專(zhuān)利名稱(chēng)：5,6,7－三取代的－4－氨基吡啶并[2,3－d]嘧啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)給予5，6，7-三取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物從而抑制腺苷激酶的方法、含有此類(lèi)化合物的藥用組合物以及新的5，6，7-三取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。
本發(fā)明的背景腺苷激酶(ATP腺苷5’-磷酸轉(zhuǎn)移酶，EC 2.7.1.20)為廣泛存在的酶，該酶可優(yōu)先用ATP作為磷酸來(lái)源催化腺苷磷酸化為AMP。腺苷激酶具有廣泛的組織和種屬分布，并可以從酵母、多種哺乳動(dòng)物以及某些微生物中分離。人們發(fā)現(xiàn)它實(shí)際上存在于各種檢測(cè)的人體組織包括腎臟、肝臟、腦、脾臟、胎盤(pán)、胰中。腺苷激酶為控制細(xì)胞腺苷濃度的關(guān)鍵酶。
腺苷為嘌呤核苷，為嘌呤核苷酸降解和補(bǔ)救途徑的中間體。腺苷也具有多種重要的生理作用，其中許多作用是通過(guò)特異性細(xì)胞表面受體的激活介導(dǎo)的，這些細(xì)胞表面受體被稱(chēng)為P1受體(Burnstock，CellMembrane Receptors for Drugs and Hormones，1978(Bolis和Straub編輯)Raven，紐約，第107-118頁(yè)；Fredholm等，Pharmacol.Rev.1994，46143-156)。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，腺苷可以抑制部分神經(jīng)遞質(zhì)的釋放(Corradetti等，Eur.J.Pharmacol.1984，10419-26)、穩(wěn)定膜電位(Rudolphi等，Cerebrovasc.Brain Metab.Rev.1992，4346-360)、起內(nèi)源性抗驚厥劑的作用(Dragunow，Trends Pharmacol.Sci.1986，7128-130)，并且可能具有內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)劑的作用(Rudolphi等，Trends Pharmacol.Sci.，1992，13439-445)。腺苷可在數(shù)種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起作用，所述疾病如精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥和帕金森氏病(Williams，M.，PsychopharmacologyThe Fourth Generation of ProgressBloom，Kupfer(編輯)，Raven出版社，紐約，1995，第643-655頁(yè))。
腺苷也與脊髓疼痛通路傳遞調(diào)節(jié)有關(guān)(Sawynok等，Br.J.Pharmacol.，1986，88923-930)，與嗎啡鎮(zhèn)痛作用的介導(dǎo)有關(guān)(Sweeney等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1987，243657-665)。
在免疫系統(tǒng)中，腺苷可以抑制某些嗜中性粒細(xì)胞功能，并顯示抗炎作用(Cronstein，J.Appl.Physiol.1994，765-13)。據(jù)報(bào)道AK抑制劑可以降低大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎模型的爪腫脹(Firestein等，Arthritis andRheumatism，1993，36，S48)。
腺苷也對(duì)心血管系統(tǒng)顯示多種作用，包括血管舒張、消弱房室傳導(dǎo)和心肌局部缺血和再灌注的內(nèi)源性心臟保護(hù)(Mullane和Williams，Adenosine and Adenosine Receptors，1990(Williams編輯)，Humana出版社，新澤西，第289-334頁(yè))。腺苷的廣泛作用也包括對(duì)腎臟、呼吸、胃腸以及生殖系統(tǒng)的作用以及對(duì)血細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的作用。通過(guò)其對(duì)脂肪細(xì)胞A1受體的激活作用，腺苷通過(guò)抑制脂解在糖尿病中起作用[Londos等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1980，77，2551]。
內(nèi)源性腺苷的釋放似乎在各種病理生理狀態(tài)中作為天然防御機(jī)制起作用，各種病理生理狀態(tài)包括腦和心肌局部缺血、癲癇、疼痛、炎癥以及膿毒癥。由于在正常情況下腺苷在細(xì)胞外存在的濃度很低，因此在細(xì)胞活性過(guò)度、創(chuàng)傷或代謝應(yīng)激的部位其釋放局部增加。一旦腺苷在細(xì)胞外空間激活了特異性細(xì)胞外受體，則引發(fā)了各種反應(yīng)，這些反應(yīng)可以使細(xì)胞功能恢復(fù)正常(Bruns，Nucleosides Nucleotides，1991，10931-943；Miller和Hsu，J.Neurotrauma，1992，9S563-S577)。腺苷在細(xì)胞外液中的半衰期以秒計(jì)(Moser等，Am.J.Physiol.1989，25C799-C806)，因此其內(nèi)源性作用高度集中。
腺苷激酶的抑制導(dǎo)致組織損傷病灶部位腺苷濃度局部增加，從而進(jìn)一步增加細(xì)胞保護(hù)作用。該作用似乎在其中創(chuàng)傷導(dǎo)致腺苷產(chǎn)生增加的組織部位最顯著，因此使系統(tǒng)性毒性最小。
涉及腺苷激酶抑制的藥理化合物可以為受益于腺苷位點(diǎn)特異性和作用(event)特異性增強(qiáng)的疾病提供新的潛在的有效療法。此類(lèi)化合物可能有效的疾病包括局部缺血疾病如腦局部缺血、心肌局部缺血、心絞痛、冠狀動(dòng)脈分流移植術(shù)(CABG)、經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)(PTCA)、中風(fēng)、其它血栓形成和栓塞疾病以及神經(jīng)性疾病如癲癇、焦慮癥、精神分裂癥，傷害感受如疼痛知覺(jué)、神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛以及炎癥、關(guān)節(jié)炎、免疫抑制、膿毒癥、糖尿病和胃腸功能失調(diào)如異常胃腸蠕動(dòng)。
人們已經(jīng)報(bào)道了多種可以抑制腺苷激酶的化合物。最有效的化合物包括5’-氨基-5’-脫氧腺苷(Miller等，J.Biol.Chem.1979，2542339-2345)、5-碘代殺結(jié)核菌素(Wotring和Townsend，Cancer Res.1979，393018-3023)和5’-脫氧-5-碘代殺結(jié)核菌素(Davies等，Biochem.Pharmacol.1984，33347-355)。
腺苷激酶也負(fù)責(zé)多種藥理活性核苷的激活(Miller等，J.Biol.Chem.1979，2542339-2345)，所述核苷包括殺結(jié)核菌素、間型霉素、三氮唑核苷、吡唑呋喃菌素和6-(甲基巰基)嘌呤核糖核苷。這些嘌呤核苷類(lèi)似物為一組重要的抗代謝物，它們具有細(xì)胞毒素、抗癌以及抗病毒性能。它們?yōu)橄佘占っ傅牡孜?，并可被所述酶磷酸化產(chǎn)生活化形式。腺苷激酶活性的喪失與細(xì)胞對(duì)這些核苷類(lèi)似物藥理作用的抗性機(jī)理有關(guān)(如Bennett等，Mol.Pharmacol.，1996，2432-443；Caldwell等，Can.J.Biochem.，1967，45735-744；Suttle等.，Europ.J.Cancer，1981，1743-51)。腺苷激酶細(xì)胞水平降低也與對(duì)2’-脫氧腺苷毒性作用的抗性有關(guān)(Hershfield和Kredich，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1980，774292-4296)。已經(jīng)表明衍生自2’-脫氧腺苷磷酸化的三磷酸脫氧腺苷(dATP)的累積為與可遺傳的腺苷脫氨酶缺乏有關(guān)的免疫缺乏中的毒性機(jī)理(Kredich和Hershfield，The Metabolic Basis of Inherited Diseases，1989(Scriver等編輯)，McGraw-Hill，紐約，第1045-1075頁(yè))。
B.S.Hurlbert等(J.Med.Chem.，11711-717(1968))公開(kāi)了各種作為抗菌藥的2，4-二氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。R.K.Robins等(J.Amer.Chem.Soc.，803449-3457(1958))公開(kāi)了制備具有抗葉酸活性的嘧啶類(lèi)化合物，如2，4-二羥基-、2，4-二氨基-、2-氨基-4-羥基-和2-巰基-4-羥基吡啶并[2，3-d]嘧啶類(lèi)化合物。R.Sharma等(Indian J.Chem.，31B719-720(1992))公開(kāi)具有抗菌活性的4-氨基-5-(4-氯代苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶和4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。A.Gupta等(J.Indian Chem.Soc.，71635-636(1994))公開(kāi)具有抗菌活性的4-氨基-5-(4-氟代苯基)-7-(4-氟代苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶和4-氨基-5-(4-氯代苯基)-7-(4-氟代苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。L.Prakash等(Pharmazie，48221-222(1993))公開(kāi)抗真菌活性的4-氨基-5-苯基-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-5-苯基-7-(4-溴代苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶和4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-溴代苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶。P.Victory等(Tetrahedron，5110253-10258(1995))公開(kāi)由無(wú)環(huán)前體合成4-氨基-5，7-二苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物的方法。Bridges等(PCT申請(qǐng)WO 95/19774，1995年7月27日公布)公開(kāi)用于表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制的各種雙環(huán)雜芳族化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供用作腺苷激酶抑制劑的5，6，7-三取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)化合物

其中R1和R2獨(dú)立為H、低級(jí)烷基、芳烷基或酰基，或者R1和R2可以與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1-3個(gè)選自N、O或S的另外的雜原子的5-7元環(huán)；R3、R4和R5獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基，虛線(xiàn)代表任選存在的雙鍵。
本發(fā)明也涉及式II化合物

其中R1和R2獨(dú)立為H、低級(jí)烷基、芳烷基或?；?，或者R1和R2可以與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1-3個(gè)選自N、O或S的另外的雜原子的5-7元環(huán)；且R3、R4和R5獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基。
另一方面，本發(fā)明提供通過(guò)給予式(I)或(II)化合物從而抑制腺苷激酶的方法。
具體地講，所述抑制腺苷激酶的方法包括使腺苷激酶暴露于有效抑制量的本發(fā)明的式(I)或(II)化合物。當(dāng)所述腺苷激酶位于體內(nèi)時(shí)，可以將所述化合物給予該有機(jī)體。
再一方面，本發(fā)明提供含有治療有效量的式I或II化合物以及藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
另外一方面，本發(fā)明提供治療需要此治療的哺乳動(dòng)物的下列疾病的方法局部缺血、神經(jīng)疾病、傷害性知覺(jué)、炎癥、免疫抑制、胃腸功能失調(diào)、糖尿病和膿毒癥，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的本發(fā)明的式I或II化合物。
在優(yōu)先的方面，本發(fā)明提供治療需要此治療的哺乳動(dòng)物的下列疾病的方法腦局部缺血、心肌局部缺血、心絞痛、冠狀動(dòng)脈分流移植術(shù)、經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)、中風(fēng)、血栓形成和栓塞疾病、癲癇、焦慮癥、精神分裂癥、疼痛知覺(jué)、神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛、關(guān)節(jié)炎、膿毒癥、糖尿病和異常胃腸蠕動(dòng)，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的本發(fā)明的式I或II化合物。
本發(fā)明也涉及式I或II化合物的藥學(xué)上可接受的鹽及酰胺的用途。
在另一方面，本發(fā)明提供制備具有下式的化合物的方法

其中R1和R2獨(dú)立為H、低級(jí)烷基、芳烷基或?；?，或者R1和R2可以與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1-3個(gè)選自N、O或S的另外的雜原子的5-7元環(huán)；R3和R4獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；且R5獨(dú)立選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基；所述方法包括(a)使式R5-Br的芳基、雜芳基或雜環(huán)基溴化物，式中R5與上述定義相同，與式R4-CH2-CO-Y的羧酸衍生物，在該式中Y為OH或Cl，R4為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳烷基、
雜芳基或雜環(huán)基，及與N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺或1-羥基苯并三唑水合物以及三乙胺反應(yīng)，并且分離具有式R5-CO-CH2-R4的第一中間體化合物；(b)在銨鹽存在下、于無(wú)水條件下，使具有式R5-CO-CH2-R4的第一中間體化合物與具有式R3-CHO的醛和丙二腈反應(yīng)，在R3-CHO中，R3與上述定義相同，并且分離具有下式的第二中間體化合物

(c)在回流下，使該第二中間體化合物與甲酰胺反應(yīng)約1-約24小時(shí)，然后分離式II化合物。
另一方面，本發(fā)明提供制備下式的化合物的方法

其中R1和R2獨(dú)立為H、低級(jí)烷基、芳烷基或?；?，或者R1和R2可以與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1-3個(gè)選自N、O或S的另外的雜原子的5-7元環(huán)；和R3和R4獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；且R5選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基；前提為R1和R2不都為H，所述方法包括(a)使式R5-Br的芳基、雜芳基或雜環(huán)基溴化物與式R4-CH2-CO-Y的羧酸衍生物，在該式中Y為OH或Cl，R4為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基，及與N，O-
二甲基羥胺鹽酸鹽、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺或1-羥基苯并三唑水合物以及三乙胺反應(yīng)，并且分離具有式R5-CO-R4的第一中間體化合物；(b)在銨鹽存在下、于無(wú)水條件下，使具有式R5-CO-R4的第一中間體化合物與具有式R3-CHO的醛和丙二腈反應(yīng)，在R3-CHO中，R3與上述定義相同，并且分離具有下列結(jié)構(gòu)的第二中間體化合物

(c)使該第二中間體化合物與硫酸反應(yīng)并加熱，接著在回流下用原甲酸三乙酯處理約1-約24小時(shí)，并分離具有下列結(jié)構(gòu)的第三中間體化合物

(d)用氯化劑處理該第三中間體化合物，并分離具有下式的第四中間體化合物，

用其中R1和R2與上述定義相同的式R1-NH-R2胺化合物處理，然后分離式II化合物。
再一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備下式的化合物的方法

其中R1和R2獨(dú)立為H、低級(jí)烷基、芳烷基或?；蛘逺1和R2可以與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1-3個(gè)選自N、O或S的另外的雜原子的5-7元環(huán)；R3和R4獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；且R5選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基；所述方法包括(a)使式R5-Br的芳基、雜芳基或雜環(huán)基溴化物與式R4-CH2-CO-Y的羧酸衍生物，在該式中Y為OH或Cl，R4為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基，及與N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺或1-羥基苯并三唑水合物以及三乙胺反應(yīng)，并且分離具有式R5-CO-CH2-R4的第一中間體化合物；(b)在回流下，于醇性溶劑中，用其中R3與上述定義相同的下式化合物

處理具有式R5-CO-CH2-R4的第一中間體化合物，并且分離具有下列結(jié)構(gòu)的第二中間體產(chǎn)物

(c)于回流下，使上述第二中間體化合物與甲酰胺反應(yīng)約1-約24小時(shí)，并分離所需產(chǎn)物。
在另外一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備下式的化合物的方法

其中R1和R2獨(dú)立為H、低級(jí)烷基、芳烷基或?；?，或者R1和R2可以與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1-3個(gè)選自N、O或S的另外的雜原子的5-7元環(huán)；R3和R4獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；且R5選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基；前提為R1和R2不都為H，所述方法包括(a)使式R5-Br的芳基、雜芳基或雜環(huán)基溴化物與式R4-CH2-CO-Y的羧酸衍生物，在該式中Y為OH或Cl，R4為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基，及與N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺或1-羥基苯并三唑水合物以及三乙胺反應(yīng)，并且分離具有式R5-CO-CH2-R4的第一中間體化合物；(b)在回流下，于醇性溶劑中，用其中R3與上述定義相同的下式化合物

處理具有式R5-CO-CH2-R4的第一中間體化合物，并且分離具有下列結(jié)構(gòu)的第二中間體化合物

(c)使該第二中間體化合物與硫酸反應(yīng)并加熱，接著在回流下用原甲酸三乙酯處理約1-約24小時(shí)，并分離具有下列結(jié)構(gòu)的第三中間體化合物

(d)用氯化劑處理該第三中間體化合物，并分離具有下式的第四中間體產(chǎn)物，

(c)用其中R1和R2與上述定義相同的式R1-NH-R2胺化合物處理該第四中間體化合物，然后分離式II化合物。
本發(fā)明也涉及上述方法中任何一種和另外的方法步驟，在該方法中將式I通常所示的右側(cè)的雙鍵還原或部分還原為部分飽和或完全飽和的。優(yōu)先的還原方法為催化氫化法。
本發(fā)明的詳述本發(fā)明涉及用于抑制腺苷激酶的上述式(I)的新的5，6，7-三取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物、用這些化合物抑制腺苷激酶的方法、含有這些化合物的藥用組合物、用這些化合物抑制腺苷激酶的方法以及新的5，6，7-三取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。
本發(fā)明涉及上述的式I或II化合物，其中R1和R2獨(dú)立選自H、低級(jí)烷基、芳基C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜環(huán)基，或者R1和R2可以與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的另外的雜原子的5-7元環(huán)；R3、R4和R5獨(dú)立選自C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C8環(huán)烷基，雜芳基C0-C6烷基或取代的雜芳基C0-C6烷基，芳基C0-C6烷基或取代的芳基C0-C6烷基，雜芳基C2-C6鏈烯基或取代的雜芳基C2-C6健烯基，芳基C2-C6鏈烯基或取代的芳基C2-C6鏈烯基，雜芳基C2-C6炔基或取代的雜芳基C2-C6炔基，芳基C2-C6炔基或取代的芳基C2-C6炔基，其中所述1-4雜芳基或芳基取代基獨(dú)立選自鹵素、氧代、氰基C1-C6烷基、雜芳基C0-C6烷基、雜環(huán)基C0-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、芳基C0-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基、R5R6NC(O)、氰基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基二烷基丙二?；?、CF3、HO-、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基SOn，其中n為1-2，C1-C6烷硫基、C1-C6烷基丙烯?；?、CF3O、CF3、C1-C4亞烷二氧基、C1-C6烷基丙烯?；?、R5R6N(CO)NR5、N-甲?；?雜環(huán)基)、硝基、NR5R6C0-C6烷基，其中R5和R6獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、HC(O)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基C(O)、CF3C(O)、NR7R8C1-C6烷基、苯二甲酰亞氨基C1-C6C(O)、C1-C6烷基SOn，其中n為1-2，CNC1-C6烷基、R7R8NC(O)NR7-、雜芳基、NR7R8C1-C6烷基C(O)、C1-C6烷氧基脲基C1-C6烷基，其中R8和R9獨(dú)立選自R6和R7中定義的變量，或者R6和R7或R8和R9與它們所連接的氮原子結(jié)合形成任選含有1-3個(gè)選自O(shè)、N或S的另外的雜原子的未取代或取代的5-7元環(huán)，其中所述取代基選自C1-C6烷基，在為式I的情況下，虛線(xiàn)---代表任選存在的雙鍵。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案為上述式(I)或(II)化合物，其中R5為芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基，或者為上述每一類(lèi)中所示的那些更具體的基團(tuán)。
本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案為上述式(I)或(II)化合物，其中R5選自4-(二甲氨基)苯基、5-二甲氨基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、4-甲氧基苯基、5-甲基噻吩-2-基、4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基和噻吩-2-基。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案為上述式(I)或(II)化合物，其中R4為芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基，或者為上述每一類(lèi)中所示的那些更具體的基團(tuán)。
本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案為上述式(I)或(II)化合物，其中R4選自乙氧基羰基甲基、乙基、3-氟代苯基、3-氟代-4-甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、戊基、苯基、3-(2-丙基)苯基和4-(2-丙基)苯基。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為上述式(I)或(II)化合物，其中R3為芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基，或者為上述每一類(lèi)中所示的那些更具體的基團(tuán)。
本發(fā)明另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案為上述式(I)或(II)化合物，其中R3選自3-溴代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、4-溴代噻吩-2-基、3-氯代苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氟代苯基、3-氟代-4-甲基苯基、4-(2-丙基)苯基和3-三氟甲基-4-氟代苯基。
本發(fā)明的示例性和優(yōu)選的化合物包括下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酰胺4-氨基-5-(3-溴代-4-氟代苯基)-6-戊基-7-(4-二甲氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代-4-氟代苯基)-6-戊基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-乙基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-戊基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-乙氧基羰基甲基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(3-甲氧基苯基甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩-2-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩-2-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩-2-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩-2-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-苯基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)-5-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-苯基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-甲氧基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-甲氧基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-雙(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-二苯基-7-(4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-二苯基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-雙(3-氟代苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-雙(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-雙(3-氟代-4-甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-雙(3-氟代-4-甲基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-二苯基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-二苯基-7-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-苯基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-(二甲氨基)吡啶-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-苯基-7-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩-2-基)-6-苯基-7-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-苯基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(4-氟代苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-苯基-6-苯基-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-苯基-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-苯基-6-苯基-7-(6-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-苯基-7-(6-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-環(huán)丙基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-(4-氟代苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-苯基-7-(6-環(huán)丙基甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-苯基-6-苯基-7-(6-環(huán)丙基甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(4-氟代苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-庚基-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-苯基-6-苯甲基-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-庚基-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-(1-甲基乙基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-苯甲基-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-環(huán)己基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；和4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-戊基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶。上述化合物的各種部分飽和以及完全飽和的衍生物也包括于在需要此治療的病人中抑制腺苷激酶的方法范圍內(nèi)。可以用氫和催化劑處理上述化合物以形成這樣的式I化合物，其中右側(cè)不存在雙鍵或者5，6碳、6，7碳或7碳8氮之間存在雙鍵。
R3、R4和R5獨(dú)立選自苯基、噻吩-2-基、1-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-5-基、2-(二甲氨基)-5-嘧啶基、2-(N-甲酰基-N-甲氨基)-3-嘧啶基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)-5-嘧啶基、5-二甲氨基-2-吡啶基、5-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(甲氨基)-2-吡啶基、2-(N-甲氨基)-5-嘧啶基、2-(1-嗎啉基)-5-嘧啶基、2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基、2-二甲氨基-5-嘧啶基、2-呋喃基、2-氧代苯并噁唑啉-5-基、2-吡啶基、3-(二甲氨基)苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基、3-溴代-4-(二甲氨基)苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基-4-(N-乙?；?N-甲氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲?；?N-甲氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲基-N-(三氟乙酰基)氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲氨基)苯基、3-甲基-4-吡咯烷基苯基、3-吡啶基、3，4-二氯苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(乙酰氨基)苯基、4-(二甲氨基)-3-氟代苯基、4-(二甲氨基)苯基、4-(咪唑-1-基)苯基、4-(甲硫基)苯基、4-(嗎啉基)苯基、4-(N-(2-(二甲氨基)乙基)氨基)苯基、4-(N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-乙?；?N-甲氨基)苯基、4-(N-乙基-N-甲酰氨基)苯基、4-(N-乙氨基)苯基、4-(N-甲酰基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-異丙氨基)苯基、4-(N-甲基-N-((2-二甲氨基)乙基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-(N-苯鄰二甲酰亞氨基)乙?；?氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-氰基)乙氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(3-甲氧基)丙酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-乙酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-三氟乙酰氨基)苯基、4-(N-嗎啉基)苯基、4-(噻吩-2-基)苯基、4-(脲基)苯基、4-(2-(二甲氨基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(2-甲氧基)乙酰氨基)乙基)氨基)苯基、4-(2-甲氧基)乙氧基苯基、4-(2-氧代-1-噁唑烷基)苯基、4-(4-甲氧基-2-丁基)苯基、4-(4-甲基哌啶基)苯基、4-(5-嘧啶基)苯基、4-氨基苯基、4-溴代苯基、4-丁氧基苯基、4-甲酰氨基苯基、4-氯代苯基、4-氰基苯基、4-二乙氨基苯基、4-二乙基丙二酰基烯丙基苯基、4-二甲氨基苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-氟代苯基、4-羥基苯基、4-咪唑基苯基、4-碘代苯基、4-異丙基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氨基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-嗎啉基苯基、4-N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲?；被?苯基、4-N-(3-甲氧基丙酰基)-N-異丙基-氨基)苯基、4-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-N-甲?；哙せ交?、4-硝基苯基、4-哌啶基苯基、4-吡啶基苯基、4-吡咯烷基苯基、4-叔丁基丙烯?；交?、5-(二甲氨基)噻吩-2-基、5-氨基-2-吡啶基、5-二甲氨基-2-吡嗪基、3-二甲氨基噠嗪-6-基、5-二甲氨基-2-吡啶基、5-嘧啶基苯基、6-(N-甲基-N-甲?；被?-3-吡啶基、6-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-3-吡啶基、6-(2-氧代-噁唑烷基)-3-吡啶基、6-二甲氨基-3-吡啶基、6-咪唑基-3-吡啶基、6-嗎啉基-3-吡啶基、6-吡咯烷基-3-吡啶基、(2-丙基)-3-吡啶基和(4-甲酰氨基)苯基、(噻吩-2-基)甲基、(噻吩-3-基)甲基、丁基、環(huán)庚基、戊基、噻吩-2-基、1-(3-溴代苯基)乙基、2-(N-苯基甲氧基羰基)氨基苯基、2-(3-溴代苯基)乙基、2-(3-氰基苯基)甲基、2-(4-溴代苯基)乙基、2-(5-氯代-2-(噻吩-3-基)苯基、2-溴代苯基、2-呋喃基、2-甲基丙基、2-苯基乙基、苯甲基、2，3-二甲氧基苯基、2，3-亞甲二氧基苯基、3-(呋喃-2-基)苯基、3-(噻吩-2-基)苯基、3-(2-吡啶基)苯基、3-(3-甲氧基芐基)苯基、3-(氨基)丙炔基、3-芐氧基苯基、3-溴代-4-氟代苯基、3-溴代-5-碘代苯基、3-溴代-5-甲氧基苯基、3-溴代苯基、3-溴代苯甲基、3-甲酰氨基苯基、3-氯代苯基、3-氰基苯基、3-二乙基丙二?；┍交?、3-二甲氨基苯基、3-乙氧基苯基、3-氟代-5-三氟甲基苯基、3-氟代苯基、3-羥基苯基、3-碘代苯基、3-甲氧基乙氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-甲磺?；交?-甲硫基苯基、3-叔丁基丙烯酰基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-乙烯基吡啶基苯基、3，4-二氯代苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3，5-二溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、4-(2-丙基)苯基、4-(2-丙基)氧基苯基、4-芐氧基苯基、4-溴代苯基、4-溴代噻吩-2-基、4-丁氧基苯基、4-二甲氨基苯基、4-氟代-3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-新戊基苯基、4-苯氧基苯基、5-溴代噻吩-2-基、環(huán)己基、環(huán)丙基、己基、甲基、苯基、(2-溴代-5-氯代苯基)甲基、(2-溴代苯基)甲基、6-環(huán)丙基甲氨基-3-吡啶基和(5-氯代-2-(3-甲氧基苯基)苯基)甲基。
在此所用術(shù)語(yǔ)“?；敝竿ㄟ^(guò)羰基鍵連接的部分，如低級(jí)烷基-羰基或芳基羰基，其中低級(jí)烷基和芳基與在此定義相同。酰基的實(shí)例包括乙?；⒈；⒓乎；?、三氟乙酰基、苯甲酰基、4-甲基苯甲?；?、甲氧基乙?；?、戊酰基、N-Boc甘氨?；溥蚧?、N-苯鄰二甲酰亞氨基甘氨?；然蚱渌诖酥付ǖ幕鶊F(tuán)。
在此所用術(shù)語(yǔ)“芳基”或“取代的芳基”指碳環(huán)芳基，包括如苯基和1-或2-萘基，可以為未取代的或者分別由下列基團(tuán)獨(dú)立置換其上的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子來(lái)取代Cl、Br、F、I、氰基、甲酰氨基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、氨基、低級(jí)烷氨基、二(低級(jí)烷氨基)、N-低級(jí)烷基-N-低級(jí)烷氧基氨基、三氟甲基或甲氧基甲基。此外，術(shù)語(yǔ)“芳基”指由一個(gè)下列基團(tuán)取代的苯基脲基、甲磺?；?、嘧啶基、吡啶基、噠嗪基、嗎啉基、苯基-低級(jí)烷氧基、苯基-低級(jí)鏈烯基或環(huán)烷基-低級(jí)烷基。芳基的實(shí)例包括(但不限于)3-溴代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、3-甲氧基苯基、3-(2-丙基)苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟-4-三氟苯基、4-(N-甲基-N-甲氧基)乙氨基苯基、4-二甲氨基苯基、3-氟代-4-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氰基苯基、4-丙基苯基、3，5-二氯代苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、3-氰基丙基苯基、4-脲基苯基、3-甲磺酰基苯基、3-甲酰氨基丙基苯基或其它在此所示的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”指連接于上述定義的芳基上的低級(jí)烷基，如芐基和苯乙基。
術(shù)語(yǔ)“芳氧基”指通過(guò)醚鍵(即通過(guò)氧原子)連接于分子上的芳基，如苯氧基、萘氧基、4-氯代苯氧基、4-甲基苯氧基、3，5-二甲氧基苯氧基等。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀飽和烴基。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。也可以將環(huán)烷基描述為C3-C8環(huán)烷基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基-低級(jí)烷基”指通過(guò)置換一個(gè)氫原子，用上述定義的環(huán)烷基取代的下述定義的低級(jí)烷基。環(huán)烷基-低級(jí)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基和環(huán)庚基丁基等。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”或“取代的雜芳基”指具有5-7個(gè)環(huán)原子、其中一個(gè)環(huán)原子為氮、氧或硫的單環(huán)芳基，該環(huán)中另外有0個(gè)、1個(gè)或2個(gè)環(huán)原子為獨(dú)立選自S、O和N的雜原子，且其余的環(huán)原子為碳，該基團(tuán)可通過(guò)任何環(huán)原子與分子的其它部分連接。雜芳基可以為未取代的或者通過(guò)分別由下列基團(tuán)獨(dú)立置換其上的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子來(lái)取代Cl、Br、F、I、氰基、甲酰氨基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、氨基、低級(jí)烷氨基、二(低級(jí)烷氨基)、N-低級(jí)烷基-N-低級(jí)烷氧基氨基、三氟甲基或甲氧基甲基。此外，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指由一個(gè)下列基團(tuán)取代的雜芳基脲基、甲磺酰基、嘧啶基、吡啶基、噠嗪基、嗎啉基、苯基-低級(jí)烷氧基、苯基-低級(jí)鏈烯基或環(huán)烷基-低級(jí)烷基。另外雜芳基可以由一組原子置換兩個(gè)相鄰的氫原子形成稠合的苯環(huán)來(lái)取代。雜芳基的實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、呋喃基、噻吩基、5-甲基噻吩-2-基、5-硝基噻吩-2-基、5-甲基呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等以及在此另外所述的那些基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”指具有4-7個(gè)環(huán)原子、其中一個(gè)為氮或氧的飽和或不飽和單環(huán)系基團(tuán)，該環(huán)中另外有0個(gè)、1個(gè)或2個(gè)環(huán)原子為獨(dú)立選自S、O和N的雜原子，且其余的為碳，該基團(tuán)可通過(guò)任何環(huán)原子o 與分子的其它部分連接，且任選在氮或碳原子上被另外的選自下列的基團(tuán)取代芳基(低級(jí)烷基)、烷氧基羰基、低級(jí)烷基、鹵代(低級(jí)烷基)、氨基(低級(jí)烷基)、羥基-取代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵原子、氨基、低級(jí)烷氨基和氨基、1-8個(gè)碳原子的(低級(jí)烷基)氨基或鏈烷酰氨基(其中所述氨基可進(jìn)一步被1-8個(gè)碳原子的鏈烷酰基、α-氨基酸或多肽取代)。雜環(huán)的實(shí)例包括吡咯烷、四氫呋喃、二氫吡咯、異噁唑烷、噁唑烷、四氫吡啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷和在此另外所述的那些基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)-低級(jí)烷基”指由上述的雜環(huán)基置換一個(gè)氫原子取代的下述定義的低級(jí)烷基。環(huán)烷基-低級(jí)烷基的實(shí)例包括吡咯烷基甲基、哌啶基乙基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”指含有1-6個(gè)碳原子的飽和、直鏈或支鏈烴基，可以為未取代的或被下列基團(tuán)獨(dú)立置換其上的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子而取代Cl、Br、F、I、氰基、甲酰氨基、羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷氨基、二(低級(jí)烷氨基)或N-低級(jí)烷基-N-低級(jí)烷氧基氨基。低級(jí)烷基的實(shí)例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、羥乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、3-氰基丙基、3-甲酰氨基丙基等。在某些情況下，描述為基團(tuán)“C1-C6烷基”并具有與上述的低級(jí)烷基類(lèi)似的意義，但是更具體。同樣術(shù)語(yǔ)“C0-C6烷基”指烷基鏈中可能存在的碳原子數(shù)，包括0。這些術(shù)語(yǔ)也可以與芳基或雜芳基或其它普通基團(tuán)相鄰存在，代表或具有相同的意義，如“芳烷基”或“雜芳基烷基”。
在此所用術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”指含有2-6個(gè)碳原子的單不飽和的直鏈或支鏈烴基，包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、正戊烯基和正己烯基。這些變量也可以敘述為如C2-C6鏈烯基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”指通過(guò)醚鍵(即通過(guò)氧原子)連接于分子上的低級(jí)烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、它們的異構(gòu)體等。也將該術(shù)語(yǔ)描述為C1-C6烷氧基。
在此所用“低級(jí)炔基”指具有一個(gè)三鍵且含有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基和正己炔基。也將該術(shù)語(yǔ)描述為C2-C6炔基。
術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”具有其通常的意義，并且包括人類(lèi)。
在本發(fā)明另外的方面，包括含有本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
本發(fā)明包括將一種或多種上述的化合物與一種或多種非毒性的生理上可耐受或接受的稀釋劑、載體、輔助劑或溶媒(這些物質(zhì)在此統(tǒng)稱(chēng)為稀釋劑)一起配制成組合物用于胃腸外注射、以固體或液體形式用于口服、用于直腸或局部給藥等。如本領(lǐng)域所熟知，本發(fā)明的化合物可以以包括藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺等的多種形式存在。
可以制備釋放準(zhǔn)確量的本發(fā)明的一種或多種化合物的組合物。我們認(rèn)為下列劑量可以提供最佳治療靜脈輸注0.1-250nmol/kg/min，優(yōu)選1-50nmol/kg/min；口服0.01-250μmol/kg/天，優(yōu)選約0.1-50μmol/kg/天；這些口服摩爾劑量范圍相當(dāng)于0.005-125mg/kg/天，優(yōu)選0.05-25mg/kg/天。對(duì)于急性疾病的治療，優(yōu)選的給藥途徑為靜脈；優(yōu)選的治療慢性疾病的方法為以片劑或緩釋制劑口服給藥。
“藥學(xué)上可接受的酰胺”指本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的非毒性酰胺，包括與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸或與氨基酸形成的酰胺，所述氨基酸包括由1-6個(gè)氨基酸通過(guò)酰胺鍵連接形成的短鏈肽，可以為支鏈的或線(xiàn)性的，其中的氨基酸獨(dú)立選自天然的氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷胺酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、賴(lài)氨酸、精氨酸、酪氨酸、組氨酸、鳥(niǎo)氨酸等。
“藥學(xué)上可接受的鹽”指本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的、非毒性的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸加成鹽，如下詳述。
可以以由無(wú)機(jī)或有機(jī)酸衍生的藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用本發(fā)明的化合物。這些鹽包括(但不限于)下列鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、黃萘酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚糖酸鹽、己糖酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。
通過(guò)常規(guī)方法如用適當(dāng)量的堿處理式I或II的酸也可以容易地制備適當(dāng)?shù)年?yáng)離子鹽，所述堿如堿金屬或堿土金屬氫氧化物像鈉、鉀、鋰、鈣或鎂，或有機(jī)堿如胺像二芐基乙二胺、環(huán)己胺、二環(huán)己胺、三乙胺、哌啶、吡咯烷、芐胺等，或季銨氫氧化物如四甲基氫氧化銨等。而且，用此類(lèi)試劑如低級(jí)烷基鹵化物像甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯；長(zhǎng)鏈鹵化物像癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物像芐基和苯乙基溴化物等可以使堿性含氮基團(tuán)季銨化。由此可以獲得水或油溶性的或分散的產(chǎn)物。
通過(guò)常規(guī)的方法，如在適當(dāng)?shù)娜軇┗蚋鞣N溶劑混合物中，使游離堿或酸與化學(xué)計(jì)算量或過(guò)量的形成所需鹽的無(wú)機(jī)酸或堿反應(yīng)，可以由含有堿性或酸性部分的式I或II化合物來(lái)合成本發(fā)明的鹽。
本發(fā)明的范圍進(jìn)一步包括藥用組合物，該組合物含有與一種或多種非毒性的藥學(xué)上可接受的載體一起制備和配制成為組合物的一種或多種式(I)化合物，其制備方法如下所述。
適合胃腸外注射給藥的組合物可以含有藥學(xué)上可接受的無(wú)菌水溶性或非水溶性溶液、分散液、懸浮液或乳液以及復(fù)制為無(wú)菌注射溶液或分散液的無(wú)菌粉劑。適當(dāng)?shù)乃苄院头撬苄暂d體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、它們的適當(dāng)?shù)幕旌衔?、植物?如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯如油酸乙酯?？梢员３诌m當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性，如通過(guò)使用包衣物像卵磷脂，在為分散液的情況下通過(guò)保持所需顆粒大小以及通過(guò)使用表面活性劑。
這些組合物也可以含有輔助劑如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑。通過(guò)使用各種抗菌劑和抗真菌劑如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等可以確保預(yù)防微生物的作用。可能也需要含有等滲劑如糖、氯化鈉等。通過(guò)使用延長(zhǎng)吸收的物質(zhì)如單硬脂酸鋁和明膠可以產(chǎn)生注射藥用形式的延長(zhǎng)吸收作用。
如果需要并且為了更有效地分布，可以將所述化合物摻入緩釋或靶傳遞系統(tǒng)如聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和微球中?？梢詫?duì)其進(jìn)行滅菌，如通過(guò)截留細(xì)菌濾膜過(guò)濾或者通過(guò)向無(wú)菌固體組合物中加入滅菌劑，可以將所述固體組合物在用前即刻溶于無(wú)菌水或其它無(wú)菌注射介質(zhì)中。
口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在此類(lèi)固體劑型中，將所述活性化合物與至少一種惰性常規(guī)賦形劑(或載體)如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和下列另外的物質(zhì)混合(a)填充劑或填料如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖和阿拉伯膠；(c)濕潤(rùn)劑，如甘油；(d)崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合的硅酸鹽和碳酸鈉；(e)溶液阻滯劑如石蠟；(f)吸收加速劑，如季銨化合物；(g)潤(rùn)濕劑如十六醇和甘油單硬脂酸酯；(h)吸附劑，如高嶺土和膨潤(rùn)土；以及(i)潤(rùn)滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或其混合物。若為膠囊劑、片劑和丸劑，這些進(jìn)行劑型也可以含有緩沖劑。
用賦形劑如乳糖以及高分子量的聚乙二醇等，也可以將類(lèi)似類(lèi)型的固體組合物用作軟和硬填充明膠膠囊中的填充物。
用包衣物和殼狀物如腸包衣物以及該領(lǐng)域熟知的其它物質(zhì)可以制備固體劑型如片劑、糖錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑。這些劑型也可以含有遮光劑，并且也可以為這樣的組合物，即在腸道的某一部分以延緩的方式釋放活性化合物?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例為聚合的物質(zhì)和蠟。
如果適當(dāng)，所述活性化合物也可以為微囊形式并含有一種或多種上述的賦形劑。
口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除活性化合物外，所述液體劑型可以含有通常用于該領(lǐng)域的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑、穩(wěn)定劑和乳化劑，像乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油，特別是棉籽油、花生油、玉米油(corn germ oil)、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯或這些物質(zhì)的混合物等。
除這些惰性稀釋劑外，上述液體劑型也可以含有輔助劑如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。
除活性化合物外，懸浮液也含有懸浮劑，如乙氧基化的異十八醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂和黃蓍膠或這些物質(zhì)的混合物等。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選為栓劑，它們可以通過(guò)將本發(fā)明的化合物與適當(dāng)?shù)姆谴碳ば再x形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合制備，這些物質(zhì)在常溫下為固體，但是在體溫下為液體，因此在直腸或陰道內(nèi)可以融化并釋放活性組分。
用于本發(fā)明化合物局部或透皮給藥的劑型還包括膏劑、糊劑、霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或透皮貼劑。經(jīng)透皮貼劑透皮給藥特別有效，為本發(fā)明優(yōu)選的劑型。在無(wú)菌條件下，將所述活性組分與藥學(xué)上可接受的載體和任何所需的防腐劑、緩沖劑或所需的拋射劑混合。人們已知在制備透皮貼劑時(shí)，某些試劑需要特別處理。例如，天然揮發(fā)性的化合物可能需要與特殊的制劑物質(zhì)或與特殊的包裝材料混合以確保劑量的適當(dāng)釋放。此外，可以通過(guò)皮膚快速吸收的化合物可能需要與吸收延緩吸收劑或阻擋層一起配制。眼用制劑如眼膏、粉劑和溶液也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物也可以以脂質(zhì)體形式給藥。如本領(lǐng)域所知，脂質(zhì)體一般衍生自磷脂或其它液體物質(zhì)。脂質(zhì)體由分散于水溶性介質(zhì)中的單層或多層水合液晶形成?？梢允褂萌魏慰尚纬芍|(zhì)體的非毒性、生理上可接受并可代謝的脂質(zhì)。除本發(fā)明的化合物外，脂質(zhì)體形式的本發(fā)明的組合物還可以含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)為磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，包括天然的和合成的。形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知的，如見(jiàn)Prescott編輯的Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic出版社，紐約，N.Y.，(1976)，第33頁(yè)等。
合成方法通過(guò)結(jié)合下列合成流程可以更好地理解本發(fā)明的化合物和方法，這些合成流程說(shuō)明可以通過(guò)其制備本發(fā)明的化合物的方法。除下列特別指明外，R1、R2、R3、R4和R5基團(tuán)與上述定義相同。
通過(guò)流程1-3說(shuō)明的方法，可以合成本發(fā)明的化合物。
流程1

根據(jù)流程1，通過(guò)Kambe等在Synthesis，1980，366-368中方法的改進(jìn)方法，可以制備其中R5和R3為芳基、雜芳基或雜環(huán)基，R4為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基的5，6，7-三取代的化合物。
通過(guò)用N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)、叔丁醇和三乙胺處理，由適當(dāng)?shù)聂人嵫苌?1，“R4試劑”)可以制備N(xiāo)-甲氧基-N-甲基酰胺化合物(3)，在所述羧酸衍生物中，Y為OH或Cl，R4為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基。于室溫下，使該反應(yīng)在二氯甲烷或類(lèi)似的合適溶劑如甲苯或THF中進(jìn)行約8小時(shí)至約24小時(shí)。
然后根據(jù)Nahm和Weinreb文獻(xiàn)(Tetrahedron Lett.1981，223815)中的方法，使化合物(3)與化合物(4，“R5試劑”)(其中R5為取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基化合物)反應(yīng)制備化合物(5)?；衔?4)可由商業(yè)獲得，或者根據(jù)本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)方法容易地制備。然后通過(guò)在乙酸銨或另一種適當(dāng)?shù)匿@鹽如丙酸銨、碘化銨等存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲屑訜?，使化合?5)與適當(dāng)取代的醛(6，“R3試劑”)(其中R3為芳基、雜芳基或雜環(huán)基)和丙二腈(7)反應(yīng)產(chǎn)生化合物(8)。適當(dāng)?shù)娜軇┌ㄒ掖肌⒈?、甲苯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)等。反應(yīng)中的水份可以通過(guò)使用Dean Stork裝置或另外的適當(dāng)?shù)姆椒ㄈ?分子篩去除。該反應(yīng)可在約40℃至約200℃、優(yōu)選在溶劑的回流溫度下進(jìn)行約1小時(shí)至約24小時(shí)、優(yōu)選約4小時(shí)至8小時(shí)。優(yōu)選從反應(yīng)混合物中分離后將產(chǎn)物(8)經(jīng)層析純化。
適當(dāng)?shù)脑先?6)可以由商業(yè)獲得，或者通過(guò)如用DIBAL或另外的適當(dāng)?shù)臍浠€原劑還原酯或酸獲得，或者如在Swern條件下氧化醇獲得。該途徑對(duì)脂族醛無(wú)效。酮(5)可以含有R5作為烷基。
隨后通過(guò)在回流下加熱用過(guò)量的甲酰胺處理化合物(8)。經(jīng)TLC監(jiān)測(cè)產(chǎn)物的形成，當(dāng)反應(yīng)完成后(約1至約8小時(shí))，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。然后通過(guò)過(guò)濾取出所需的5，6，7-三取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶產(chǎn)物(I)，并經(jīng)柱層析純化。接著將該化合物經(jīng)催化氫化部分或完全還原為流程1所示的化合物或式I化合物的部分飽和或完全飽和的衍生物(在分子右側(cè))。在反應(yīng)過(guò)程或步驟中產(chǎn)生的立體異構(gòu)體也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明也包括其中5，6和7，8位之間為單鍵、且6，7碳之間存在雙鍵的化合物。可以分離立體異構(gòu)體并經(jīng)常規(guī)方法純化。
在另外的方法中，在乙氧基乙醇或二甘醇二甲醚中與甲脒乙酸鹽一起加熱處理化合物(8)，接著經(jīng)快速層析純化。在另外的方法中，在原甲酸三乙酯中、于回流下，將化合物(8)與硫酸銨一起加熱約1至約8小時(shí)，優(yōu)選約2小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物并加至氨乙醇液的混合物中。于25℃，將該混合物攪拌約12至24小時(shí)，然后于回流下攪拌約1至4小時(shí)，真空去除溶劑。用氯仿/乙酸乙酯研磨純化殘留物，通過(guò)將產(chǎn)物懸浮于3M HCl中、隨后冷凍干燥轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
也可能由其中R1和R2均為氫原子的式(I)化合物制備其中R1和R2均不為氫的所需的式(I)化合物。當(dāng)R1或R2為低級(jí)烷基時(shí)，這可以通過(guò)在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄榛蛩臍溥秽?，使游離的氨基與適當(dāng)?shù)耐榛瘎┤缤榛u化物、烷基甲磺酸酯或烷基甲苯磺酸酯反應(yīng)而完成。當(dāng)R1或R2為芳烷基時(shí)，這可以通過(guò)在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄榛蛩臍溥秽?，使游離的氨基與適當(dāng)?shù)姆纪榛u化物、烷基甲磺酸酯或烷基甲苯磺酸酯反應(yīng)而完成。當(dāng)R1或R2為?；鶗r(shí)，這可以通過(guò)在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄榛蛩臍溥秽校褂坞x的氨基與適當(dāng)?shù)乃狒?、酰氯或活化的酰基反?yīng)而完成。當(dāng)R1和R2與它們所連接的氮原子結(jié)合形成任選含有另外的氧原子或氮原子的5-7元環(huán)時(shí)，該化合物可以通過(guò)使4位氨基被鹵原子取代的前體化合物與任選含有另外的氧原子或氮原子的5-7元環(huán)化合物反應(yīng)來(lái)制備。所述4位氨基被鹵原子取代的前體化合物可以通過(guò)下列方法制備在加熱下用硫酸處理進(jìn)行取代，隨后如用甲酰胺處理那樣用原甲酸三乙酯處理(參照流程1，將化合物(8)轉(zhuǎn)化為化合物(I))，接著通過(guò)用三氯氧化磷或亞硫酰氯處理在環(huán)的4位氯化。
而且，可以用另外的方法制備烷基取代的氨基化合物，如通過(guò)使氯代化合物與一取代的或二取代的胺像二乙胺、烯丙基胺、二丁基胺反應(yīng)制備。該反應(yīng)在叔胺存在下，于溶劑如二氯甲烷中可以容易地進(jìn)行。其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選含有另外的氧原子或氮原子的5-7元環(huán)的可能的環(huán)的實(shí)例包括(但不限于)嗎啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、硫代嗎啉等。
流程2

流程2說(shuō)明制備流程1的化合物(8)的另外的方法。通過(guò)在醇溶劑如乙醇或正丁醇中、于回流下加熱，使根據(jù)上述制備的化合物(5)與二氰基烯化合物(10)反應(yīng)得到化合物(8)?？梢愿鶕?jù)Bastus(TetrahedronLett.，1963955)所述方法，在催化量的甘氨酸存在下，通過(guò)在1∶1 H2O∶EtOH中用丙二腈處理可以由前體醛(6)制備二氰基化合物(10)。
流程3

流程3說(shuō)明制備式(I)化合物的另外的方法，其中R4和R3為相同的取代基。于回流下、在THF中，將雙取代的乙炔衍生物(11)用兒茶酚硼烷處理約8至約48小時(shí)，然后加入4，6-二氨基-5-碘代-嘧啶(12)、飽和的碳酸氫鈉水溶液、3N氫氧化鈉水溶液和四(三苯膦)鈀(O)。隨后于回流下加熱該混合物約8至約48小時(shí)，得到取代的嘧啶化合物(13)。接著用適當(dāng)取代的醛化合物(14)處理化合物(13)，得到所需的式(I)化合物。
流程4

5，參照流程2流程4所示為制備式(5)化合物的另外的方法。當(dāng)需要在R5位上具有取代的芳基或雜芳基時(shí)，該方法特別有用。
可以使含有所需R4部分的化合物(15)與鹵取代的化合物(16)的酰鹵反應(yīng)得到化合物(17)，示出的吡啶環(huán)僅用于說(shuō)明(如2-鹵代-5-吡啶酰鹵)。又加熱化合物(17)脫去羧酸酯得到化合物(18)。
或者，將化合物(16)以?xún)刹襟E方法處理，首先用N-甲氧基甲胺鹽酸鹽處理，然后在Grignard條件下用化合物(19)處理中間體制備化合物(18)。
隨后使化合物(18)與適當(dāng)?shù)陌坊衔?20)反應(yīng)，其中化合物(20)可以為雜環(huán)化合物，如哌啶、吡咯烷或嗎啉，或者可以為保護(hù)的或取代的胺，即其中R’和R”為取代基或胺保護(hù)基團(tuán)，或者R’和R”與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)，從而得到化合物(5)。
抑制激酶的方法本發(fā)明的另一個(gè)方面公開(kāi)抑制腺苷激酶的方法。根據(jù)該方法，使腺苷激酶暴露于抑制有效量的本發(fā)明腺苷激酶抑制劑化合物。用于此方法的優(yōu)選化合物與上述相同。測(cè)定抑制有效量的方法是本領(lǐng)域熟知的。
被抑制的腺苷激酶可以位于體外、原位或體內(nèi)。當(dāng)腺苷激酶位于體外時(shí)，可以使腺苷激酶與抑制劑化合物接觸，一般是將所述化合物加至含有該酶、放射標(biāo)記的底物腺苷、氯化鎂和ATP的水溶液中。該酶可以存在于完整的細(xì)胞中或者存在于含有該酶的分離的亞細(xì)胞部分中。然后在抑制劑存在下、于適當(dāng)?shù)纳項(xiàng)l件中將該酶維持一定的時(shí)間。測(cè)定維持時(shí)間的方法是本領(lǐng)域熟知的，并且特別是取決于酶的濃度和生理?xiàng)l件。適當(dāng)?shù)纳項(xiàng)l件為那些維持腺苷激酶生存力所必需的條件，包括溫度、酸度、張力等。例如可以通過(guò)如本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法(Yamada等，Comp.Biochem.Physiol.1982，71B367-372)進(jìn)行腺苷激酶的抑制。
當(dāng)腺苷激酶位于原位或體內(nèi)時(shí)，一般是將本發(fā)明的化合物給予含有該酶的組織灌流液中。該液體可為天然存在的液體如血液或血漿或?yàn)槿斯ひ后w如生理鹽水、林格溶液等。體內(nèi)抑制腺苷激酶的方法在哺乳動(dòng)物如人類(lèi)中特別有用。抑制劑化合物的給予一般是通過(guò)胃腸外(如靜脈注射或經(jīng)口)給予所述化合物完成。
本發(fā)明化合物的“治療有效量”是指以適于任何醫(yī)療的合理利益/風(fēng)險(xiǎn)比例治療或減輕腺苷激酶相關(guān)疾病的化合物的足夠量，從廣義上所述疾病包括抑制腺苷激酶有益的那些疾病、紊亂或失調(diào)。然而，可以理解本發(fā)明化合物和組合物的總?cè)談┝坑芍髦吾t(yī)師根據(jù)正確判斷決定。對(duì)于特定病人的具體治療有效劑量取決于多種因素包括所治療的疾病和疾病的嚴(yán)重程度；使用的特定化合物的活性；使用的特定組合物；病人的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時(shí)間、給藥途徑以及使用的特定化合物的排泄率；治療持續(xù)的時(shí)間；與特定化合物聯(lián)合或同時(shí)使用的藥物以及醫(yī)療領(lǐng)域熟知的因素和主治醫(yī)師能力范圍。
本發(fā)明的化合物體外和體內(nèi)均具有抑制腺苷激酶活性。根據(jù)本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法可以測(cè)定腺苷激酶的體外活性。例如，在抑制劑存在下或無(wú)抑制劑存在下，培養(yǎng)含有腺苷激酶的細(xì)胞如IMR-32人成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞。用這些細(xì)胞測(cè)定抑制內(nèi)源性或外源性的14C-腺苷磷酸化的能力從而測(cè)定抑制作用。所述細(xì)胞可以是完整的或破裂的。通過(guò)測(cè)定抑制劑對(duì)腺苷A1和A2α受體結(jié)合、腺苷脫氨酶活性和腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)的作用來(lái)測(cè)定腺苷激酶抑制活性的特異性。
本發(fā)明的化合物體內(nèi)可以有效地抑制腺苷激酶活性。研究腺苷激酶活性以及抑制該活性的作用的多種動(dòng)物模型是本領(lǐng)域熟知的。例如，已有報(bào)道腺苷激酶抑制劑可以保護(hù)嚙齒動(dòng)物(如小鼠和大鼠)不被皮下給予戊四唑(PTZ)誘發(fā)的癲癇發(fā)作。一般是在皮下給予約10至約500mg/kg的PTZ后不同的時(shí)間給嚙齒動(dòng)物注射各種劑量的給定的抑制劑。然后觀(guān)察注射動(dòng)物癲癇的發(fā)作。
在哺乳動(dòng)物如小鼠中，在鎮(zhèn)痛的熱板試驗(yàn)中對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行體內(nèi)測(cè)試。例如，在用藥物(30μmol/kg i.p.)預(yù)處理潛伏期至第10次跳躍(以秒計(jì)算)后，根據(jù)下述方法對(duì)實(shí)施例19和27的化合物進(jìn)行測(cè)試30分鐘。秒的值越長(zhǎng)，說(shuō)明該藥物在掩蓋由熱板感覺(jué)到的疼痛時(shí)越有效。相對(duì)于單獨(dú)的溶媒72.76±10.51秒而言，化合物19為142.13秒?；衔?7為154.86秒。該動(dòng)物模型證明本發(fā)明的化合物為有效的疼痛緩解劑。
小鼠熱板測(cè)定將體重約為20-30g的雄性CF1小鼠(Charles River)用10ml/kg受試化合物經(jīng)i.p.或p.o.預(yù)處理，每劑量組8只動(dòng)物。預(yù)處理結(jié)束后，將這些小鼠單獨(dú)置于Omnitech Electronics Automated 16動(dòng)物熱板鎮(zhèn)痛監(jiān)測(cè)器(Columbus，OH；Model AHP16AN)的被加熱至55℃的銅板頂部的塑料限內(nèi)區(qū)9.8×7.2×15.3cm(1×w×h)中。將紅外傳感器置于每個(gè)限內(nèi)區(qū)頂部附近記錄小鼠跳離熱表面時(shí)產(chǎn)生的光束交叉。自動(dòng)記錄每次跳躍的潛伏時(shí)間，用第一次和第十次跳躍的潛伏時(shí)間進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。將180秒鐘不能達(dá)到10次跳躍標(biāo)準(zhǔn)的小鼠立即從熱板上移除以避免組織破壞，將它們第十次跳躍的潛伏時(shí)間設(shè)定為最大值180秒鐘。
人們還描述了多種測(cè)定腺苷激酶活性的其它動(dòng)物模型[如見(jiàn)Davies等，Biochem.Pharmacol.，33347-355(1984)；Keil等，Eur.J.Pharmacol.，27137-46(1994)；Murray等，Drug Development Res，28410-415(1993)]。
對(duì)本發(fā)明的多種抑制劑化合物進(jìn)行了體外測(cè)試，發(fā)現(xiàn)它們具有腺苷激酶抑制活性。部分代表性研究結(jié)果示于下列表1中。數(shù)據(jù)表明這些化合物可以抑制腺苷激酶。
表1本發(fā)明的代表性化合物對(duì)腺苷激酶的抑制作用

治療腦局部缺血、癲癇、傷害性知覺(jué)(痛覺(jué))(疼痛)、炎癥(包括疾病如由膿毒癥感染引起膿毒性休克)另一方面，本發(fā)明公開(kāi)治療人或低級(jí)哺乳動(dòng)物的下列疾病的方法腦局部缺血、癲癇、傷害性知覺(jué)或痛覺(jué)、炎癥(包括疾病如由膿毒癥感染引起膿毒性休克)，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的化合物。
在某些疾病中也觀(guān)察到細(xì)胞腺苷激酶活性的改變。發(fā)現(xiàn)相對(duì)于正常肝臟在多種大鼠肝細(xì)胞瘤中腺苷激酶活性降低即與腫瘤生長(zhǎng)率產(chǎn)生負(fù)相關(guān)的酶活性降低(Jackson等，Br.J.Cancer，1978，37701-713)。在試驗(yàn)動(dòng)物部分肝切除術(shù)后，再生肝中腺苷激酶活性也降低(Jackson等，Br.J.Cancer，1978，37701-713)。在痛風(fēng)病人中發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞腺苷激酶活性降低(Nishizawa等，Clin.Chim.Acta 1976，6715-20)。與正常健康對(duì)照相比，在顯示AIDS癥狀的人免疫缺陷病毒(HIV)感染的病人中淋巴細(xì)胞腺苷激酶活性降低，而在無(wú)癥狀HIV-血清反應(yīng)陽(yáng)性和HIV-血清陰性高危受體中則升高(Renouf等，Clin.Chem.1989，351478-1481)。已經(jīng)表明腺苷激酶活性的檢測(cè)可以用于監(jiān)測(cè)HIV感染病人臨床進(jìn)展(Renouf等，Clin.Chem.1989，351478-1481)。膿毒性感染可以導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥綜合征(SIRS)，其特征為細(xì)胞因子產(chǎn)生增加、中性白細(xì)胞累積增加、血流動(dòng)力學(xué)作用增加、組織破壞增加或死亡增加。已經(jīng)證明由于已知的腺苷的抗炎作用，腺苷激酶抑制劑升高組織腺苷水平的能力可以改善綜合征的癥狀(Firestein等，J.of Immunology，1994，第5853-5859頁(yè))。因?yàn)橐呀?jīng)證明給予腺苷或其類(lèi)似物產(chǎn)生抗痛覺(jué)作用或抗傷害性知覺(jué)作用，因此預(yù)期腺苷激酶抑制劑升高腺苷水平的能力可以改善疼痛狀態(tài)(Swqynok等，Neuroscience，1989，32第3期，第557-569頁(yè))。
下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，但是不以任何方式限制說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求。
實(shí)施例14-氨基-5-(3-溴代-4-氟代苯基)-6-戊基-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶將4-(3-溴代-4-氟代苯基)-3-氰基-6-(二甲氨基苯基)-5-戊基-2-吡啶胺(951mg，1.98mmol)懸浮于2-乙氧基乙醇中，接著加入甲脒乙酸鹽(411mg，3.95mmol)。將該反應(yīng)物加熱至130℃ 2天，此期間以數(shù)小時(shí)的間隔再加入甲脒乙酸鹽(每次2-3eq)。此時(shí)冷卻該反應(yīng)物，真空濃縮，用二氯甲烷研磨殘留物并過(guò)濾。濾液經(jīng)快速層析純化(9％甲醇/二氯甲烷)，得到紅色油狀物，將其用乙醚研磨得到為黃色固體的目標(biāo)化合物(174mg，17％)。MS 508/510(M+H)+；IR(cm-1)3480，2920，1610，1550，820。
根據(jù)下述制備4-(3-溴代-4-氟代苯基)-3-氰基-6-(二甲氨基苯基)-5-戊基-2-吡啶胺1a.1-(4-二甲氨基苯基)庚-1-酮于0℃，將三乙胺(19.6g，194mmol)滴加至N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(6.93g，71mmol)的無(wú)水二氯甲烷懸浮液中。然后滴加庚酰氯(9.60g，65mmol)，將該反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。將粗品產(chǎn)物混合物傾至水中，用二氯甲烷萃取分離的水相。用鹽酸水溶液、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮，得到10g(89％)為黃色油狀物的N-甲基-N-甲氧基庚酰胺。
于-78℃，將正丁基鋰(2.5M己烷溶液，51ml，127mmol)滴加至4-溴代-N，N-二甲基苯胺(23.1g，115mmol，Aldrich Chemical Co.)的無(wú)水四氫呋喃溶液中。10分鐘后，通過(guò)導(dǎo)管加入N-甲基-N-甲氧基庚酰胺(10.0g，57.7mmol)的20ml四氫呋喃溶液。使該反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)，然后用1N鹽酸水溶液驟冷，將其小心傾至飽和的碳酸氫鈉中。用乙醚萃取水層，用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)部分，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。快速層析(15％乙酸乙酯/己烷)得到為黃色固體的1-(4-二甲氨基苯基)庚-1-酮(6.49g，48％)。MS 234(M+H)+。
1b.4-(3-溴代-4-氟代苯基)-3-氰基-6-(二甲氨基苯基)-5-戊基-2-吡啶胺將1-(4-二甲氨基苯基)庚-1-酮(2.15g，9.21mmol)、3-溴代-4-氟代苯甲醛(1.87g，9.21mmol，R3試劑)、丙二腈(0.91g，13.8mmol)和乙酸銨(1.42g，18.4mmol)溶于苯(75ml)中，加熱至回流。3天后，使粗品反應(yīng)混合物分配于乙酸乙酯和水之間。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。用乙醚研磨殘留物，過(guò)濾收集產(chǎn)生的固體，得到1.25g所需產(chǎn)物(28％)，為黃色固體MS 444/446(M+H)+。
實(shí)施例2-10根據(jù)實(shí)施例1的方法，但是用下列表2所示的所需適當(dāng)試劑替代R5、R4和R3，任選略去制備鹽酸鹽的步驟，根據(jù)下列表3所述制備實(shí)施例2-10的化合物。
表2實(shí)施例2-10



實(shí)施例114-氨基-5-(4-溴代噻吩-2-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽將3-氰基-4-(4-溴代噻吩-2-基)-5-戊基-6-(噻吩-2-基)-2-吡啶胺(750mg，1.50mmol)和甲脒乙酸鹽(312mg，3.00mmol)溶于10ml二甘醇二甲醚中，并加熱至155℃。在6小時(shí)內(nèi)以90分鐘間隔再加入甲脒乙酸鹽(1eq)，然后繼續(xù)加熱過(guò)夜。隨后使冷卻的反應(yīng)混合物分配于乙酸乙酯和水之間。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。快速層析(3.5％甲醇/二氯甲烷)得到棕色殘留物，將其溶于少量的二氯甲烷中，接著加入乙醚沉淀產(chǎn)物(209mg，26％)。用7M醇制HCl將該物質(zhì)轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，隨后用乙醚沉淀并過(guò)濾產(chǎn)物。IR525/527；3420，2930，1580，1510，820cm-1；MS m/z 498(M+H)+。
根據(jù)下述制備3-氰基-4-(4-溴代噻吩-2-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(噻吩-2-基)-2-吡啶胺11a.2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(噻吩-2-基)乙酮將(3，4-二甲氧基苯基)乙酸(13.0g，66.4mmol)懸浮于無(wú)水二氯甲烷中，接著加入EDCI(15.3g，79.7mmol)、HOBt(20.6g，152mmol)、三乙胺(8.06g，79.7mmol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(6.48g，66.4mmol)。于室溫下將該反應(yīng)物攪拌3天，隨后減壓蒸發(fā)溶劑。使殘留物分配于乙酸乙酯和水之間。用鹽酸水溶液、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得到10.5g(66％)N-甲基-N-甲氧基-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺，為淡棕色油狀物。
于-78℃，將2-鋰噻吩(1.0M的THF溶液，33.0ml，33.0mmol，Aldrich Chemical Co.)滴加至N-甲基-N-甲氧基-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺(5.26g，22.0mmol)的無(wú)水THF溶液中。使該反應(yīng)進(jìn)行90分鐘，然后用100ml乙醚稀釋?zhuān)A至1N鹽酸水溶液中。用乙醚萃取水相，用鹽水洗滌合并的有機(jī)部分，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮?？焖賹游?25％乙酸乙酯/己烷)得到2.91g(50％)2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(噻吩-2-基)乙酮，為棕色油狀物。MS 263(M+H)+，280(M+NH4)+。
11b.4-溴代-2-(2，2-二氰基乙烯基)噻吩將4-溴代-2-噻吩甲醛(6.92g，36.2mmol)和丙二腈(2.39g，36.2mmol)溶于100ml 1∶1的乙醇∶水中。加入一小刮勺甘氨酸，將該反應(yīng)物于室溫下攪拌30分鐘。抽濾收集沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌，真空干燥過(guò)夜。得到8.38g(97％)為淡綠色固體的4-溴代-2-(2，2-二氰基乙烯基)噻吩。MS 238/240(M+H)+。
11c.3-氰基-4-(4-溴代噻吩-2-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(噻吩-2-基)-2-吡啶胺將2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(噻吩-2-基)乙酮(1.56g，5.95mmol)、4-溴代-2-(2，2-二氰基乙烯基)噻吩(1.71g，7.13mmol)和乙酸銨(1.15g，14.9mmol)于正丁醇(10ml)中混合并加熱至回流。24小時(shí)后，冷卻該反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟望}水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮?？焖賹游?40％乙酸乙酯/己烷)得到為深黃色固體的所需產(chǎn)物(0.76g，26％)。
實(shí)施例12-24根據(jù)實(shí)施例11的方法，但是用下列表4所示的所需適當(dāng)試劑替代R5、R4和R3，根據(jù)下列表5所述制備實(shí)施例12-24的化合物。
表4實(shí)施例12-24

表5實(shí)施例12-24



實(shí)施例254-氨基-5，6-(雙-4-(2-丙基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶將4，6-二氨基-5-(1，2-雙(4-(2-丙基)苯基)乙烯基)嘧啶(745mg，2mmol)溶于20ml含有4-二甲氨基苯甲醛(0.89g，6mmol)的1，2，4-三氯苯中，向該反應(yīng)混合物中加入約1g 4分子篩。將該混合物加熱至回流20小時(shí)，冷卻并通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。將濾液直接上于硅膠層析柱上，用2.5％(19∶1乙醇∶氫氧化銨)的乙酸乙酯液洗脫，得到所需產(chǎn)物(186mg，收率18.5％)IR 3460，2960，1605，1555，1540，1525，1350，820；MS m/z 502(M+H)+。
根據(jù)下述制備4，6-二氨基-5-(1，2-雙(4-異丙基苯基)乙烯基)嘧啶25a.1，2-雙(4-(2-丙基)苯基)乙炔向4-碘代異丙基苯(12.3g，50mmol，Lancaster Chemical Co.)的三乙胺(150ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(5.89g，60mmol)、二氯代雙(三苯膦)鈀(II)(0.70g，1mmol，Aldrich)和碘化銅(I)(1.5g)。于室溫下將該反應(yīng)物攪拌18小時(shí)，用己烷稀釋并過(guò)濾。減壓蒸發(fā)濾液得到粗品1-(4-(2-丙基)苯基)-2-三甲基甲硅烷基乙炔。
將粗品1-(4-(2-丙基)苯基)-2-三甲基甲硅烷基乙炔溶于甲醇(100ml)中。加入1M碳酸鉀水溶液(25ml)，于室溫下將該反應(yīng)物攪拌2小時(shí)。然后用水稀釋該反應(yīng)混合物，用戊烷萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，不加熱減壓蒸發(fā)得到粗品4-(2-丙基)苯基乙炔。
將粗品4-異丙基苯基乙炔溶于三乙胺(100ml)中。加入4-碘代異丙基苯(12.3g，50mmol)、二氯代雙(三苯膦)鈀(II)(0.70g，1mmol)和碘化銅(I)(1.5g)。于室溫下將該反應(yīng)物攪拌2天，加熱至回流1小時(shí)，冷卻，用己烷稀釋并過(guò)濾。減壓蒸發(fā)濾液。通過(guò)硅膠墊過(guò)濾殘留物，用己烷洗脫，蒸發(fā)溶劑，得到11.40g(87％)1，2-雙(4-(2-丙基)苯基)乙炔。
25b.4，6-二氨基-5-(1，2-雙(4-異丙基苯基)乙烯基)嘧啶將1，2-雙(4-(2-丙基)苯基)乙炔(11.40g，43mmol)溶于50ml THF中，加入兒茶酚硼烷(1M，50ml)的THF溶液，于回流下將該混合物加熱30小時(shí)。冷卻該混合物，然后加入4，6-二氨基-5-碘代-嘧啶、30ml飽和的碳酸氫鈉、20ml 3N氫氧化鈉水溶液和1.00g(0.87mmol)四(三苯膦)鈀(O)。將該混合物加熱至回流18小時(shí)，冷卻，用水稀釋?zhuān)缓笥靡宜嵋阴ポ腿?。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析，用2.5％-5％(19∶1 乙醇∶氫氧化銨)的乙酸乙酯液洗脫，得到所需產(chǎn)物(4.53g，收率28％)。
實(shí)施例26-32根據(jù)實(shí)施例25的方法，但是用下列表6所示的所需適當(dāng)試劑替代R5、R4和R3，根據(jù)下列表7所述制備實(shí)施例26-32的化合物。
表6實(shí)施例26-32

表7實(shí)施例27-32


實(shí)施例33-38根據(jù)實(shí)施例11的方法，但是用下列表8所示的所需適當(dāng)溶劑替代R5、R4和R3，根據(jù)下列表9所述制備實(shí)施例33-38的化合物。
表8實(shí)施例33-38<

表9實(shí)施例33-38


實(shí)施例394-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(4-氟代苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽步驟39a.1-(6-氯代-3-吡啶基)-2-(4-氟代苯基)乙酮于-78℃，將(對(duì)-氟代苯基)乙酸乙酯(12.1g，68.8mmol，R4試劑)的10ml THF溶液滴加至雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(138mmol)的150ml THF溶液中。將該反應(yīng)物攪拌60分鐘，然后一次性加入6-氯代煙酰氯(固體，R5試劑)。將該反應(yīng)物再攪拌60分鐘，然后用飽和的氯化銨溶液驟冷。用乙醚稀釋該混合物，將其傾至水中，用乙醚萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得到27.1g為黃色固體的粗品產(chǎn)物。將該物質(zhì)溶于二甲基亞砜(200ml)和水(10ml)中，將溶液加熱至155℃3小時(shí)。然后冷卻該反應(yīng)物，傾至水中，用乙醚萃取產(chǎn)物。用水和鹽水洗滌合并的乙醚層，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到3.02g(19％)為黃色固體的目標(biāo)化合物MS 250(M+H)+。
步驟39b.2-(4-氟代苯基)-1-(2-嗎啉基-5-吡啶基)乙酮將得自步驟39a的酮化合物(3.02g，12.1mmol)和嗎啉(4.30ml，48.4mmol)溶于30ml無(wú)水乙醇中，將該混合物加熱至回流18小時(shí)。真空去除揮發(fā)物，使殘留物分配于乙醚和飽和的碳酸氫鈉之間。用鹽水洗滌乙醚層，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮，得到為黃色固體的目標(biāo)化合物(3.42g，94％)MS 301(M+H)+。
步驟39c.4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(4-氟代苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例11步驟C的方法，用步驟39b的化合物代替實(shí)施例11步驟a的化合物，用3-溴代苯甲醛代替實(shí)施例11b的4-溴代-2-噻吩甲醛，隨后如實(shí)施例1處理反應(yīng)產(chǎn)物，制備目標(biāo)化合物。MS m/z(M+H)+557；IR(cm-1)3433，3040，1641，1602，1367。
實(shí)施例40-47根據(jù)實(shí)施例39和實(shí)施例11的方法，但是用下列試劑代替R3和R4試劑，用7-位部分所示的試劑代替實(shí)施例39步驟b的嗎啉，制備表10所示的化合物。
表10實(shí)施例40-47實(shí)施例號(hào) 5-位 6-位 步驟39b試劑/7-位部分40苯甲醛 苯基乙酸乙酯 嗎啉/6-嗎啉基-3-吡啶41 3-溴代苯甲醛 苯基乙酸乙酯 嗎啉/6-嗎啉基-3-吡啶42苯甲醛 苯基乙酸乙酯N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)胺/6-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-3-吡啶43 4-溴代-2-噻吩甲醛 苯基乙酸乙酯N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)胺/6-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基-3-吡啶44 4-溴代-2-噻吩甲醛2-環(huán)丙基乙酸乙酯 二甲胺/6-二甲氨基-3-吡啶45 4-溴代-2-噻吩甲醛 (4-氟代苯基)乙酸乙酯 嗎啉/6-嗎啉基-3-吡啶46 3-溴代苯甲醛 苯基乙酸乙酯環(huán)丙基甲胺/6-環(huán)丙基甲氨基-3-吡啶47 苯甲醛 苯基乙酸乙酯環(huán)丙基甲胺/6-環(huán)丙基甲氨基-3-吡啶分析數(shù)據(jù)，實(shí)施例40-47實(shí)施 名稱(chēng)分析數(shù)據(jù)例號(hào)404-氨基-5-苯基-6-苯基-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡 MS m/z (M+H)+461；IR(cm-1啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽 )3431，3050，1600，1576，1245414-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-苯基-7-(6-嗎啉基-3-吡 MS m/z (M+H)+539；IR(cm-1)啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽 3423，2855，1639，1600，1367424-氨基-5-苯基-6-苯基-7-(6-(N-甲基-N-(2-甲氧基 MS m/z (M+H)+463；IR(cm-1)乙基)氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽 3419，2932，1644，1580，1367434-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-苯基-7-(6-(N-甲基-N- MS m/z (M+H)+547；IR(cm-1)(2-甲氧基乙基)氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 3417，3053，2928，1643，1367啶鹽酸鹽444-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-環(huán)丙基-7-(6-二甲氨 MS m/z (M+H)+467；IR(cm-1)基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽 3426，3001，1649，1600，1373454-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-(4-氟代苯基)-7-(6-嗎 MS m/z (M+H)+563；IR(cm-1)啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽 3417，2969，1602，1571，1367464-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-苯基-7-(6-環(huán)丙基甲氨 MS m/z (M+H)+523；IR(cm-1)基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽 3430，3000，1650，1630，1600474-氨基-5-苯基-6-苯基-7-(6-環(huán)丙基甲氨基-3-吡啶 MS m/z (M+H)+445；IR(cm-1)基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽3410，3000，1655，1600，1375實(shí)施例48252029.34-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-苯基甲基-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽步驟48a.1-(6-氯代-3-吡啶基)-3-苯基丙酮將6-氯代煙酰氯(15.4g，87.4mmol)樣品加至冷卻至0℃的N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(9.38g，96.2mmol)和三乙胺(36.6ml，262mmol)的200ml二氯甲烷混合物中。將該反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，然后傾至水中。用鹽水洗滌分離的有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到14.6g中間體Weinreb酰胺，為淡棕色油狀物。將該中間體酰胺(4.09g，20.4mmol)樣品的100ml THF液冷卻至-78℃，接著加入苯乙基氯化鎂(30.6ml，30.6mmol，1M THF溶液)。使該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)，然后用1N鹽酸水溶液驟冷。使混合物分配于乙醚和飽和的碳酸氫鈉之間。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到3.77g(75％)所需產(chǎn)物，為白色固體。MS246(M+H)+。
步驟48b.1-(6-嗎啉基-3-吡啶基)-3-苯基丙酮根據(jù)實(shí)施例39b的方法，將步驟48a的化合物轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。
步驟48c. 4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-苯基甲基-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例11步驟c的方法，但是用步驟48b的化合物代替實(shí)施例11步驟a的化合物，用3-溴代苯甲醛代替實(shí)施例11b的4-溴代-2-噻吩甲醛，然后根據(jù)實(shí)施例11所述處理反應(yīng)產(chǎn)物，制備該目標(biāo)化合物。MS m/z(M+H)+553；IR(cm-1)3430，3050，1640，1600，1360。
實(shí)施例49-55根據(jù)實(shí)施例48和實(shí)施例11的方法，但是用下列試劑代替R3和R4試劑，用7-位部分所示的試劑代替實(shí)施例48步驟b的嗎啉，制備下表11所示的化合物。
表11實(shí)施例49-55實(shí)施例號(hào) 5-位6-位 步驟48b試劑/7-位部分493-氯代苯甲醛正辛基氯化鎂 嗎啉/6-嗎啉基-3-吡啶50 苯甲醛苯乙基氯化鎂嗎啉/6-嗎啉基-3-吡啶514-溴代-2-噻吩甲醛 正辛基氯化鎂嗎啉/6-嗎啉基-3-吡啶524-溴代-2-噻吩甲醛 異丁基氯化鎂嗎啉/6-嗎啉基-3-吡啶534-溴代-2-噻吩甲醛 苯乙基氯化鎂嗎啉/6-嗎啉基-3-吡啶54 3-溴代苯甲醛 環(huán)己基甲基氯化鎂二甲胺/6-二甲氨基-3-吡啶55 3-溴代苯甲醛 正己基氯化鎂 二甲胺/6-二甲氨基-3-吡啶分析數(shù)據(jù)，實(shí)施例49-55實(shí)施 名稱(chēng) 分析數(shù)據(jù)例號(hào)494-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-庚基-7-(6-嗎啉基-3-吡 MS m/z (M+H)+517；IR(cm-1啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽 )3430，2940，1650，1600，1380504-氨基-5-苯基-6-苯甲基-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)MS m/z (M+H)+475；IR(cm-1)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽3430，2850，1640，1600，1385514-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-庚基-7-(6-嗎啉基-3- MS m/z (M+H)+567；IR(cm-1)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽 3420，2940，1625，1600，1380524-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-(1-甲基乙基)-7-(6-嗎 MS m/z (M+H)+511；IR(cm-1)啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽 3410，3000，1650，1600，1250534-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-苯甲基-7-(6-嗎啉基- MS m/z (M+H)+559；IR(cm-1)3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽 3410，2890，1650，1600，1380544-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-環(huán)己基-7-(6-二甲氨基- MS m/z (M+H)+503，5053-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽 (1Br)；IR(cm-1)3432，3047，2945，1560，1465，1340554-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-戊基-7-(6-二甲氨基-3- MS m/z (M+H)+491，493吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽 (1Br)；IR(cm-1)3437，3025，2952，1550，1460，1320
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酰胺
其中R1和R2獨(dú)立為H、低級(jí)烷基、芳烷基或?；蛘逺1和R2可以與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1-3個(gè)選自N、O或S的另外的雜原子的5-7元環(huán)；R3、R4和R5獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基，虛線(xiàn)代表任選存在的雙鍵。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨(dú)立選自H、低級(jí)烷基、芳基C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜環(huán)基，或者R1和R2可以與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的另外的雜原子的5-7元環(huán)；R3、R4和R5獨(dú)立選自C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C8環(huán)烷基，雜芳基C0-C6烷基或取代的雜芳基C0-C6烷基，芳基C0-C6烷基或取代的芳基C0-C6烷基，雜芳基C2-C6鏈烯基或取代的雜芳基C2-C6鏈烯基，芳基C2-C6鏈烯基或取代的芳基C2-C6鏈烯基，雜芳基C2-C6炔基或取代的雜芳基C2-C6炔基，芳基C2-C6炔基或取代的芳基C2-C6炔基，其中所述1-4雜芳基或芳基取代基獨(dú)立選自鹵素、氧代、氰基C1-C6烷基、雜芳基C0-C6烷基、雜環(huán)基C0-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、芳基C0-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基、R5R6NC(O)、氰基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基二烷基丙二酰基、CF3、HO-、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基SOn，其中n為1-2，C1-C6烷硫基、C1-C6烷基丙烯?；?、CF3O、CF3、C1-C4亞烷二氧基、C1-C6烷基丙烯?；5R6N(CO)NR5、N-甲?；?雜環(huán)基)、硝基、NR5R6C0-C6烷基，其中R5和R6獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、HC(O)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基C(O)、CF3C(O)、NR7R8C1-C6烷基、苯二甲酰亞氨基C1-C6C(O)、C1-C6烷基SOn，其中n為1-2，CNC1-C6烷基、R7R8NC(O)NR7-、雜芳基、NR7R8C1-C6烷基C(O)、C1-C6烷氧基脲基C1-C6烷基，其中R8和R9獨(dú)立選自R6和R7中定義的變量，或者R6和R7或R8和R9與它們所連接的氮原子結(jié)合形成任選含有1-3個(gè)選自O(shè)、N或S的另外的雜原子的未取代或取代的5-7元環(huán)，其中所述取代基選自C1-C6烷基。
3.式(II)化合物
其中R1和R2獨(dú)立為H、低級(jí)烷基、芳烷基或?；?，或者R1和R2可以與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1-3個(gè)選自N、O或S的另外的雜原子的5-7元環(huán)；和R3、R4和R5獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1和R2獨(dú)立選自H、低級(jí)烷基、芳基C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜環(huán)基，或者R1和R2可以與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的另外的雜原子的5-7元環(huán)；R3、R4和R5獨(dú)立選自C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C8環(huán)烷基，雜芳基C0-C6烷基或取代的雜芳基C0-C6烷基，芳基C0-C6烷基或取代的芳基C0-C6烷基，雜芳基C2-C6鏈烯基或取代的雜芳基C2-C6鏈烯基，芳基C2-C6鏈烯基或取代的芳基C2-C6鏈烯基，雜芳基C2-C6炔基或取代的雜芳基C2-C6炔基，芳基C2-C6炔基或取代的芳基C2-C6炔基，其中所述1-4雜芳基或芳基取代基獨(dú)立選自鹵素、氰基C1-C6烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基、H2NC1-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基、H2NC(O)、氰基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基二烷基丙二?；F3、HO-、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、SOnC1-C6烷基，其中n為1-3，C1-C6烷硫基、C1-C6烷基丙烯?；F3O、CF3、C1-C4亞烷二氧基、C1-C6烷基丙烯?；?、H2N(CO)NH、N-甲?；?雜環(huán)基)、硝基、NR6R7C0-C6烷基，其中R6和R7獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、HC(O)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基C(O)、CF3C(O)、NR8R9C1-C6烷基、苯二甲酰亞氨基C1-C6C(O)、CNC1-C6烷基、H3NC(O)NH-、雜芳基、NR8R9C1-C6烷基C(O)、C1-C6烷氧基脲基C1-C6烷基，其中R8和R9獨(dú)立選自R6和R7中定義的變量，或者R6和R7或R8和R9與它們所連接的氮原子結(jié)合形成任選含有1-3個(gè)選自O(shè)、N或S的另外的雜原子的未取代或取代的5-7元環(huán)，其中所述取代基選自C1-C6烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R3、R4和R5獨(dú)立選自苯基、噻吩-2-基、1-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-5-基、2-(二甲氨基)-5-嘧啶基、2-(N-甲?；?N-甲氨基)-3-嘧啶基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)-5-嘧啶基、5-二甲氨基-2-吡啶基、5-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(甲氨基)-2-吡啶基、2-(N-甲氨基)-5-嘧啶基、2-(1-嗎啉基)-5-嘧啶基、2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基、2-二甲氨基-5-嘧啶基、2-呋喃基、2-氧代苯并噁唑啉-5-基、2-吡啶基、3-(二甲氨基)苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基、3-溴代-4-(二甲氨基)苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基-4-(N-乙?；?N-甲氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲?；?N-甲氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲基-N-(三氟乙?；?氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲氨基)苯基、3-甲基-4-吡咯烷基苯基、3-吡啶基、3，4-二氯苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(乙酰氨基)苯基、4-(二甲氨基)-3-氟代苯基、4-(二甲氨基)苯基、4-(咪唑-1-基)苯基、4-(甲硫基)苯基、4-(嗎啉基)苯基、4-(N-(2-(二甲氨基)乙基)氨基)苯基、4-(N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-乙?；?N-甲氨基)苯基、4-(N-乙基-N-甲酰氨基)苯基、4-(N-乙氨基)苯基、4-(N-甲?；?N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-異丙氨基)苯基、4-(N-甲基-N-((2-二甲氨基)乙基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-(N-苯鄰二甲酰亞氨基)乙?；?氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-氰基)乙氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(3-甲氧基)丙酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-乙酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-三氟乙酰氨基)苯基、4-(N-嗎啉基)苯基、4-(噻吩-2-基)苯基、4-(脲基)苯基、4-(2-(二甲氨基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(2-甲氧基)乙酰氨基)乙基)氨基)苯基、4-(2-甲氧基)乙氧基苯基、4-(2-氧代-1-噁唑烷基)苯基、4-(4-甲氧基-2-丁基)苯基、4-(4-甲基哌啶基)苯基、4-(5-嘧啶基)苯基、4-氨基苯基、4-溴代苯基、4-丁氧基苯基、4-甲酰氨基苯基、4-氯代苯基、4-氰基苯基、4-二乙氨基苯基、4-二乙基丙二?；┍交?、4-二甲氨基苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-氟代苯基、4-羥基苯基、4-咪唑基苯基、4-碘代苯基、4-異丙基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氨基苯基、4-甲磺?；交?、4-嗎啉基苯基、4-N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲?；被?苯基、4-N-(3-甲氧基丙酰基)-N-異丙基-氨基)苯基、4-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-N-甲?；哙せ交?、4-硝基苯基、4-哌啶基苯基、4-吡啶基苯基、4-吡咯烷基苯基、4-叔丁基丙烯?；交?、5-(二甲氨基)噻吩-2-基、5-氨基-2-吡啶基、5-二甲氨基-2-吡嗪基、3-二甲氨基噠嗪-6-基、5-二甲氨基-2-吡啶基、5-嘧啶基苯基、6-(N-甲基-N-甲?；被?-3-吡啶基、6-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-3-吡啶基、6-(2-氧代-噁唑烷基)-3-吡啶基、6-二甲氨基-3-吡啶基、6-咪唑基-3-吡啶基、6-嗎啉基-3-吡啶基、6-吡咯烷基-3-吡啶基、(2-丙基)-3-吡啶基和(4-甲酰氨基)苯基、(噻吩-2-基)甲基、(噻吩-3-基)甲基、丁基、環(huán)庚基、戊基、噻吩-2-基、1-(3-溴代苯基)乙基、2-(N-苯基甲氧基羰基)氨基苯基、2-(3-溴代苯基)乙基、2-(3-氰基苯基)甲基、2-(4-溴代苯基)乙基、2-(5-氯代-2-(噻吩-3-基)苯基、2-溴代苯基、2-呋喃基、2-甲基丙基、2-苯基乙基、苯甲基、2，3-二甲氧基苯基、2，3-亞甲二氧基苯基、3-(呋喃-2-基)苯基、3-(噻吩-2-基)苯基、3-(2-吡啶基)苯基、3-(3-甲氧基芐基)苯基、3-(氨基)丙炔基、3-芐氧基苯基、3-溴代-4-氟代苯基、3-溴代-5-碘代苯基、3-溴代-5-甲氧基苯基、3-溴代苯基、3-溴代苯甲基、3-甲酰氨基苯基、3-氯代苯基、3-氰基苯基、3-二乙基丙二?；┍交?、3-二甲氨基苯基、3-乙氧基苯基、3-氟代-5-三氟甲基苯基、3-氟代苯基、3-羥基苯基、3-碘代苯基、3-甲氧基乙氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-甲磺?；交?-甲硫基苯基、3-叔丁基丙烯?；交?、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-乙烯基吡啶基苯基、3，4-二氯代苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3，5-二溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、4-(2-丙基)苯基、4-(2-丙基)氧基苯基、4-芐氧基苯基、4-溴代苯基、4-溴代噻吩-2-基、4-丁氧基苯基、4-二甲氨基苯基、4-氟代-3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-新戊基苯基、4-苯氧基苯基、5-溴代噻吩-2-基、環(huán)己基、環(huán)丙基、己基、甲基、苯基、(2-溴代-5-氯代苯基)甲基、(2-溴代苯基)甲基、6-環(huán)丙基甲氨基-3-吡啶基和(5-氯代-2-(3-甲氧基苯基)苯基)甲基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R5選自4-(二甲氨基)苯基、5-二甲氨基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、4-甲氧基苯基、5-甲基噻吩-2-基、4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基和噻吩-2-基。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中R4選自乙氧基羰基甲基、乙基、3-氟代苯基、3-氟代-4-甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、戊基、苯基、3-(2-丙基)苯基和4-(2-丙基)苯基。
8.權(quán)利要求5的化合物，其中R3選自3-溴代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、4-溴代噻吩-2-基、3-氯代苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氟代苯基、3-氟代-4-甲基苯基、4-(2-丙基)苯基和3-三氟甲基-4-氟代苯基。
9.權(quán)利要求1的化合物為4-氨基-5-(3-溴代-4-氟代苯基)-6-戊基-7-(4-二甲氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代-4-氟代苯基)-6-戊基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-乙基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-戊基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-乙氧基羰基甲基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(3-甲氧基苯基甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩-2-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩-2-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩-2-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩-2-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-苯基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)-5-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-苯基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-甲氧基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-甲氧基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-雙(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-二苯基-7-(4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-二苯基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-雙(3-氟代苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-雙(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-雙(3-氟代-4-甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-雙(3-氟代-4-甲基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-二苯基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-二苯基-7-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-苯基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-(二甲氨基)吡啶-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-苯基-7-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩-2-基)-6-苯基-7-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-苯基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(4-氟代苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-苯基-6-苯基-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-苯基-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-苯基-6-苯基-7-(6-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-苯基-7-(6-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-環(huán)丙基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-(4-氟代苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-苯基-7-(6-環(huán)丙基甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-苯基-6-苯基-7-(6-環(huán)丙基甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(4-氟代苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-庚基-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-苯基-6-苯甲基-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-庚基-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-(1-甲基乙基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-苯甲基-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-環(huán)己基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；或4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-戊基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶。
10.通過(guò)給予權(quán)利要求1或3的化合物從而抑制腺苷激酶的方法。
11.含有治療有效量的權(quán)利要求1或3的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
12.治療需要此治療的哺乳動(dòng)物的下列疾病的方法局部缺血、神經(jīng)疾病、傷害性知覺(jué)、炎癥、免疫抑制、胃腸功能失調(diào)、糖尿病和膿毒癥，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1或3的化合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述方法包括治療下列疾病腦局部缺血、心肌局部缺血、心絞痛、冠狀動(dòng)脈分流移植術(shù)、經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)、中風(fēng)、血栓形成和栓塞疾病、癲癇、焦慮癥、精神分裂癥、疼痛知覺(jué)、神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛、關(guān)節(jié)炎、膿毒癥、糖尿病和異常胃腸蠕動(dòng)。
14.制備下式的化合物的方法
其中R1和R2獨(dú)立為H、低級(jí)烷基、芳烷基或?；蛘逺1和R2可以與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1-3個(gè)選自N、O或S的另外的雜原子的5-7元環(huán)；和R3和R4獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；且R5選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基；所述方法包括(a)使式R5-Br的芳基、雜芳基或雜環(huán)基溴化物，式中R5與上述定義相同，與式R4-CH2-CO-Y的羧酸衍生物，在該式中Y為OH或Cl，R4為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基，及與N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺或1-羥基苯并三唑水合物以及三乙胺反應(yīng)，并且分離具有式R5-CO-CH2-R4的第一中間體化合物；(b)在銨鹽存在下、于無(wú)水條件下，使具有式R5-CO-CH2-R4的第一中間體化合物與具有式R3-CHO的醛和丙二腈反應(yīng)，在R3-CHO中，R3與上述定義相同，并且分離具有下式的第二中間體化合物
(c)在回流下，使該第二中間體化合物與甲酰胺反應(yīng)約1-約24小時(shí)，然后分離式II化合物。
15.制備下式的化合物的方法
其中R1和R2獨(dú)立為H、低級(jí)烷基、芳烷基或?；?，或者R1和R2可以與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1-3個(gè)選自N、O或S的另外的雜原子的5-7元環(huán)；和R3和R4獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；且R5選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基；前提為R1和R2不都為H，所述方法包括(a)使式R5-Br的芳基、雜芳基或雜環(huán)基溴化物與式R4-CH2-CO-Y的羧酸衍生物，在該式中Y為OH或Cl，R4為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基，及與N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺或1-羥基苯并三唑水合物以及三乙胺反應(yīng)，并且分離具有式R5-CO-R4的第一中間體化合物；(b)在銨鹽存在下、于無(wú)水條件下，使具有式R5-CO-R4的第一中間體化合物與具有式R3-CHO的醛和丙二腈反應(yīng)，在R3-CHO中，R3與上述定義相同，并且分離具有下列結(jié)構(gòu)的第二中間體化合物
(c)使該第二中間體化合物與硫酸反應(yīng)并加熱，接著在回流下用原甲酸三乙酯處理約1-約24小時(shí)，并分離具有下列結(jié)構(gòu)的第三中間體化合物
(d)用氯化劑處理該第三中間體化合物，并分離具有下式的第四中間體產(chǎn)物，
用其中R1和R2與上述定義相同的式R1-NH-R2胺化合物處理，然后分離式II化合物。
16.制備下式的化合物的方法
其中R1和R2獨(dú)立為H、低級(jí)烷基、芳烷基或?；蛘逺1和R2可以與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1-3個(gè)選自N、O或S的另外的雜原子的5-7元環(huán)；和R3和R4獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；且R5選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基；所述方法包括(a)使式R5-Br的芳基、雜芳基或雜環(huán)基溴化物與式R4-CH2-CO-Y的羧酸衍生物，在該式中Y為OH或Cl，R4為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基，及與N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺或1-羥基苯并三唑水合物以及三乙胺反應(yīng)，并且分離具有式R5-CO-CH2-R4的第一中間體化合物；(b)在回流下，于醇性溶劑中，用其中R3與上述定義相同的下式化合物
處理具有式R5-CO-CH2-R4的第一中間體化合物，并且分離具有下列結(jié)構(gòu)的第二中間體化合物
(c)于回流下，使上述第二中間體化合物與甲酰胺反應(yīng)約1-約24小時(shí)，并分離式II化合物。
17.制備下式的化合物的方法
其中R1和R2獨(dú)立為H、低級(jí)烷基、芳烷基或酰基，或者R1和R2可以與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1-3個(gè)選自N、O或S的另外的雜原子的5-7元環(huán)；R3和R4獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；且R5選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基；前提為R1和R2不都為H，所述方法包括(a)使式R5-Br的芳基、雜芳基或雜環(huán)基溴化物與式R4-CH2-CO-Y的羧酸衍生物，在該式中Y為OH或Cl，R4為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基，及與N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺或1-羥基苯并三唑水合物以及三乙胺反應(yīng)，并且分離具有式R5-CO-CH2-R4的第一中間體化合物；(b)在回流下，于醇性溶劑中，用其中R3與上述定義相同的下式化合物
處理具有式R5-CO-CH2-R4的第一中間體化合物，并且分離具有下列結(jié)構(gòu)的第二中間體化合物
(c)使該第二中間體化合物與硫酸反應(yīng)并加熱，接著在回流下用原甲酸三乙酯處理約1-約24小時(shí)，并分離具有下列結(jié)構(gòu)的第三中間體化合物
(d)用氯化劑處理該第三中間體化合物，并分離具有下式的第四中間體產(chǎn)物
(c)用其中R1和R2與上述定義相同的式R1-NH-R2胺化合物處理該第四中間體化合物，然后分離式II化合物。
18.下式的化合物
其中R3-R5與權(quán)利要求1定義相同，X選自O(shè)H或鹵素。
19.使用權(quán)利要求17的式III化合物作為生產(chǎn)權(quán)利要求2的式II化合物的中間體的方法，所述方法包括(a)在適當(dāng)?shù)臈l件下，使所述式III化合物與式NR1R2的胺或取代的胺反應(yīng)，從而形成權(quán)利要求2的式II化合物，在式NR1R2中R1和R2與上述定義相同。
全文摘要
公開(kāi)其中R
文檔編號(hào)C07D471/04GK1252069SQ98804117
公開(kāi)日2000年5月3日 申請(qǐng)日期1998年4月13日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月16日
發(fā)明者S·S·巴格瓦特, R·J·佩爾納, 顧禹歸 申請(qǐng)人:艾博特公司