán)烷基，優(yōu)選的錸芳基包括C1-C20芳基、取代的芳基或雜芳基。苯基、甲氧基苯基、苯基磺酸鹽、甲苯基、二甲苯基和萘基是優(yōu)選的錸烷基。
甲基是十分優(yōu)選的錸烷基，相應(yīng)于甲基三氧化錸，CH3-ReO3，一種十分優(yōu)選的脫氧催化劑。
在脫氧步驟中，脫氧催化劑、取代的三氧化錸化合物或甲基三氧化錸可以相對(duì)于環(huán)氧植基的重量約0.0001-約5.0重量％的質(zhì)量存在，優(yōu)選甲基三氧化錸可以約0.05-約1.0重量％的質(zhì)量存在。
脫氧步驟可以在不存在溶劑下進(jìn)行，或在存在至少一種溶劑或溶劑混合物下進(jìn)行。用于脫氧的優(yōu)選溶劑包括芳烴、脂族烴、環(huán)脂族烴、脂族酯、鏈烷醇、醚或水。
脫氧可在兩相水/有機(jī)溶劑體系存在下進(jìn)行，兩相水/有機(jī)溶劑體系可含有至少一種相轉(zhuǎn)移催化劑。相轉(zhuǎn)移催化劑的選擇不是關(guān)鍵的，最常用的相轉(zhuǎn)移催化劑是有效的。關(guān)于該催化劑的討論，參見Dehmlowand Dehmlow，相轉(zhuǎn)移催化劑，第2版，Verlag Chemie，Deerfield BeachFL，1983。通常含有總共約8-約64個(gè)碳原子，優(yōu)選約10-36個(gè)碳原子的季銨和鏻鹽，例如鹵化物和硫酸氫鹽很好地進(jìn)行。這些鹽包括四丁基銨硫酸氫鹽、溴化四丁基銨、三辛基(甲基)氯化銨(以商品名“Aliquat 336”得到)、芐基(三甲基)銨氯化物、溴化物或碘化物、三丁基十六烷基溴化鏻、乙基三苯基溴化鏻、四丁基氯化鏻等。
某些非離子相轉(zhuǎn)移催化劑是已知的，也可用于在兩相水/有機(jī)溶劑體系中促進(jìn)脫氧步驟。該非離子相轉(zhuǎn)移催化劑的實(shí)例包括冠醚，例如18-冠-6、二環(huán)己基-18-冠-6等，以及某些聚合物催化劑，例如聚(乙二醇)及其醚。這些催化劑和許多其它合適的物質(zhì)在Dehmlow andDehmlow出版物中討論。
優(yōu)選的相轉(zhuǎn)移催化劑含有約12-36個(gè)碳原子，具有如下通式 其中R1、R2、R3和R4是相同或不同的，選自至多約18個(gè)碳原子的烷基、芳基或芐基，X-是陰離子，例如Cl-、Br-、I-、F-、HSO4-等。
應(yīng)選擇相轉(zhuǎn)移催化劑的量以得到方便的反應(yīng)時(shí)間和溫度，但具體的數(shù)量將隨相轉(zhuǎn)移催化劑、有機(jī)溶劑、底物、反應(yīng)物濃度等變化。通常有效量的相轉(zhuǎn)移催化劑可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員無需過多的實(shí)驗(yàn)而確定。
脫氧可在約-10℃-約175℃的溫度下進(jìn)行，脫氧優(yōu)選在約80℃-約120℃的溫度下進(jìn)行，用于脫氧的反應(yīng)時(shí)間是約0.1小時(shí)-約24小時(shí)或優(yōu)選約0.5小時(shí)-約3小時(shí)。
脫氧步驟應(yīng)用于通過上述方法制備環(huán)氧植基衍生物本身是新的和非顯而易見的發(fā)明，然而，某些環(huán)氧植基衍生物可由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合成有機(jī)化學(xué)的其它方法制備。因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供制備取代的植烯化合物的方法，其包括在至少一種氧受體和至少一種脫氧催化劑存在下，在足以制備至少如下某些取代的植烯化合物的條件下和時(shí)間內(nèi)脫氧取代的環(huán)氧植基化合物，其中(a)如下結(jié)構(gòu)的取代的環(huán)氧植基化合物 (b)如下結(jié)構(gòu)的取代的植烯化合物 其中PG是氫或可除去的保護(hù)基團(tuán)。
在某些十分優(yōu)選的實(shí)施方案中，取代的環(huán)氧植基化合物是 和取代的植烯化合物是 合成α-生育酚的方法上述方法制備植醇、異植醇、取代的植烯化合物、植烯衍生物和異植烯衍生物，它們是合成α-生育酚，最合乎需要的維生素E系列化合物的合適起始物料。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供縮合通過上述方法制備的植醇、異植醇、取代的植烯化合物、植烯衍生物和異植烯衍生物與三甲基氫醌或三甲基氫醌衍生物以制備α-生育酚或其某些衍生物的方法。
本發(fā)明的一種方法提供在路易斯酸催化劑存在下縮合三甲基氫醌衍生物與植醇、異植醇或它們的混合物以制備α-生育酚或α生育酚衍生物。植醇、異植醇或它們的混合物必須由上述方法制備?？s合步驟在現(xiàn)有技術(shù)中已知的路易斯酸催化劑存在下進(jìn)行，用于縮合步驟的優(yōu)選的路易斯酸催化劑是氯化鋅。
一類三甲基氫醌衍生物具有如下結(jié)構(gòu) 其中PG是氫或可除去的保護(hù)基團(tuán)。三甲基氫醌衍生物包括三甲基氫醌(其中PG＝氫)。
α-生育酚衍生物具有如下結(jié)構(gòu) 其中PG是氫或可除去的保護(hù)基團(tuán)。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)包括由C2-C20羧酸得到的酰基。當(dāng)羧酸的酰基鍵合到環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物的氧原子時(shí)，形成C2-C20酯保護(hù)基團(tuán)。由乙酸、乙?；u、乙酸酐、乙烯酮、乙酸甲酯或乙酸乙酯的?；糠值玫降囊宜狨ケＷo(hù)基團(tuán)是尤其優(yōu)選的酯保護(hù)基團(tuán)。α-生育酚衍生物包括α-生育酚(其中PG＝氫)。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包括如下步驟的制備α-生育酚的方法(a)制備環(huán)氧植基衍生物；(b)在氧受體和脫氧催化劑存在下脫氧環(huán)氧植基衍生物以制備植醇、植烯衍生物、異植醇、異植烯衍生物或它們的混合物；和(c)縮合植醇、植烯衍生物、異植醇、異植烯衍生物或它們的混合物和三甲基氫醌；以制備α-生育酚。
在該實(shí)施方案中，環(huán)氧植基衍生物可通過任何方法制備，但脫氧和縮合步驟由上述方法進(jìn)行。在優(yōu)選實(shí)施方案中，環(huán)氧植基衍生物是取代的環(huán)氧植基化合物，植烯衍生物是取代的植烯化合物，異植烯衍生物是取代的植烯化合物。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)氧植基衍生物是2，3-環(huán)氧植醇，植烯衍生物是植醇，異植烯衍生物是異植醇。
在十分優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了將香葉基香葉醇轉(zhuǎn)化為α-生育酚的方法，其包括如下步驟(a)在有機(jī)氫過氧化物和鉬或釩催化劑存在下環(huán)氧化香葉基香葉醇以制備2，3-環(huán)氧香葉基香葉醇；(b)在氫化催化劑存在下氫化2，3-環(huán)氧香葉基香葉醇以制備2，3-環(huán)氧植醇；(c)在膦和CH3-ReO3存在下脫氧2，3-環(huán)氧植醇以制備植醇、異植醇或它們的混合物；和(d)在路易斯酸催化劑存在下縮合三甲基氫醌和植醇、異植醇或它們的混合物；以制備α-生育酚。
實(shí)驗(yàn)提出如下實(shí)施例以向本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供如何制備和評(píng)價(jià)本發(fā)明要求保護(hù)的化合物、組合物和方法的完全公開和說明，僅僅用于發(fā)明的舉例，不是限制本發(fā)明人稱為發(fā)明的范圍。努力確定數(shù)值(例如數(shù)量、溫度等)的精確，但應(yīng)考慮某些錯(cuò)誤和偏差。除非另有說明，份數(shù)是重量份數(shù)，溫度是℃或室溫，壓力是在或接近大氣壓。實(shí)施例1該實(shí)施例說明2，3-環(huán)氧香葉基香葉醇的制備方法，其中環(huán)氧在甲苯中用叔丁基氫過氧化物在釩存在下進(jìn)行。
5.0g(0.0172mol)香葉基香葉醇在25ml甲苯中的溶液用50mg三(乙?；?釩(0.8mol％)處理，在氮?dú)庀禄亓鲾嚢?，滴?.76ml在甲苯中的3.3M叔丁基氫過氧化物(0.019mol)。加完后，停止加熱，將混合物冷卻到室溫。薄層色譜法分析顯示起始物料完全轉(zhuǎn)化為單一產(chǎn)物。反應(yīng)混合物用約50ml約5％亞硫酸鈉水溶液處理，攪拌10分鐘和傾析。有機(jī)相用水、5％碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑得到5.28g(98％)淺黃色油狀產(chǎn)物。NMR分析支持2，3-環(huán)氧香葉基香葉醇的所需結(jié)構(gòu)。實(shí)施例2該實(shí)施例說明通過2，3-環(huán)氧香葉基香葉醇的氫化制備環(huán)氧植醇。
將實(shí)施例6的所有產(chǎn)物溶解在50ml乙醇中，用0.2g 5％披鈀碳催化劑處理，在1大氣壓氫氣下氫化72小時(shí)(在40psiH2下處理約4小時(shí)，40℃是更方便的)。過濾(celite)混合物，汽提溶劑得到5.03g(95％)產(chǎn)物，為無色油狀物，色譜法和NMR譜顯示與通過環(huán)氧化植醇制備的環(huán)氧植醇的可靠樣品相同。實(shí)施例3該實(shí)施例說明由環(huán)氧植醇制備植醇/異植醇混合物。將5.0g由實(shí)施例7得到的環(huán)氧植醇(0.016mol)和4.72g三苯基膦(0.018mol)在50ml甲苯的溶液用80mg甲基三氧化錸處理，回流攪拌2小時(shí)。薄層色譜法分析顯示不存在起始物料和存在異植醇、植醇和痕量的前沿烯烴。將混合物冷卻，通過小的硅膠墊過濾以除去催化劑，汽提溶劑得到5.0g粗產(chǎn)物。硅膠色譜法得到0.4g植二烯(7.4％)和3.9g(83％)異植醇和植醇的3∶1混合物。
實(shí)施例的隨后試驗(yàn)用少量催化劑(20-40mg)進(jìn)行，通過用碳酸鈉水溶液洗滌除去催化劑(黃色水解產(chǎn)物ReO4＝立即進(jìn)入水層)。該方法的粗產(chǎn)物基本上沒有植二烯(nmr，vpc)，蒸餾得到植醇/異植醇混合物，收率超過90％。
在整個(gè)說明書中引用了不同出版物，這些出版物的全部公開內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)加入本說明書以更詳細(xì)說明本發(fā)明涉及的現(xiàn)有技術(shù)的狀態(tài)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解在本發(fā)明中可進(jìn)行不同改性和變化而不違背本發(fā)明的范圍或精神。參考本發(fā)明的說明和實(shí)踐，本發(fā)明的其它實(shí)施方案對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員將是明顯的，也就是說說明書和實(shí)施例僅用于舉例，本發(fā)明的真實(shí)范圍和精神由如下的權(quán)利要求書說明。
權(quán)利要求
1.一種方法，它包括如下步驟(a)氧化香葉基香葉醇或香葉基香葉醇衍生物以制備環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物；(b)還原環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物制備環(huán)氧植基衍生物；和(c)在至少一種氧受體存在下脫氧環(huán)氧植基衍生物以制備植醇、植烯衍生物、異植醇、異植烯衍生物或它們的混合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物包括2，3-環(huán)氧-香葉基香葉醇、1，2-環(huán)氧-香葉基香葉醇或它們的混合物；和環(huán)氧植醇衍生物包括2，3-環(huán)氧-環(huán)氧植醇、1，2-環(huán)氧異植醇或它們的混合物。
3.權(quán)利要求1的方法，其中氧化步驟在至少一種氧化劑存在進(jìn)行。
4.權(quán)利要求1的方法，其中氧化包括在至少一種環(huán)氧化催化劑存在下環(huán)氧化。
5.權(quán)利要求4的方法，其中環(huán)氧化催化劑含有釩或鉬化合物。
6.權(quán)利要求4的方法，其中環(huán)氧化步驟在有機(jī)氫過氧化物存在下進(jìn)行。
7.權(quán)利要求4的方法，其中環(huán)氧化步驟在過氧化氫、叔丁基氫過氧化物或枯烯氫過氧化物存在下進(jìn)行。
8.權(quán)利要求4的方法，其中環(huán)氧化在至少一種溶劑存在下進(jìn)行。
9.權(quán)利要求8的方法，其中溶劑是芳烴、脂族烴、環(huán)脂族烴或脂族酯。
10.權(quán)利要求1的方法，其中還原步驟包括在氫化催化劑和供氫體存在下氫化。
11.權(quán)利要求10的方法，其中氫化催化劑包括阮內(nèi)鎳、披鈀碳、披鉑碳或氧化鉑。
12.權(quán)利要求10的方法，其中氫化催化劑含有至少一種過渡金屬、過渡金屬鹽、過渡金屬配合物或它們的混合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中過渡金屬、過渡金屬鹽或過渡金屬配合物包括鉻、鉬、鎢、錳、錸、鐵、釕、鋨、鈷、銠、銥、鎳、鈀、鉑或銅。
14.權(quán)利要求12的方法，其中過渡金屬、過渡金屬鹽或過渡金屬配合物沉積在載體物質(zhì)的表面。
15.權(quán)利要求14的方法，其中過渡金屬、過渡金屬鹽或過渡金屬配合物占催化劑重量的約0.1-約10％。
16.權(quán)利要求14的方法，其中載體物質(zhì)包括碳、炭、氧化硅、氧化鋁、氧化鈦、氧化鋯、沸石、硫酸鋇或硫酸鈣。
17.權(quán)利要求10的方法，其中基于環(huán)氧香葉基香葉醇起始重量氫化催化劑以約0.001-約10重量％的數(shù)量存在。
18.權(quán)利要求10的方法，其中氫化包括轉(zhuǎn)移氫化。
19.權(quán)利要求10的方法，其中供氫體包括氫氣，其壓力為約1大氣壓至約200大氣壓。
20.權(quán)利要求10的方法，其中氫化在約0℃-約150℃的溫度下進(jìn)行。
21.權(quán)利要求10的方法，其中氫化在至少一種溶劑存在下進(jìn)行。
22.權(quán)利要求1的方法，其中脫氧在脫氧催化劑存在下進(jìn)行。
23.權(quán)利要求22的方法，其中脫氧催化劑包括取代的三氧化錸化合物。
24.權(quán)利要求22的方法，其中脫氧催化劑包括CH3-ReO3。
25.權(quán)利要求22的方法，其中氧受體包括膦、亞磷酸鹽、堿金屬次磷酸鹽、連二磷酸、烷基硫化物或N-烷基嗎啉。
26.權(quán)利要求22的方法，其中氧受體是三苯基膦。
27.如下結(jié)構(gòu)的取代環(huán)氧植基化合物 其中PG是可除去的保護(hù)基團(tuán)。
28.如下結(jié)構(gòu)的取代植烯化合物 其中PG是可除去的保護(hù)基團(tuán)。
29.制備取代的植烯化合物的方法，其包括在至少一種氧受體和至少一種脫氧催化劑存在下，在足以制備至少如下某些取代的植烯化合物的條件下和時(shí)間內(nèi)脫氧取代的環(huán)氧植基化合物，其中(a)如下結(jié)構(gòu)的取代的環(huán)氧植基化合物 (b)如下結(jié)構(gòu)的取代的植烯化合物 其中PG是氫或可除去的保護(hù)基團(tuán)。
30.權(quán)利要求29的方法，其中取代的環(huán)氧植基化合物是 和取代的植烯化合物是
31.權(quán)利要求29的方法，其中脫氧催化劑是取代的三氧化錸化合物。
32.權(quán)利要求31的方法，其中取代的三氧化錸催化劑分散在載體物質(zhì)表面。
33.權(quán)利要求32的方法，其中載體物質(zhì)包括碳、活性炭、氧化硅、氧化鋁、氧化鈦、氧化鋯、沸石、硫酸鋇或硫酸鈣。
34.權(quán)利要求32的方法，其中取代的三氧化錸催化劑鍵合于有機(jī)聚合物或載體物質(zhì)。
35.權(quán)利要求32的方法，其中取代的三氧化錸化合物是下式的化合物R-ReO3其中R是烴基，包括烷基、芳基、芳烷基、環(huán)戊二烯基或取代的環(huán)戊二烯基。
36.權(quán)利要求29的方法，其中脫氧催化劑是CH3-ReO3。
37.權(quán)利要求31的方法，其中取代的三氧化錸化合物以相對(duì)于取代環(huán)氧植基化合物的重量約0.0001-約5.0重量％的量存在。
38.權(quán)利要求29的方法，其中氧受體包括膦、亞磷酸鹽、堿金屬次磷酸鹽、連二磷酸、烷基硫化物或N-烷基嗎啉。
39.權(quán)利要求29的方法，其中氧受體包括三芳基膦、三烷基膦、三芳基亞磷酸鹽或三烷基亞磷酸鹽。
40.權(quán)利要求29的方法，其中氧受體包括三苯基膦。
41.權(quán)利要求29的方法，其中氧受體以每摩爾取代的環(huán)氧植基化合物約1.0-約3.0摩爾的量存在。
42.權(quán)利要求29的方法，其中脫氧在至少一種溶劑存在下進(jìn)行。
43.權(quán)利要求29的方法，其中脫氧在兩相水/有機(jī)溶劑體系存在下進(jìn)行。
44.權(quán)利要求43的方法，其中兩相水/有機(jī)溶劑體系含有至少一種相轉(zhuǎn)移催化劑。
45.權(quán)利要求29的方法，其中脫氧在約-10℃-約175℃的溫度下進(jìn)行約0.1小時(shí)-約24小時(shí)。
46.權(quán)利要求29的方法，其中脫氧在約80℃-約120℃的溫度下進(jìn)行約0.5小時(shí)-約3小時(shí)。
47.權(quán)利要求1的方法，還包括在路易斯酸催化劑存在下縮合三甲基氫醌衍生物與植醇、異植醇或它們的混合物以制備α-生育酚或α-生育酚衍生物。
48.一種制備α-生育酚的方法，包括如下步驟(a)制備環(huán)氧植基衍生物；(b)在氧受體和脫氧催化劑存在下脫氧環(huán)氧植基衍生物以制備植醇、植烯衍生物、異植醇、異植烯衍生物或它們的混合物；和(c)縮合植醇、植烯衍生物、異植醇、異植烯衍生物或它們的混合物和三甲基氫醌；以制備α-生育酚。
49.權(quán)利要求48的方法，其中環(huán)氧植基衍生物是取代的環(huán)氧植基化合物，植烯衍生物是取代的植烯化合物，異植烯衍生物是取代的植烯化合物。
50.權(quán)利要求48的方法，其中縮合在路易斯酸催化劑存在下進(jìn)行。
51.權(quán)利要求48的方法，其中縮合在氯化鋅存在下進(jìn)行。
52.一種將香葉基香葉醇轉(zhuǎn)化為α-生育酚的方法，包括如下步驟(a)在有機(jī)氫過氧化物和鉬或釩催化劑存在下環(huán)氧化香葉基香葉醇以制備2，3-環(huán)氧香葉基香葉醇；(b)在氫化催化劑存在下氫化2，3-環(huán)氧香葉基香葉醇以制備2，3-環(huán)氧植醇；(c)在膦和CH3ReO3存在下脫氧2，3-環(huán)氧植醇以制備植醇、異植醇或它們的混合物；和(d)在路易斯酸催化劑存在下縮合三甲基氫醌和植醇、異植醇或它們的混合物；以制備α-生育酚。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備植醇、異植醇和某些植醇衍生物的方法,其包括氧化或環(huán)氧化香葉基香葉醇或香葉基香葉醇衍生物以形成環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物,還原或氫化環(huán)氧香葉基香葉醇衍生物以制備環(huán)氧植醇衍生物,和隨后脫氧環(huán)氧植醇衍生物以制備植醇、異植醇、植烯衍生物、異植烯衍生物或它們的混合物。脫氧步驟在包括三氧化錸化合物的脫氧催化劑存在下進(jìn)行。本發(fā)明還提供合成某些新的帶有可除去的保護(hù)基團(tuán)的取代的環(huán)氧植基化合物和取代的植烯化合物的方法。所制備的植醇、異植醇、植烯衍生物、異植烯衍生物、取代的環(huán)氧植基化合物和取代的植烯化合物適用于與三甲基氫醌在路易斯酸存在下縮合制備包括α－生育酚,維生素E的生育酚衍生物的起始物料。
文檔編號(hào)C07C69/145GK1308623SQ99808256
公開日2001年8月15日 申請(qǐng)日期1999年7月1日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月6日
發(fā)明者J·A·許爾特 申請(qǐng)人:伊斯曼化學(xué)公司